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1,浙江院一致性評(píng)價(jià)工作經(jīng)驗(yàn)交流,浙江省食品藥品檢驗(yàn)研究院,2,匯報(bào)內(nèi)容,1、背景介紹2、企業(yè)自行溶出曲線前期評(píng)價(jià)流程3、經(jīng)驗(yàn),3,背景介紹,國(guó)務(wù)院關(guān)于印發(fā)國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃的通知(國(guó)發(fā)20125號(hào))(20120120)全面提高仿制藥質(zhì)量。對(duì)2007年修訂的藥品注冊(cè)管理辦法施行前批準(zhǔn)的仿制藥,分期分批與被仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià),其中納入國(guó)家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2015年前完成,未通過(guò)質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的不予再注冊(cè),注銷其藥品批準(zhǔn)證明文件。藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按藥品注冊(cè)管理辦法要求,將其生產(chǎn)的仿制藥與被仿制藥進(jìn)行全面對(duì)比研究,作為申報(bào)再注冊(cè)的依據(jù)。,4,涉及企業(yè)多、文號(hào)數(shù)量大(基本藥物:570個(gè)化學(xué)品種涉及3.3萬(wàn)個(gè)文號(hào))將對(duì)整個(gè)制藥業(yè)優(yōu)勝劣汰起到助推作用。,5,評(píng)價(jià)方式:固體制劑 體外溶出不同介質(zhì)的溶出曲線(雜質(zhì)等?) 生物等效性部分企業(yè)建議 但臨床機(jī)構(gòu)調(diào)研:資源不夠,且BE等效,不一定認(rèn)為是臨床等效,故尚不能與體外溶出作為互換手段。注射液 第二階段,背景介紹,6,參與單位國(guó)家局:總負(fù)責(zé)一致性評(píng)價(jià)辦公室:制定仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的年度目錄及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則,組織專家審評(píng)省局:協(xié)調(diào)省所起草;審核提交相關(guān)資料,動(dòng)態(tài)抽樣;藥檢機(jī)構(gòu):參比溶出曲線的確立及后期產(chǎn)品復(fù)核企業(yè):參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開(kāi)展研究,評(píng)價(jià)其生產(chǎn)的藥品與被仿制藥的一致性;申報(bào),背景介紹,7,指導(dǎo)原則口服固體制劑參比制劑確定原則普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則,背景介紹,8,第一批(2012)目錄及承擔(dān)單位目錄:18個(gè)品種承擔(dān)單位:江蘇所、上海所、天津所、北京所、大連所、浙江院共14個(gè)單位,背景介紹,9,第二批(2013)目錄及承擔(dān)單位2013年07月11日,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳“國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳關(guān)于2013年度仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)方法研究任務(wù)的通知”(食藥監(jiān)辦藥化管201338號(hào))75個(gè)品種(包括第一批),36個(gè)單位參加浙江院:共6個(gè)品種 ,鹽酸特拉唑嗪片(24)、鹽酸普羅帕酮片(122)、鹽酸雷尼替丁膠囊(436)、鹽酸雷尼替丁片(84)、氯吡格雷片(1)、克林霉素磷酸酯膠囊(1),背景介紹,10,國(guó)外的借鑒:主要采用溶出曲線對(duì)比的方法美國(guó):藥的再評(píng)價(jià)1971年啟動(dòng)生物等效性評(píng)價(jià),歷時(shí)10多年,淘汰6000種日本:日本藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程1997年起評(píng)價(jià)了由657中API制備的5000多種產(chǎn)品體外至少四條溶出曲線 與原研制劑一致pH1.0鹽酸溶液pH4.0醋酸鹽或磷酸鹽緩沖液pH6.8磷酸鹽緩沖液,背景介紹,11,企業(yè)自行溶出曲線前期評(píng)價(jià)流程,查閱資料-1 日本橙皮書(shū)數(shù)據(jù)及USP推薦方法日本橙皮書(shū):CDE網(wǎng)站,不全FDA溶出數(shù)據(jù)庫(kù):Dissolution Methods Database,12,13,方法:槳板法,轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn),14,FDA:只提供一種介質(zhì),且不提供參考曲線,但提供參比制劑(Orange Book),15,企業(yè)自行溶出曲線前期評(píng)價(jià)流程,查閱資料-2 BCS分類,不同管理當(dāng)局對(duì)于高溶解性和高滲透性的定義,WHO對(duì)高溶解和高滲透性定義相對(duì)寬松。,16,/resources/services/,17,企業(yè)自行溶出曲線前期評(píng)價(jià)流程,查閱資料-3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):溶出量測(cè)定方法 體積 推薦介質(zhì),18,企業(yè)自行溶出曲線前期評(píng)價(jià)流程,儀器校驗(yàn):機(jī)械校準(zhǔn) 指導(dǎo)原則:所使用儀器須經(jīng)過(guò)校準(zhǔn),改裝后的儀器需充分評(píng)價(jià)其必要性和可行性。理解:按照現(xiàn)中檢院SOP,“校準(zhǔn)”僅指水楊酸片校準(zhǔn);但在一致性評(píng)價(jià)中,溶出儀器“校準(zhǔn)”更多指“機(jī)械校準(zhǔn)” ,水楊酸片測(cè)定僅為溶出度的“適應(yīng)性考察”。,19,2013年2月28日,中檢院來(lái)函“關(guān)于溶出儀性能校驗(yàn)的函”(1)要求:外觀規(guī)格傳動(dòng)軸的擺動(dòng)傳動(dòng)軸的垂直度(0.5)轉(zhuǎn)籃的擺動(dòng)溶出杯垂直度(1.0)轉(zhuǎn)籃與攪拌槳的深度(252mm)攪拌速度(2rpm)震動(dòng)等,企業(yè)自行溶出曲線前期評(píng)價(jià)流程,20,21,(2)推薦6款主流溶出儀:ERWEKADistekHansonAgilentSOTAX天大天發(fā)(3)其他同時(shí)提交溶出儀器校正報(bào)告(半年一次);我院已機(jī)械校正儀器:SOTAX、Disteck和Agilent,22,DISTECK,23,SOTAX,24,Agilent,25,溶出儀器常見(jiàn)問(wèn)題1、不同品牌儀器校驗(yàn)工具都不一樣,一般委托儀器生產(chǎn)商進(jìn)行校驗(yàn),存在問(wèn)題:(a)收費(fèi)貴(b)校驗(yàn)數(shù)據(jù)的可信性2、不同溶出儀器間溶出曲線結(jié)果的差異(a)設(shè)計(jì)上的差異,可以改進(jìn)(b)品牌差異,26,不同溶出儀器見(jiàn)的差異如何避免?為使數(shù)據(jù)可信,一般要求至少進(jìn)行2種不同品牌間的溶出曲線測(cè)試,各點(diǎn)相互間偏差不得過(guò)5% (?)(f2約65)。,27,Agilent 溶出儀與SOTAX AT7 smart后者與手動(dòng)取樣一致Agilent注射泵取樣&SOTAX AT7 smart活塞泵取樣(10ml)理論上:注射泵較活塞泵好注射泵:每個(gè)取樣點(diǎn)后排空管路, 即管路殘留幾乎為0(取樣提前時(shí)間短)活塞泵:無(wú)法完全排空,需要大量的溶媒來(lái)潤(rùn)洗管路, 一般潤(rùn)洗溶媒25mL以上(取樣提前時(shí)間早),設(shè)計(jì)上的差異:自動(dòng)取樣方式的差異,更改Agilent設(shè)置,1、取樣循環(huán)管路的死體積(管路內(nèi)可裝溶媒量)為6mL, 所以循環(huán)6mL足夠使溶出杯內(nèi)的溶媒完全在取樣點(diǎn)前潤(rùn)洗管路。2 、取樣設(shè)備Agilent8000內(nèi)置了Prime Loss Volume (默認(rèn)3.2mL), 即在每個(gè)取樣點(diǎn)前會(huì)自動(dòng)把前3.2mL潤(rùn)洗回溶出杯, 所以其實(shí)取樣前的潤(rùn)洗體積為6+3.2=9.2mL, 是全部管路長(zhǎng)的1.5倍, 足夠完成潤(rùn)洗過(guò)程 原設(shè)定方法為:10ml,Confidential,28,29,SOTAX AT7 smart與美國(guó)DISTEK6100溶出儀有差異前者偏低,后者與手動(dòng)取樣一致差異:SOTAX 活塞泵取樣& DISTEK注射泵取樣 (取樣1.5ml):OKSOTAX 玻璃纖維膜在線過(guò)濾& DISTEK采用過(guò)濾片在線過(guò)濾(10m):不OK 對(duì)濾膜過(guò)濾和濾頭取樣兩種方式進(jìn)行考察,樣品中輔料較多時(shí),導(dǎo)致溶出杯中樣品量減少?gòu)亩沟脴悠啡艹鼋档?。儀器改造成過(guò)濾頭過(guò)濾(10m),解決。,設(shè)計(jì)上的差異:在線過(guò)濾方式的差異,30,前提:均通過(guò)機(jī)械校準(zhǔn)(均委托儀器商校準(zhǔn))國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口?(1)AQMS兩臺(tái)溶出儀器(天大及Hanson,均通過(guò)機(jī)械校準(zhǔn))存在明顯差異(天大快),但同一批次在不同儀器見(jiàn)間f2接近50(實(shí)際數(shù)據(jù)f2=5052),是否能夠認(rèn)為儀器間是一致的。(2)TBFX不同溶出儀器間差異較大(天大及瓦里安)?查找原因:(a) pH1.2、pH 4.0、pH 6.8間的差異,由于管路吸附造成,采用手動(dòng)取樣兩者一致;(b)水中2種儀器確實(shí)存在差異(天大快);,品牌差異,31,前提:均通過(guò)機(jī)械校準(zhǔn)(均委托儀器商校準(zhǔn))進(jìn)口和進(jìn)口?LBGL 不同的溶出介質(zhì)中,我院選用3個(gè)品牌(均委托儀器商進(jìn)行機(jī)械校準(zhǔn)通過(guò))的儀器間差異能被接受,但分析數(shù)據(jù),Sotax的結(jié)果較其他2個(gè)品牌結(jié)果明顯偏高,故主要考察數(shù)據(jù)均來(lái)源于Disteck(75mg規(guī)格)和Agilent(25mg規(guī)格)。,品牌差異,32,33,企業(yè)自行溶出曲線前期評(píng)價(jià)流程, 選擇參比制劑,34,企業(yè)自行溶出曲線前期評(píng)價(jià)流程, 溶解性及穩(wěn)定性確認(rèn),不同pH中的溶解性 尤其注意依賴性溶解前后介質(zhì)的pH值 取具塞試管,加入過(guò)量原料藥,分別加入pH1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0溶出介質(zhì)各,搖勻,密塞置37水浴中振蕩直至形成過(guò)飽和溶液(如穩(wěn)定可過(guò)夜),濾過(guò),取續(xù)濾液作為供試品溶液(當(dāng)出現(xiàn)主成分在某種介質(zhì)中極不穩(wěn)定、溶解后即迅速分解,無(wú)法測(cè)定的情形則該介質(zhì)中溶解度可免做)溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性:過(guò)飽和析出,快速測(cè)定,UV化學(xué)穩(wěn)定性,35,案例,*1:在370.5條件下,攪拌至少3h后飽和溶液,采用HPLC法測(cè)定得到。*2:晶型 溶解度與晶型 基本一致。本品為pH依賴性藥物,不同規(guī)格的產(chǎn)品在同一介質(zhì)中會(huì)因溶解度的差異而呈現(xiàn)不同的溶出行為。,溶解度,36,案例,穩(wěn)定性,分別取1片置不同的1000ml容量瓶中,分別加入pH1.0、pH2.0、pH4.0、pH6.8和水等溶出介質(zhì),超聲溶解,再用相應(yīng)的溶出介質(zhì)定容至刻度,搖勻過(guò)濾,取濾液分別放在37和25環(huán)境中每隔2小時(shí)精密量取該溶液10l注入液相色譜儀,考察穩(wěn)定性,25和37時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果,37,企業(yè)自行溶出曲線前期評(píng)價(jià)流程, 設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案先進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)方法:藍(lán)法 50-100rpm,漿法50-75rpm(不用小杯法)不同pH介質(zhì):常規(guī)普通1.0或1.2、4.04.5、6.8和水腸溶制劑:1.0或1.2、4.0、6.0、6.8和水體積:500ml、900ml、1000ml(一般與標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一)時(shí)間:5和/或10、15和/或20、30、45、90、120min,此后每隔1小時(shí)。,38,截至?xí)r間考慮 ?解決:a.連續(xù)兩點(diǎn)溶出量均達(dá)85%以上,且差值在5%以內(nèi)。b. 當(dāng)出現(xiàn)溶出飽和現(xiàn)象時(shí),某溶出量始終不再增加,溶出曲線達(dá)到平臺(tái)期。 如出現(xiàn)溶出飽和現(xiàn)象,即至某溶出量后始終不再增加,此時(shí)應(yīng)連續(xù)測(cè)得的個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出量差值不超過(guò)3%,試驗(yàn)也可提前結(jié)束。 c. 一般在酸性溶出介質(zhì)(pH1.0-3.0)中考察時(shí)間不超過(guò)2小時(shí)。d. 在其它各pH值溶出介質(zhì)中考察時(shí)間不超過(guò)6小時(shí)。,39,溶出曲線測(cè)定條件的優(yōu)化?不同介質(zhì)溶出曲線中,至少保證有一條溶出曲線達(dá)到85%以上;優(yōu)化順序:提高轉(zhuǎn)速、添加表面活性劑及酶等。,40,關(guān)于轉(zhuǎn)速的選擇 轉(zhuǎn)速均指導(dǎo)原則中漿法的首選轉(zhuǎn)速50rpm,但結(jié)果顯示,在水、pH4.0及pH6.8的介質(zhì)中,50rpm溶出較慢,故在上述介質(zhì)中,將轉(zhuǎn)速提高至75rpm。,案例,水中溶出曲線結(jié)果(%)(DISTEK 7100 & 4300型溶出儀),41,實(shí)驗(yàn)方案確立問(wèn)題方案是否可全面參考日本橙皮書(shū) 解決:可作為參考,但不完全照搬(1)鹽酸特拉唑嗪片:同橙皮書(shū)(2) 鹽酸普羅帕酮片:與橙皮書(shū)不同。區(qū)別: 測(cè)定方法上的考慮,中國(guó)國(guó)情? 轉(zhuǎn)速考慮?盡可能區(qū)分? 溶出介質(zhì)上的考慮?盡可能區(qū)分?,42,溶出量測(cè)定方法的確立?早期指導(dǎo)原則中推薦用HPLC法(檢測(cè)方法的選擇與優(yōu)化:由于高效液相色譜法線性范圍寬,重現(xiàn)性好,輔料或雜質(zhì)對(duì)主成分干擾幾近排除,因此推薦采用液相色譜法進(jìn)行測(cè)定。但若其他測(cè)定方法可做到重現(xiàn)性好,干擾小,操作簡(jiǎn)便也可使用),后刪除,如何理解?解決:考慮今后復(fù)核時(shí),不同企業(yè)輔料差異較大,依然推薦首選HPLC,如原標(biāo)準(zhǔn)采用UV法測(cè)定,可參考標(biāo)準(zhǔn)其他項(xiàng)目的HPLC條件進(jìn)行測(cè)定,必要時(shí)進(jìn)行確認(rèn)。我院3個(gè)品種均直接采用HPLC法部分所采用UV法,也可以(除非采用末端吸收,如上海所卡托普利采用203nm測(cè)定,建議修改),43,(a)pH6.8,60min溶出量均小于50%,故擬定方案中擬將轉(zhuǎn)速提高至75rpm(指導(dǎo)原則中漿法的最高轉(zhuǎn)速)。(b)pH4.5,60min溶出量均小于50%,按照指導(dǎo)原則,本品作為難溶性藥物普通制劑,同時(shí)考慮本品為溶出pH依賴性藥物,故在pH4.04.5范圍內(nèi),擬選擇pH值較低的pH4.0緩沖液作為溶出介質(zhì)進(jìn)行考察,轉(zhuǎn)速為75rpm。(c)0.1mol/L鹽酸液與pH2.0緩沖液溶出曲線完全一致,其中pH2.0緩沖液為現(xiàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出介質(zhì),從上述結(jié)果看出,20min可能為溶出量85%的關(guān)鍵點(diǎn),故增加該點(diǎn)的考察),案例,44,取本品,照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄X C第二法),分別以上述五種溶劑1000ml為溶出介質(zhì),pH1.0、pH2.0轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn),水、pH 4.0磷酸鹽緩沖液及pH 6.8磷酸鹽緩沖液為75轉(zhuǎn),依法操作,經(jīng)5、10、15、20、30、45、60分鐘時(shí)(其中水、pH 4.0磷酸鹽緩沖液及pH 6.8磷酸鹽緩沖液增加90分鐘及120分鐘2個(gè)點(diǎn),前面點(diǎn)5或和20分鐘點(diǎn)可以刪除,如取樣僅1.5ml,且自動(dòng)取樣,建議保留;水中增加90min點(diǎn)),取溶液適量濾過(guò),并及時(shí)回補(bǔ)溶出介質(zhì),棄去初濾液,取續(xù)濾液作為供試品溶液。,案例,45,企業(yè)自行溶出曲線前期評(píng)價(jià)流程, 測(cè)定及評(píng)價(jià),測(cè)定主要問(wèn)題:RSD評(píng)價(jià) f2 15min+85%,46,經(jīng)驗(yàn),問(wèn)題1:規(guī)格問(wèn)題,47,經(jīng)驗(yàn),問(wèn)題2:溶出速度快慢問(wèn)題。常見(jiàn):(1)水溶性好的藥物,國(guó)內(nèi)制劑較原研速度快,原研溶出慢的意義?如鹽酸普羅帕酮片國(guó)內(nèi)溶出均很快。 (2)酯溶性藥品,原研快,但國(guó)內(nèi)往往很慢,如尼莫地平片。 解決:國(guó)內(nèi)企業(yè)的溶出數(shù)據(jù)僅作為參考,主要以原研企業(yè)數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。 國(guó)內(nèi)制劑快也不好,慢也不行。,48,經(jīng)驗(yàn),問(wèn)題3:溶解性和滲透性(BCS分類)BCS I類藥物(快速溶出),原研究15min點(diǎn)Q85%與自制品如何判斷? 解決:(1)曲線;(2)10%,49,問(wèn)題4:批內(nèi)均一性考察要求?批間均一性好的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)?(1)f2小于50肯定不一致,但大于50是否就是一致,50的要求是否太低。(2)早期研究結(jié)果顯示部分原研制劑均一性很差,如何解決?,經(jīng)驗(yàn),50,問(wèn)題5:明確溶出曲線制定時(shí),應(yīng)進(jìn)行哪些配套考查?解決: 1、濾膜吸附性實(shí)驗(yàn) 2、管路吸附性實(shí)驗(yàn):在溶出曲線取樣一個(gè)點(diǎn)分別進(jìn)行手動(dòng)取樣和儀器自動(dòng)取樣,比較手動(dòng)取樣和儀器自動(dòng)取樣結(jié)果的一致性,表明溶出儀管路對(duì)API有無(wú)吸附。 3、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn):溶出液在不同時(shí)間進(jìn)樣測(cè)定,考察穩(wěn)定性,覆蓋至測(cè)定結(jié)束的時(shí)間。,經(jīng)驗(yàn),51,案例,采用的全自動(dòng)取樣模式,考慮可能存在手動(dòng)取樣的情況,所以考察濾膜吸附,取溶出液過(guò)濾,舍去不同體積的初濾液后測(cè)定,經(jīng)考察舍去2ml初濾液(限度小于2%),濾膜就以經(jīng)飽和,能滿足實(shí)驗(yàn)的要求。(濾膜:尼龍6, 0.45um),濾膜吸附,52,案例,在pH2.0和pH4.0介質(zhì)中對(duì)30min時(shí)間點(diǎn)用手動(dòng)取樣和自動(dòng)取樣兩種取樣方式考察兩種結(jié)果一致
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