慢性腎臟病患者心血管鈣化評估和防治的研究進(jìn)展.doc

慢性腎臟病患者心血管鈣化評估和防治的研究進(jìn)展原創(chuàng) 白建梅 張凌CKDMBD論壇慢性腎臟病患者由于長期礦物質(zhì)和骨代謝異常易引起骨外轉(zhuǎn)移性鈣化，心血管鈣化是異位鈣化中最嚴(yán)重的并發(fā)癥，可致患者全因死亡和心血管死亡明顯增加。慢性腎臟病患者除了傳統(tǒng)的心血管鈣化危險(xiǎn)因素(如高齡、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、微炎癥、吸煙等)，還包括鈣、磷、甲狀旁腺激素代謝紊亂等透析相關(guān)因素。因此，提高對慢性腎臟病患者心血管鈣化的認(rèn)識(shí)十分重要。血管鈣化是一種全身性疾病，通常指動(dòng)脈鈣化。心血管鈣化主要指主動(dòng)脈鈣化、中小動(dòng)脈鈣化、心瓣膜鈣化和冠狀動(dòng)脈鈣化。檢查發(fā)現(xiàn)一處血管鈣化往往提示全身多處血管鈣化。慢性腎臟病患者心血管疾病顯著高發(fā)，其原因主要是血管和心瓣膜的鈣。有血管/瓣膜鈣化的慢性腎臟病35期患者具有最高的心血管風(fēng)險(xiǎn)；隨著腎功能的下降，慢性腎臟病患者心血管鈣化的發(fā)生率逐漸增高。一、慢性腎臟病患者心血管鈣化的評估（一）主動(dòng)脈弓鈣化通過胸部正位X線片可將主動(dòng)脈弓鈣化化分為4個(gè)等級：0級無可見鈣化，1級見小斑點(diǎn)狀鈣化或一小塊薄的鈣化區(qū)域，2級見1個(gè)及1個(gè)以上厚度鈣化區(qū)域，3級為環(huán)形鈣化。Iijima和Hashimoto通過對239例無心血管疾病的患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈弓鈣化是心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子，主動(dòng)脈弓鈣化有望成為心血管事件的簡易監(jiān)測指標(biāo)。（二）血管通路鈣化Schlieper等對212例血液透析患者行動(dòng)靜脈內(nèi)瘺X線片檢查發(fā)現(xiàn)，49例患者存在血管通路鈣化，存在血管通路鈣化的患者累計(jì)生存時(shí)間為946 d，而無血管通路鈣化的患者累計(jì)生存時(shí)間為1089 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。Logistic回歸分析顯示，男性、糖尿病、長期透析是血管通路鈣化的獨(dú)立預(yù)測因素；K-M分析表明，血管通路鈣化可增加血液透析患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=2.14，95CL為1.11-4.12，P=0.023)，同時(shí)增加其心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.79，95CL為0.81-3.97，P=0.14)；Cox回歸分析證實(shí)，血管通路鈣化是血液透析患者死亡率增高的獨(dú)立預(yù)后因素。（三）簡易血管鈣化評分患者行骨盆平片+雙手正位X線片檢查，將骨盆平片(水平線位于股骨頭切面，垂直線位于脊柱位置)、雙手正位X線片各分為4部分(先以各雙手作為一部分，再以掌骨上方做水平線進(jìn)行分隔)，每個(gè)部位有/無血管線性鈣化為1或0分，鈣化總積分為08分，上述評分分別由2位有經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師進(jìn)行盲法閱片和評分。研究表明，血管鈣化積分3的患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)是其他人群的3.9倍(P=0.03)，心血管住院率是其他人群的2.8倍(P=0.02)，致死性或非致死性心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是其他人群的2.3倍(P=0.04)。Adragao等在此研究基礎(chǔ)上加用了腰椎側(cè)位片評價(jià)，以L2，L3腰椎間隙分界，將腹主動(dòng)脈分為上、下部分，每個(gè)部位有無線性鈣化為1或0分，10個(gè)部分鈣化總積分為010分。（四）腹主動(dòng)脈鈣化患者行腰椎側(cè)位片檢查，由兩名放射科醫(yī)生分別對患者第1至第4腰椎對應(yīng)的腹主動(dòng)脈前壁、后壁鈣化情況進(jìn)行盲法評分，依據(jù)kauppila半定量積分法計(jì)算腹主動(dòng)脈鈣化積分，根據(jù)腹主動(dòng)脈前壁/后壁鈣化斑塊長度分別給予03分：0分無鈣化，1分少量鈣化(鈣化范圍小于1/3動(dòng)脈壁長度)，2分中等鈣化(鈣化范圍累及1/32/3動(dòng)脈壁)，3分重度鈣化(鈣化范圍大于2/3動(dòng)脈壁長度)，患者總腹主動(dòng)脈鈣化積分024分。參考CORD研究方法，根據(jù)腹主動(dòng)脈鈣化積分將患者分為無或輕度鈣化組(腹主動(dòng)脈鈣化4分)、中等鈣化組(5分腹主動(dòng)脈鈣化15分)和重度鈣化組(腹主動(dòng)脈鈣化16分)。據(jù)Wilson等報(bào)道，腹主動(dòng)脈鈣化與充血性心力衰竭、冠心病、心血管事件顯著相關(guān)，即使在校正了傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素(糖尿病、高血壓、肥胖等)之后，相關(guān)性依然存在。Okuno等對515例血液透析患者平均隨訪51個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，腹主動(dòng)脈鈣化與全因死亡率和心血管病死亡率顯著相關(guān)。Eero等對6個(gè)歐洲國家的47個(gè)中心進(jìn)行橫斷面研究后發(fā)現(xiàn)，伴有心血管疾病的患者腹主動(dòng)脈鈣化高于其他人群(13.90.4 vs 7.90.4；P1 mm。盡管心瓣膜鈣化的發(fā)生率低于血管鈣化，但心瓣膜鈣化在正常成年人中210的比例仍不容忽視。Angela等對192例維持性血液透析患者進(jìn)行心臟彩超檢查后發(fā)現(xiàn)，62例患者存在心瓣膜鈣化，對其平均隨訪17.9個(gè)月后46例患者死亡，其中50死于心血管疾病。伴有心瓣膜鈣化的患者心血管疾病死亡率為22，而無心瓣膜鈣化的患者心血管疾病死亡率為3(P400分的患者3年不良心血管事件的發(fā)生率為33.8，而冠狀動(dòng)脈鈣化積分為0分的患者3年不良心血管事件的發(fā)生率僅為2.1。以冠狀動(dòng)脈鈣化積分=0為參照，冠狀動(dòng)脈鈣化積分介于101400之間的患者與冠狀動(dòng)脈鈣化積分400分的患者不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)分別為9.21(95CL為6.50-13.05)與22.22(95CL為16.08-30.71)。因此，冠狀動(dòng)脈鈣化是導(dǎo)致心血管事件的重要危險(xiǎn)因素，可作為慢性腎臟病患者預(yù)后評價(jià)的敏感指標(biāo)。二、慢性腎臟病患者心血管鈣化的防治心血管鈣化不同于骨關(guān)節(jié)及軟組織的轉(zhuǎn)移性鈣化，一旦形成則難以逆轉(zhuǎn)，因此，心血管鈣化的預(yù)防尤為重要。目前，臨床上防治心血管鈣化的方式除了預(yù)防傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素外，還要重視限制高磷飲食和充分透析。目前，有助于逆轉(zhuǎn)心血管鈣化的方式有以下幾種：（一）不含鈣的磷結(jié)合劑伴有高磷血癥的慢性腎臟病患者心血管鈣化明顯增加，因此須積極降磷。而含鈣的磷結(jié)合劑會(huì)增加異位鈣化風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)高鈣血癥本身就是一個(gè)重要的心血管危險(xiǎn)因素，因此推薦使用不含鈣的磷結(jié)合劑。思維拉姆能通過改善血磷、全段甲狀旁腺素、C反應(yīng)蛋白、血脂、骨密度和骨結(jié)構(gòu)重塑等預(yù)防冠狀動(dòng)脈鈣化進(jìn)展，降低患者心血管死亡率。研究表明，與含鈣磷結(jié)合劑相比，思維拉姆能夠有效地預(yù)防冠狀動(dòng)脈鈣化進(jìn)展，降低患者死亡率。Di Lullo等選擇了170例二尖瓣或主動(dòng)脈瓣鈣化的慢性腎臟病34期門診患者進(jìn)行前瞻性觀察研究，發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)過1年思維拉姆(1600mg，qd)治療后心瓣膜鈣化進(jìn)展減慢。與其他磷結(jié)合劑相比，碳酸鑭結(jié)合磷的能力最強(qiáng)，降磷效果最好。Ohtake和Kobayashi選擇了52例血液透析患者行冠狀動(dòng)脈鈣化評分，其中42例患者經(jīng)碳酸鈣降磷治療6個(gè)月后再次行冠狀動(dòng)脈鈣化評分，遂將這42例患者隨機(jī)分成2組，分別接受碳酸鈣/碳酸鑭治療，6個(gè)月后評估患者冠狀動(dòng)脈鈣化積分。結(jié)果顯示，42例血液透析患者經(jīng)過首次6個(gè)月碳酸鈣治療后冠狀動(dòng)脈鈣化積分顯著增加，之后6個(gè)月降磷治療中碳酸鑭組患者冠狀動(dòng)脈鈣化程度低于碳酸鈣組(-288.91176.4 vs 107.1559.6，P=0.036)，且這兩組患者冠狀動(dòng)脈鈣化的比例也存在差異(-6.4 vs 41.2，P=0.024)，說明碳酸鑭能夠延緩血管鈣化進(jìn)展。（二）鈣敏感受體激動(dòng)劑西那卡塞可以活化甲狀旁腺、腎臟和骨骼等組織中的細(xì)胞內(nèi)鈣敏感受體激動(dòng)劑，增強(qiáng)對血鈣水平變化的敏感性并產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)。高鈣血癥時(shí)可以通過活化鈣敏感受體直接抑制甲狀旁腺激素的分泌以及1，25(OH)2D3的合成，還可通過減少甲狀旁腺激素的分泌間接減少1，25(OH)2D3的合成并刺激降鈣素的分泌，減少破骨細(xì)胞的形成和骨質(zhì)吸收反應(yīng)，使血鈣離子向骨內(nèi)轉(zhuǎn)移，降低血鈣、血磷以及鈣磷乘積。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證明西那卡塞可以抑制血管鈣化，臨床研究顯示西那卡塞可以延緩終末期腎臟病患者心血管鈣化進(jìn)展。Nakayama等通過對23例長期接受西那卡塞治療(25mg，qd)的腎性繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)癥患者進(jìn)行為期4年的隨訪研究，通過多排螺旋CT檢查主動(dòng)脈瓣鈣化面積指數(shù)，在西那卡塞治療前12個(gè)月、治療開始時(shí)、治療后12個(gè)月、治療后24個(gè)月以及治療后36個(gè)月行主動(dòng)脈瓣鈣化面積指數(shù)測定，治療前后患者甲狀旁腺激素、血鈣、血磷水平顯著降低，鈣磷乘積治療前后變化為(67.47.9)mg2dL2vs(52.07.7)mg2dL2。盡管在隨訪期沒有看到主動(dòng)脈瓣鈣化面積指數(shù)下降，但是患者在治療后2436個(gè)月期間主動(dòng)脈瓣鈣化面積指數(shù)的增長顯著減慢，證明西那卡塞可以減緩血管鈣化進(jìn)展。（三）選擇性維生素D受體激動(dòng)劑非選擇性維生素D受體激動(dòng)劑顯著增加腸道鈣磷吸收及骨鈣動(dòng)員，進(jìn)而增加患者血管和軟組織的鈣化風(fēng)險(xiǎn)。而選擇性維生素D受體激動(dòng)劑帕立骨化醇則能夠抑制血管鈣化，其機(jī)制可能通過抑制血管中成骨細(xì)胞基因的表達(dá)，從而減少高鈣高磷血癥。有研究表明，骨化三醇與帕立骨化醇都能與動(dòng)脈血管壁的維生素D受體結(jié)合，骨化三醇通過提高骨形態(tài)發(fā)生蛋白2及細(xì)胞核結(jié)合因子l水平而加重血管鈣化，而帕立骨化醇通過減少鈣化部位的轉(zhuǎn)化生長因子B而抑制血管鈣化。Ogawa等通過胸部X線片對65例血液透析患者進(jìn)行主動(dòng)脈弓鈣化評估，然后囑患者接受2年選擇性維生素D受體激動(dòng)劑治療后再次評估主動(dòng)脈弓鈣化，發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈弓鈣化進(jìn)展緩慢的患者較主動(dòng)脈弓鈣化進(jìn)展迅速的患者接受選擇性維生素D受體激動(dòng)劑的量較多(125.5109.1)vs(84.881.1g)(P=0.0371)，證明選擇性維生素D受體激動(dòng)劑能改善患者的血管鈣化。（四）甲狀旁腺切除術(shù)甲狀旁腺切除術(shù)能夠有效地糾正甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，改善鈣、磷代謝紊亂，延緩終末期腎臟病患者血管鈣化進(jìn)展。Daniel等對2001至2008年接受甲狀旁腺切除術(shù)的慢性腎臟病5期患者行術(shù)前、術(shù)后冠狀動(dòng)脈鈣化積分測量，平均隨訪5.1年后發(fā)現(xiàn)，19例行冠狀動(dòng)脈鈣化積分檢查的患者中有6例(32)冠狀動(dòng)脈鈣化積分降低(每年降低10)，8例(42)術(shù)后冠狀動(dòng)脈鈣化積分沒有變化(每年1)，余5例冠狀動(dòng)脈鈣化積分增加。冠狀動(dòng)脈鈣化積分穩(wěn)定的患者與冠狀動(dòng)脈鈣化積分增加的患者相比，術(shù)后平均全段甲狀旁腺素比值為251 vs 516pg/ml (P=0.02)，說明成功的甲狀旁腺切除術(shù)能夠有效地改善冠狀動(dòng)脈鈣化積分。（五）硫代硫酸鈉臨床研究顯示，硫代硫酸鈉治療轉(zhuǎn)移性鈣化和尿毒癥鈣化小動(dòng)脈病有較好的療效，其作用機(jī)制是硫代硫酸鈉與體內(nèi)游離鈣形成可溶性硫代硫酸鈣，減少鈣鹽沉積，硫代硫酸鈉的抗氧化、消炎、鎮(zhèn)痛作用具有重要作用。Adirekkiat和Sumethkul對87例血液透析患者行冠狀動(dòng)脈鈣化積分篩查，冠狀動(dòng)脈鈣化積分300分的患者予以一周兩次靜脈注射硫代硫酸鈉，治療4個(gè)月后硫代硫酸鈉組動(dòng)脈鈣化進(jìn)展人數(shù)占25，而對照組占63，排除干擾因素后，硫代硫酸鈉能夠延緩冠狀動(dòng)脈鈣化積分進(jìn)展。但硫代硫酸鈉長期應(yīng)用可致骨質(zhì)疏松，其臨床意義有必要進(jìn)一步觀察研究。（六）雙磷酸鹽近年來，有人提出，雙磷酸鹽可以預(yù)防血管鈣化。雙磷酸鹽不僅能夠阻止骨吸收，同時(shí)能夠限制鈣、磷在血管中的沉積，或影響血管平滑肌細(xì)胞中鈉/磷共同轉(zhuǎn)運(yùn)子活性。還有人認(rèn)為，雙磷酸鹽可能像焦磷酸鹽一樣直接作用于血管壁，抑制結(jié)晶形成。然而，目前尚無統(tǒng)一結(jié)論，有待今后進(jìn)一步研究。（七）維生素K維生素K是骨鈣蛋白羥化的輔助因子，一項(xiàng)小規(guī)模試驗(yàn)證明，維生素K能顯著提高骨鈣蛋白和MGP水平。嚙齒類動(dòng)物研究顯示，維生素K2能減少血管鈣化，但目前尚缺乏臨床研究證據(jù)。慢性腎臟病患者心血管鈣化發(fā)生率高，是影響患者預(yù)后的一個(gè)重要因素，因此須在長期的病程中動(dòng)態(tài)監(jiān)測慢性腎臟病患者心血管鈣化的進(jìn)展。臨床上有多種方法(X線片或CT掃描)可以評估心血管鈣化(如