歐洲藥典適用性證書(shū)化學(xué)純度和微生物質(zhì)量文件的內(nèi)容.doc

歐洲藥典適用性證書(shū)化學(xué)純度和微生物質(zhì)量文件的內(nèi)容申請(qǐng)表新COS證書(shū)請(qǐng)求連同相關(guān)附件都要完成（可從EDQM網(wǎng)站下載）。文件應(yīng)該按照CTD格式提供除非有正當(dāng)理由。參考插入指南以協(xié)助申請(qǐng)人。它仍然是聲請(qǐng)人的責(zé)任以保證所有立法和指南，修訂或維持，適當(dāng)時(shí)在申請(qǐng)中考慮。參照的指南在每一部分提供這部分所期望的有用的信息。然而，這個(gè)列別表不應(yīng)該被當(dāng)做綜合萬(wàn)象。藥用物質(zhì)（2034），發(fā)酵產(chǎn)品和TSE風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品通則的要求應(yīng)該被重視，適當(dāng)時(shí)。申請(qǐng)連同1或2個(gè)一次檢測(cè)足夠量（通常10g）的有代表性的商業(yè)批的樣品提供給EDQM證書(shū)秘書(shū)處。適用時(shí)。要求修訂專(zhuān)論是雜質(zhì)樣品也要求提供，和/或如果用附加的方法控制相關(guān)物質(zhì)附加到證書(shū)中，EDQM實(shí)驗(yàn)室可能檢查。1.4 專(zhuān)家信息專(zhuān)家的簡(jiǎn)歷要顯示出他在這個(gè)領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)。2.3QOS按照QOS格式給一個(gè)文件內(nèi)容的摘要。期望QOS應(yīng)該討論歐洲藥典專(zhuān)論控制活性物質(zhì)質(zhì)量的能力。特別是申報(bào)的潛在雜質(zhì)，或則選擇方法的必然性。尤其注意可能的雜質(zhì)檢測(cè)被忽略是要給出合理的理由，例如由于任意批號(hào)的實(shí)際值都是未檢出或者使用特殊的方法生產(chǎn)不可能存在。這個(gè)報(bào)告應(yīng)該簽名和日期。3.2.S.1綜合信息物質(zhì)商業(yè)化歷史：在歐洲被許可的藥品許可歷史摘要包含用指確定方法生產(chǎn)的物質(zhì)，國(guó)家名稱、產(chǎn)品名稱和商業(yè)化日期。要清晰說(shuō)明產(chǎn)品是否用作獸用。關(guān)于物質(zhì)遞交國(guó)家許可當(dāng)局的活性主文件也要提供。管理形式的相關(guān)部分應(yīng)該給出這些信息。聲明：生產(chǎn)者要提供生產(chǎn)者按照遞交文件和GMP指南履行的簽字的聲明，最好使用管理的形式。3.2.S1.1命名歐洲藥典專(zhuān)論名稱，INN名，其他名稱以及文件中使用的任何實(shí)驗(yàn)室代號(hào)。3.2.S1.2一般屬性對(duì)于物理特性，如果不止一個(gè)級(jí)別被生產(chǎn)， 生產(chǎn)者不妨遞交一個(gè)或更多的文件取決于是否單獨(dú)申請(qǐng)，例如是：壓縮的，特殊粒度，特定的多晶構(gòu)形（專(zhuān)論不限制單晶的）。在任何情況下不同質(zhì)量都要符合專(zhuān)論指定的一般水平。如果一個(gè)文件中有多于一個(gè)的級(jí)別（如僅要求一個(gè)證書(shū)），批分析結(jié)果，涉及的雜質(zhì)檔案，應(yīng)該包括所有級(jí)別。在證書(shū)的副標(biāo)題中提及不同的級(jí)別是可選擇的（管理形式上應(yīng)該清晰）。無(wú)論怎樣，當(dāng)這些不同的級(jí)別雜質(zhì)控制要求不同的規(guī)格/方法時(shí)不能申請(qǐng)一個(gè)證書(shū)覆蓋不同級(jí)別；在這種情況下需要獨(dú)立的證書(shū)，相關(guān)的級(jí)別將在證書(shū)副標(biāo)題中提及。對(duì)于歐洲藥典中沒(méi)有描述的級(jí)別，表述物理級(jí)別檢測(cè)的規(guī)格應(yīng)該給出所用的分析方法和物理性質(zhì)的特性一樣。另一方面生產(chǎn)者想要遞交每個(gè)級(jí)別的單獨(dú)文件以獲得每個(gè)級(jí)別的分別的證書(shū)，也將在證書(shū)副標(biāo)題中提及（管理形式上應(yīng)該清晰）。它應(yīng)該注明：l 正如藥用物質(zhì)（2034）一般通則的解釋?zhuān)绻窃趥€(gè)別專(zhuān)論中特別注明的只接受由不同的活性物質(zhì)或輔料生產(chǎn)的混合物。適當(dāng)?shù)臏y(cè)試方法和添加的限度都要提供。l 關(guān)于無(wú)菌無(wú)熱源或細(xì)菌內(nèi)毒素應(yīng)該指明和參照給出專(zhuān)論的相關(guān)測(cè)試（無(wú)菌/鱟試劑/致熱源）和應(yīng)該鑒別滅菌的方法，應(yīng)該在證書(shū)上說(shuō)明。無(wú)菌活性物質(zhì)書(shū)面證書(shū)(P A/ P H/ CEP/T0( 6) 13,1R)應(yīng)考慮。在CEP中引入無(wú)致熱源/細(xì)菌內(nèi)毒素僅僅是可能性當(dāng)專(zhuān)論預(yù)見(jiàn)到時(shí)。如果兩個(gè)級(jí)別都生產(chǎn)就需要單獨(dú)分開(kāi)的文件（非無(wú)菌和無(wú)菌，不致熱的/無(wú)細(xì)菌內(nèi)毒素和非不致熱原/無(wú)內(nèi)毒素物質(zhì)）。在特定情況下專(zhuān)論覆蓋物質(zhì)不同級(jí)別（如液體乳糖或乳糖鈉溶液，各種濃度二甲硅油，粘性物質(zhì)），CEP副標(biāo)題中可能提到不同的級(jí)別如果濃度/粘度等在專(zhuān)論范圍內(nèi)，也如果專(zhuān)論注明需要標(biāo)識(shí)特殊的級(jí)別。3.2.S.2.1 生產(chǎn)者如果單一的確定的工藝和/或測(cè)試涉及不同的地點(diǎn)/設(shè)施，應(yīng)該解釋清楚哪一個(gè)生產(chǎn)步驟在哪一個(gè)生產(chǎn)地點(diǎn)，地點(diǎn)名稱、地址都應(yīng)提及。3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝描述和工藝控制提請(qǐng)申請(qǐng)者適用時(shí)發(fā)酵產(chǎn)品和帶有TSE風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品一般要求關(guān)注：應(yīng)該提供下面的信息：u 一個(gè)輪廓（工藝流程圖，包括起始原料和所有中間體的分子結(jié)構(gòu)式）u 生產(chǎn)方法描述，包括所有工藝步驟，從起始原料開(kāi)始到任何獨(dú)立的中間體，直到最后的活性物質(zhì)。u 每個(gè)生產(chǎn)步驟的詳細(xì)描述，包括溶劑、試劑、催化劑、反應(yīng)條件、中間體的信息，是分離物，是純的、生產(chǎn)典型商業(yè)批量工藝中使用的所有原料的量、每個(gè)工藝步驟單批中間體的收率都應(yīng)該被說(shuō)明。特別強(qiáng)調(diào)包括精制的最終步驟都應(yīng)給出。u 生產(chǎn)者用確定的方法，與文件中提到的批相對(duì)應(yīng)的積累經(jīng)驗(yàn)的最大批量應(yīng)該說(shuō)明。產(chǎn)品還要生產(chǎn)商業(yè)批（僅生產(chǎn)中試規(guī)模批號(hào)），批準(zhǔn)證書(shū)要馬上提供擴(kuò)大規(guī)模給EDQM。對(duì)于無(wú)菌產(chǎn)品，一個(gè)無(wú)定量的可選擇的批量是不合適的。u 在半合成生產(chǎn)的物質(zhì)中，發(fā)酵的起始原料應(yīng)該被充分描述。應(yīng)該討論從發(fā)酵工藝攜帶的雜質(zhì)到最終成品的可能性。每個(gè)供應(yīng)商都要給出關(guān)于不使用動(dòng)物來(lái)源的起始原料來(lái)生產(chǎn)的聲明。注意產(chǎn)品僅進(jìn)行一個(gè)發(fā)酵起始原料的純化精制或成鹽，不能作為半合成產(chǎn)品考慮，所以應(yīng)該和發(fā)酵產(chǎn)品一樣要求。u 不同的生產(chǎn)地點(diǎn)和不同的生產(chǎn)方法，或者二選其一，可先用一個(gè)單獨(dú)的文件描述來(lái)提供每種規(guī)格和雜質(zhì)檔案準(zhǔn)確一致的證明。如果生產(chǎn)涉及到的生產(chǎn)者/設(shè)施多于一個(gè)，每個(gè)部分的職責(zé)應(yīng)該清楚指明。u 無(wú)論使用什么類(lèi)型的生產(chǎn)工藝，是不允許選擇的，除非它們都已作為第二、第三部分很清晰的確定和描述。批分析結(jié)果應(yīng)該和選用的不同的工藝相對(duì)應(yīng)，以證明它們的雜質(zhì)檔案無(wú)顯著差異。有可能會(huì)影響到規(guī)格。如果不符合規(guī)定，申請(qǐng)人必須修訂文件刪除一個(gè)或多個(gè)產(chǎn)品結(jié)果不符合“標(biāo)準(zhǔn)”檔案的選擇。刪除的選項(xiàng)可以包括在另一個(gè)證書(shū)的進(jìn)一步申請(qǐng)中。如果返工（例如，工藝中描述的一個(gè)步驟的重復(fù)應(yīng)用）是可能的，它也應(yīng)該包括在文件中，作為程序上的選擇來(lái)對(duì)待。通常再加工（與工藝描述中不同）是不接受的，因?yàn)檫@意味著使用不同的溶劑，會(huì)導(dǎo)致規(guī)格的變化和雜質(zhì)檔案的變化。應(yīng)該對(duì)使用這種工藝生產(chǎn)的做單獨(dú)的證書(shū)申請(qǐng)?？梢越邮芊磻?yīng)試劑、中間體、成品的回收（從母液或?yàn)V液中），要提供回收批準(zhǔn)的程序和回收的物料符合進(jìn)一步使用的適當(dāng)?shù)囊?guī)格。規(guī)格也要描述。無(wú)論如何，正常工藝得到的沒(méi)有精制純化的回收品應(yīng)該考慮再加工，否則是不接受的?？梢越邮艹善飞a(chǎn)批的混合以得到大的批量，那么合并做混合批的每個(gè)批號(hào)在混合前應(yīng)該是單獨(dú)檢驗(yàn)并合格的。3.2.S.2.3物料控制提供原料和溶劑適當(dāng)?shù)囊?guī)格。如果物料循環(huán)使用，循環(huán)的物料要提供合理的規(guī)格，清晰規(guī)定使用的生產(chǎn)步驟。如果一類(lèi)溶劑存在在一個(gè)生產(chǎn)使用的溶劑中，如苯在甲苯中，應(yīng)該引入適當(dāng)?shù)南薅群头治龇椒▉?lái)控制。申請(qǐng)應(yīng)該建議并證明，考慮作為起始原料的物料是合理的，起始物料應(yīng)該充分描述，提供包括雜質(zhì)檔案的完整的規(guī)格。如果起始原料中相關(guān)物質(zhì)有適當(dāng)?shù)慕邮軜?biāo)準(zhǔn)來(lái)控制，雜質(zhì)存在在起始原料中的可能性可以用不變的工藝來(lái)支持或者作為衍生物被討論。應(yīng)該給出用來(lái)保證起始原料質(zhì)量的分析控制的描述。如果生產(chǎn)工藝中使用任何動(dòng)物衍生物料，應(yīng)該提供相關(guān)菌毒安全和TSE數(shù)據(jù)。起始原料來(lái)源于植物的應(yīng)該充分描述確定適宜性，建立污染物檔案并提交。至于一個(gè)合成路線由一步或少數(shù)幾步的情況，起始原料的生產(chǎn)要充分詳細(xì)，至少有詳細(xì)的規(guī)格，特別是包括殘留溶劑和催化劑的雜質(zhì)檔案。作為一種選擇，適用時(shí)可以在COS中描述起始原料。應(yīng)該注明起始原料供應(yīng)商，不止一個(gè)供應(yīng)商時(shí)要給出不同供應(yīng)商所生產(chǎn)成品的批分析結(jié)果。3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制任何關(guān)鍵步驟都應(yīng)該被識(shí)別，提供關(guān)鍵步驟進(jìn)行的檢測(cè)和接受的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)該描述進(jìn)行的中間控制，提供生產(chǎn)中分離出的中間體的質(zhì)量和控制信息。3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)根據(jù)情況提供工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)研究，尤其是包括過(guò)濾和無(wú)菌處理的無(wú)菌工藝應(yīng)該驗(yàn)證。所以要求證書(shū)副標(biāo)題提及無(wú)菌時(shí)，文件中要有驗(yàn)證的數(shù)據(jù)，應(yīng)該考慮歐洲藥典正文5.1的要求。另外，無(wú)菌工藝要求充分描述，包括無(wú)菌過(guò)濾，過(guò)濾前最大接受生物負(fù)載，使用的微生物保持過(guò)濾器的類(lèi)型和它的孔徑（孔徑大小0.22um或更小的被接受不用更進(jìn)一步的理由）。任何中間控制（如完整性過(guò)濾器），內(nèi)包材無(wú)菌的方法也一樣。CEP持有人和MA持有人應(yīng)該意識(shí)到活性物質(zhì)無(wú)菌處理后作為藥品使用，例如無(wú)菌粉末分發(fā)到無(wú)菌包裝中，活性物質(zhì)的無(wú)菌處理應(yīng)該是生產(chǎn)工藝的一部分，因此，藥品申請(qǐng)資料要提供充分的數(shù)據(jù)或者發(fā)證機(jī)關(guān)從EDQM要求評(píng)估報(bào)告。當(dāng)專(zhuān)論指出工藝特定的額外要求（例如在專(zhuān)論的生產(chǎn)部分），也要參照一個(gè)指定的測(cè)試證明符合這方面要求。對(duì)于生物物質(zhì)（如肝素鈉）文件應(yīng)該包括適當(dāng)?shù)臏缁詈腿コ齻魅静　?.2.S.3.1結(jié)構(gòu)說(shuō)明和其他特征3.2.S.3.2雜質(zhì)相關(guān)物質(zhì)藥用物質(zhì)（2034）綜合專(zhuān)論中相關(guān)物質(zhì)部分和藥用物質(zhì)雜質(zhì)控制指南的要求都要符合。應(yīng)該證明依據(jù)綜合專(zhuān)論建立的申請(qǐng)中控制雜質(zhì)的方法是適當(dāng)?shù)?。此外，通則藥用物質(zhì)雜質(zhì)控制（5.10）的規(guī)定也要考慮。起源于合成路線或降解的可能的雜質(zhì)都要列出并討論，指明它們的來(lái)源（起始原料、試劑、溶劑、催化劑、中間體、降解產(chǎn)品），控制的雜質(zhì)連同使用的分析方法一起提供。提供產(chǎn)品中相關(guān)物質(zhì)目錄。活性物質(zhì)批號(hào)中發(fā)現(xiàn)的相關(guān)物質(zhì)應(yīng)該和專(zhuān)論（存在的）透明度聲明中的相關(guān)物質(zhì)比較，連同它們的一般水平和建議的限度。必須討論專(zhuān)論方法對(duì)控制物質(zhì)質(zhì)量的適當(dāng)性，尤其是發(fā)現(xiàn)在專(zhuān)論相關(guān)報(bào)告閥值和忽略限以上的額外附加的雜質(zhì)（如沒(méi)有列在專(zhuān)論透明度聲明里的）必須證明是否被專(zhuān)論控制，要提供保留時(shí)間，相對(duì)比移值，檢測(cè)線和定量限。如果專(zhuān)論不控制這些附加雜質(zhì)，應(yīng)該建議適當(dāng)?shù)谋或?yàn)證的附加測(cè)試。應(yīng)該給出產(chǎn)品和中間體不例行檢測(cè)的雜質(zhì)不存在的證據(jù)。產(chǎn)品生產(chǎn)批的色譜圖適當(dāng)縮放和注釋?zhuān)胺迕娣e結(jié)果都應(yīng)該提供。存在額外附加的相關(guān)物質(zhì)（那些在專(zhuān)論中未提到的），它們應(yīng)該按照藥用物質(zhì)一般專(zhuān)論中相關(guān)物質(zhì)（2034）來(lái)考慮（對(duì)應(yīng)于ICH新藥物雜質(zhì)指南注解CPMP/ICH/2737/99）。建立的限度要合理，尤其是它們出現(xiàn)在鑒別閥值和資格閥值以上，適當(dāng)時(shí)可以選擇，可以用其他方法（物質(zhì)的雜質(zhì)檔案比得上市場(chǎng)上的產(chǎn)品）來(lái)證明，相關(guān)物質(zhì)除了藥用物質(zhì)（2034）通則中相關(guān)物質(zhì)的要求，要包括附加雜質(zhì)、合格限度、應(yīng)該建議，并應(yīng)該提供毒理數(shù)據(jù)。特別對(duì)于有毒雜質(zhì)，確定接受水平是關(guān)鍵問(wèn)題，EMEA CHMP指南關(guān)于遺傳毒性雜質(zhì)的限度（EMEA/CHMP/QWP/251344/2006）2007年1月生效，適用于指南范圍中描述的現(xiàn)有活性物質(zhì)的新申請(qǐng)。一個(gè)特定討論作為雜質(zhì)整體討論的一部分應(yīng)該和關(guān)于潛在遺傳毒性雜質(zhì)一起提供。如果遺傳毒性雜質(zhì)易于存在在物質(zhì)中，那么，在CEP申請(qǐng)文件中要證明符合指南的要求。對(duì)于可能降解產(chǎn)品的討論，參照實(shí)際穩(wěn)定性研究的數(shù)據(jù)或強(qiáng)力降解測(cè)試的數(shù)據(jù)，或者參照有幫助的文獻(xiàn)。無(wú)論如何，如果證書(shū)不要求提及復(fù)驗(yàn)期的話，不要求來(lái)源于正式穩(wěn)定性研究的結(jié)果。如果描述的是可選擇性的合成路線，那么每條路線的可能性雜質(zhì)都要分別討論。其它雜質(zhì)應(yīng)該討論有毒試劑殘留。如果專(zhuān)論中未提供適當(dāng)?shù)臏y(cè)試，應(yīng)建議適用的適當(dāng)?shù)南薅群蜋z測(cè)方法。ICH殘留溶劑指南中沒(méi)有提到的酸堿殘留（如鹽酸、有機(jī)酸），如果專(zhuān)論中沒(méi)有提供適當(dāng)?shù)臏y(cè)試（PH、酸度或堿度），也應(yīng)該被討論。關(guān)于乙二胺殘留，根據(jù)重復(fù)劑量毒性和生殖毒性數(shù)據(jù)計(jì)算，允許日常接觸量（PDE）3.2mg/天，限度320ppm（對(duì)于日劑量10g）。320ppm的限度應(yīng)該作為參照限度使用。從批分析、最大日劑量來(lái)看物質(zhì)的高限度應(yīng)該是合理的，應(yīng)該注明這個(gè)限度不會(huì)馬上適用于其它有機(jī)溶劑。它的限度應(yīng)該用適用的毒理數(shù)據(jù)來(lái)計(jì)算。殘留溶劑適用歐洲藥典通著5.4殘留溶劑。另外，附件：CPMP/ICH/283/95雜質(zhì)：殘留溶劑指南和CVMP/VICH/502/99雜質(zhì)指南：殘留溶劑附件1：活性物質(zhì)中1類(lèi)2類(lèi)殘留溶劑規(guī)格（CPMP/QWP/450/03，EMEA/CVMP/511/03）應(yīng)該考慮建立規(guī)格。通則中指出1類(lèi)溶劑在活性物質(zhì)生產(chǎn)中不應(yīng)該使用，除非有有利的、冒風(fēng)險(xiǎn)的合理理由，理由應(yīng)該提供。由技術(shù)委員會(huì)來(lái)決定接受使用1類(lèi)溶劑生產(chǎn)。如果在純化以前的生產(chǎn)工藝中只是用2類(lèi)溶劑，最終成品中不存在這種溶劑以證明豁免測(cè)試是合理的。另外，要引入適當(dāng)?shù)囊?guī)格。毒性溶劑（1類(lèi)2類(lèi)）使用指定的測(cè)試來(lái)控制如歐洲藥典一般通則中描述的測(cè)試，任何高于ICH選項(xiàng)1的限度應(yīng)該按照選項(xiàng)2的計(jì)算合理調(diào)整，如根據(jù)日劑量（僅適用于2類(lèi)溶劑）。低毒性溶劑（3類(lèi)）可以用干燥失重測(cè)試來(lái)控制，限度不超過(guò)0.5%。對(duì)于前工序使用的溶劑，不存在的或低水平的控制可以省略。如果專(zhuān)論中干燥失重的限度高于0.5%，或者不可能引入干燥失重測(cè)試，那么應(yīng)該引入一個(gè)特定的殘留溶劑測(cè)試。對(duì)于溶劑沒(méi)有列在通則里或列在通則表格4中的需要提及建議限度的毒理學(xué)理由證明。控制溶劑將在證書(shū)上提及相關(guān)的測(cè)試和限度（除了在專(zhuān)論中提到的）。殘留催化劑生產(chǎn)中使用的催化劑的滿意信息是證明沒(méi)有夾帶金屬催化劑。如果有夾帶應(yīng)建議一個(gè)合適的合理的控制限度和檢測(cè)殘留催化劑的已驗(yàn)證的分析方法。3.2.S.4藥物控制3.2.S.4.1規(guī)格規(guī)格應(yīng)該按照現(xiàn)行一般的和指定的歐洲藥典專(zhuān)論。從專(zhuān)論來(lái)看不能適當(dāng)控制物質(zhì)質(zhì)量，特別是相關(guān)物質(zhì)，應(yīng)該指定附加的分析方法，任何附加的規(guī)格都應(yīng)該是合理的。專(zhuān)論包括生產(chǎn)部分，文件中這部分的要求應(yīng)該重視。修訂中的歐洲藥典專(zhuān)論如果專(zhuān)論正在修訂的過(guò)程中，評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)考慮專(zhuān)論草案，因?yàn)楝F(xiàn)行專(zhuān)論已存在不足而被審核，所以也希望生產(chǎn)者申請(qǐng)文件中考慮，然而，修訂專(zhuān)論的申請(qǐng)?jiān)趫?zhí)行之前不是強(qiáng)制的。3.2.S.4.2分析方法如果所用的規(guī)格和分析方法不同于藥典專(zhuān)論中描述的，他們就必須被充分描述和驗(yàn)證（見(jiàn)下）。它們將被增加到證書(shū)上作為專(zhuān)論（不足）的補(bǔ)充。專(zhuān)論用TLC方法控制相關(guān)物質(zhì)的，不符合藥用物質(zhì)（2034）通則和藥用物質(zhì)雜質(zhì)控制5.10章節(jié)的要求，所以申請(qǐng)人應(yīng)該建議定量的方法來(lái)控制有可能存在在物質(zhì)中的相關(guān)物質(zhì)。這個(gè)方法將附加到CEP中，TLC的方法在少數(shù)情況下被接受如它也可能被接受的情況是相關(guān)物質(zhì)用一個(gè)特定的TLC方法控制，一個(gè)定量的方法也在專(zhuān)論中描述以控制相關(guān)物質(zhì)。為了促進(jìn)得到證書(shū)，應(yīng)該單獨(dú)描述補(bǔ)充的測(cè)試。3.2.S.4.3分析方法驗(yàn)證如果所用的純度檢測(cè)方法與藥典或其增補(bǔ)不同，應(yīng)該提供分析方法驗(yàn)證，控制有關(guān)物質(zhì)使用官方的方法，那么應(yīng)該聲明物質(zhì)中只存在專(zhuān)論透明度聲明中列出的相關(guān)物質(zhì)，應(yīng)該證明沒(méi)有檢測(cè)到其它的雜質(zhì)，典型的圖譜和相關(guān)物質(zhì)性狀都需要。那些物質(zhì)質(zhì)量控制使用的附加的或供選擇的方法應(yīng)該適當(dāng)驗(yàn)證，或參照藥典專(zhuān)論方法交叉驗(yàn)證，CRS被描述，適當(dāng)?shù)牡湫偷纳V圖也應(yīng)提供。附加的分析方法已被歐洲藥典通則方法準(zhǔn)確描述（如通則2.4.24殘留溶劑）不要求充分驗(yàn)證。但是分析方法應(yīng)被描述，并證明僅適用于關(guān)心的物質(zhì)，對(duì)于殘留溶劑檢測(cè)、樣品制備方法和使用的系統(tǒng)（A或B）應(yīng)該確定。來(lái)自于另一個(gè)藥典指定通則的方法不要充分驗(yàn)證（專(zhuān)一性、檢測(cè)水平、量化計(jì)算），如果使用指定專(zhuān)論的方法控制附加雜質(zhì)驗(yàn)證至少要做（專(zhuān)一性、檢測(cè)水平、量化計(jì)算）3.2.S.4.4批分析為了能重新評(píng)價(jià)藥典專(zhuān)論，至少要兩批全檢結(jié)果。相關(guān)物質(zhì)低于1.0%應(yīng)該報(bào)告兩位小數(shù)如0.25%，文件中描述有不同的級(jí)別或生產(chǎn)方法或可選擇的或不同的地點(diǎn)，應(yīng)提供每一批的分析結(jié)果、批量和生產(chǎn)日期、分析日期、分析結(jié)果實(shí)際值，不論什么時(shí)候都盡可能的代替“合格”“符合”等。批量應(yīng)該根據(jù)聲明的最大批量（工藝描述中規(guī)定的）遞交的結(jié)果經(jīng)過(guò)進(jìn)行關(guān)于歐洲藥典的討論，并適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充測(cè)試。3.2.S4.5規(guī)格的理由如果補(bǔ)充或改進(jìn)的測(cè)試需要說(shuō)明，任何附加的規(guī)格、偏差都應(yīng)該合理，應(yīng)該討論歐洲藥典修訂的可能性。忽略的檢測(cè)專(zhuān)論中提到的對(duì)特定雜質(zhì)（金屬催化劑、試劑、溶劑）的測(cè)試，生產(chǎn)中不使用，生產(chǎn)者可以忽略規(guī)格中測(cè)試。文件中要清晰說(shuō)明。 如果申請(qǐng)人的建議被接受，關(guān)于這個(gè)的明確聲明要在CEP中報(bào)告，無(wú)論怎樣，如果測(cè)試產(chǎn)品要符合專(zhuān)論。3.2.