Minitab在制藥行業(yè)應(yīng)用

2017年2月21日,中國 上海,醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術(shù)探究,醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術(shù)探究,議題,時間 主題13:0013:20 FDA和ICH對統(tǒng)計應(yīng)用的要求13:2013:50 藥品穩(wěn)定性評析13:5014:15 BREAK TIME14:1514:50 統(tǒng)計學年度質(zhì)量回顧應(yīng)用案例14:5015:40 實驗設(shè)計-降低30分鐘溶出案例分享15:4016:00 Q&A,VELLEN.ZHANG,FDA/ICH對統(tǒng)計技術(shù)的要求,FDA/ICH對統(tǒng)計技術(shù)的要求,現(xiàn)狀,藥物的安全性和有效性，往往是基于臨床試驗或觀測數(shù)據(jù)，與這類數(shù)據(jù)相關(guān)的試驗設(shè)計及分析方法是生物統(tǒng)計學范疇，無論在學術(shù)界和企業(yè)界都受到長期和積極的關(guān)注。相比之下，與藥物的配方和工藝研究、生產(chǎn)與質(zhì)量管理相關(guān)的統(tǒng)計學應(yīng)用，雖然歷史悠久，但學術(shù)界和企業(yè)界的重視程度一直偏低。隨著仿制藥在整個藥品處方量中所占比例的逐年提高(2013 年美國市場的仿制藥處方量占總處方量的84%)，各國監(jiān)管部門對與藥學研發(fā)、生產(chǎn)與質(zhì)量管理領(lǐng)域的統(tǒng)計學要求也逐漸提高。,法規(guī)政策,2002 年8 月，美國食品藥品管理局( Food and Drug Administration，F(xiàn)DA) 啟動了“21 世紀藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(Current Good Manufacturing Practice CGMP)”計劃。此后，F(xiàn)DA 相繼采納發(fā)布了人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會( International Conference on Harmonization，ICH) 指南Q8藥品開發(fā)，Q9質(zhì)量風險管理和Q10藥品質(zhì)量體系2011年FDA 年發(fā)布了工藝驗證:一般原則與規(guī)范指南工藝驗證指南建議工藝驗證團隊中包含統(tǒng)計學人員，“強烈建議”企業(yè)應(yīng)用統(tǒng)計學等客觀度量方法識別和刻畫變異，在工藝驗證方案中描述用于分析收集數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學方法,法規(guī)政策,Q8 中提到，“保證藥品質(zhì)量不能依靠檢驗，而應(yīng)當將質(zhì)量設(shè)計于藥品之中”Q9 中建議，“使用統(tǒng)計學工具支持和促進質(zhì)量風險管理，幫助做出更可靠的決策。Q10 中建議，“生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當運用統(tǒng)計學工具，識別影響工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的變異( variation)來源，持續(xù)改進地減少或控制變異”美國聯(lián)邦法規(guī)(Code of Federal Regulations，CFR)、FDA 發(fā)布的行業(yè)指南和采納發(fā)布的ICH 指南以及美國藥典( The United States Pharmacopoeia，USP)發(fā)布的標準均涉及統(tǒng)計學方法的建議和要求。USP 的標準制定也有統(tǒng)計學考慮。美國藥典委員會下設(shè)統(tǒng)計學專家委員會，負責開展藥典附錄的編纂工作，幫助藥典使用者正確地運用統(tǒng)計學工具處理數(shù)據(jù)，不斷改進和完善現(xiàn)有附錄中與統(tǒng)計學數(shù)據(jù)處理相關(guān)的附錄，確保藥典中所有標準的制定和更新都建立在可靠的科學和統(tǒng)計學原則之上，并為其他專業(yè)委員會提供統(tǒng)計學及生物統(tǒng)計學方面的支持。,法規(guī)政策,FDA 發(fā)布的指南和采納發(fā)布的ICH 指南涉及配方和工藝優(yōu)化、穩(wěn)定性研究和有效期確定、分析方法驗證、中間控制和放行標準制定、工藝和質(zhì)量監(jiān)測和取樣等方面的統(tǒng)計學要求。美國藥典USP 的標準制定也有統(tǒng)計學考慮。美國藥典委員會下設(shè)統(tǒng)計學專家委員會，負責開展藥典附錄的編纂工作，幫助藥典使用者正確地運用統(tǒng)計學工具處理數(shù)據(jù)，不斷改進和完善現(xiàn)有附錄中與統(tǒng)計學數(shù)據(jù)處理相關(guān)的附錄，確保藥典中所有標準的制定和更新都建立在可靠的科學和統(tǒng)計學原則之上，并為其他專業(yè)委員會提供統(tǒng)計學及生物統(tǒng)計學方面的支持。,各應(yīng)用方面的監(jiān)管要求、主要法規(guī)政策和常用統(tǒng)計學方法,相關(guān)論文（DOE）,質(zhì)量年度回顧論文,Journal of New Drugs,相關(guān)文獻,VELLEN.ZHANG,藥品穩(wěn)定性研究與加速測試,概述,藥品穩(wěn)定性是指原料藥及其制劑在保持物理、化學、生物學和微生物學的能力藥品的穩(wěn)定性研究是藥品質(zhì)量研究的主要內(nèi)容之一，與藥品的質(zhì)量研究和標準的建立有密切關(guān)系適用范圍：新原料藥、制劑及仿制原料藥、制劑的上市申請主要工具是借助回歸分析等統(tǒng)計方法,穩(wěn)定性分析,研究內(nèi)容,考察原料藥或制劑在溫度、濕度或光照強度等條件改變時的變化規(guī)律。,研究目的,為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件和有效期提供科學依據(jù)。,最終目的,保障臨床用藥安全有效。,階段性,臨床前研究,擬上市研究,上市后研究,影響因素試驗,加速試驗,長期試驗,藥物研究具有階段性特點，貫穿藥品研究與開發(fā)的整個過程。,實驗條件,穩(wěn)定性試驗要求在一定的溫度、濕度、光照條件下進行，這些放置條件的設(shè)置應(yīng)充分考慮到藥品在貯存、運輸及使用過程中可能遇到的環(huán)境因素?？疾鞎r間點應(yīng)基于對藥品性質(zhì)的認識、穩(wěn)定性趨勢評價的要求而設(shè)置。,分析方法,評價指標所采用的分析方法應(yīng)經(jīng)過充分的驗證，能滿足研究的要求，具有一定的專屬性、準確度、精密度等。,案例I,一家制藥公司希望以評估他們的產(chǎn)品性能相對于一個為期兩年的有效期限 . 特別是，該公司希望以確定產(chǎn)品是否符合ICH指導(dǎo)原則進行穩(wěn)定性分析（其中的邊界，對平均值的95可信區(qū)間的一個符合規(guī)范的地步）。有兩個響應(yīng)變量:雜質(zhì)百分比 ( 0.90 mg/mL).,案例介紹,為了考察某種藥劑在25攝氏度存儲條件的雜質(zhì)含量變化情況(小于1.5%)，確定使用Weibull分布情形下的恒定應(yīng)力加速壽命試驗。根據(jù)經(jīng)驗，把溫度作為加速應(yīng)力，其加速應(yīng)力水平分別為：30，35，40，45. 現(xiàn)在該批藥劑中隨機抽取了80瓶，然后隨機等分為4組，每組20瓶，分別做高溫試驗。請據(jù)此試驗數(shù)據(jù)分析該藥劑的工作溫度和時間的加速關(guān)系，及當溫度為25攝氏度時5年(43800小時)后藥劑中雜質(zhì)含量仍能滿足要求的比例。 【加速壽命.MTW】,謝謝,( BREAK TIME 15S),統(tǒng)計在藥品質(zhì)量回顧中應(yīng)用,定義,定義：產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧 - （FDA）是對產(chǎn)品標準的定期回顧以確定改進產(chǎn)品質(zhì)量標準，生產(chǎn)控制流程或生產(chǎn)工藝的需求。 - （EU Product Quality Review PQR）是對活性藥物成分和藥品的定期質(zhì)量回顧性分析。解釋： 要對與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的所有因素進行統(tǒng)計、回顧、分析，并根據(jù)評估結(jié)果對各種指標制訂今后的警戒線標準。 是針對一系列的生產(chǎn)或質(zhì)量控制數(shù)據(jù)的回顧分析，客觀評價產(chǎn)品生產(chǎn)與批準工藝（已驗證的工藝）一致性，以及起始物料與成品的質(zhì)量標準對工藝的適應(yīng)性，辨識任何顯著的趨勢并控制；,相關(guān)法規(guī),FDA1979年3月28日生效GMP法規(guī)21CFR211.80（e）2001年FDA公布了Q7A對活性藥物成分的指導(dǎo)原則，該指導(dǎo)原則要求企業(yè)對API進行產(chǎn)品年度回顧。,EU2004年，在對公眾發(fā)布的歐盟GMP草案中，第一次提出產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧的要求。2006年1月生效EU GMP第一章1.5節(jié)執(zhí)行PQR的要求。,相關(guān)法規(guī),新版GMP對產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧的規(guī)定應(yīng)當按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進的方向。應(yīng)當考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應(yīng)當對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進行自檢。應(yīng)當對回顧分析的結(jié)果進行評估，提出是否需要采取糾正和預(yù)防措施或進行再驗證的評估意見及理由，應(yīng)及時、有效地完成整改。,二、目的,26,產(chǎn)品標準確認工藝的有效性 工藝及控制手段 再驗證,發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品改進或成本降低的機會檢驗變更控制的有效性,為法規(guī)檢查提供幫助與管理層溝通產(chǎn)品質(zhì)量情況,三、范圍,包括：本公司所有生產(chǎn)的藥品，包括委托生產(chǎn)及委托加工的產(chǎn)品分類：FDA產(chǎn)品分類EU和中國GMP以產(chǎn)品的劑型分類，如固體制劑、液體制劑、無菌制劑等,內(nèi)容,內(nèi)容（續(xù)）,如何做？,生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析生產(chǎn)工藝過程控制、中間體質(zhì)量指標統(tǒng)計分析統(tǒng)計生產(chǎn)過程控制參數(shù)并分析，例混合粉水分、含量，片劑硬度、片厚直徑、片重、脆碎度、崩解時限，收率等。（趨勢分析圖）比較常用的工具是統(tǒng)計過程控制（SPC），過程能力分析（PCA），ANOVA等統(tǒng)計成品質(zhì)量控制指標，例如成品雜質(zhì)檢查、含量、溶出度、含量均勻度、崩解時限、酸堿度、微生物限度等。,案例：,某公司在對某新產(chǎn)品收率的回顧分析,措施,每一個超標結(jié)果都應(yīng)該有一個明確的原因，應(yīng)調(diào)查原因，采取適當措施，評估措施效果。例如選擇內(nèi)包裝材料供應(yīng)商穩(wěn)定性試驗中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品水分超標，確定是由于內(nèi)包裝材料不符合要求，而拒絕使用；某一注射劑產(chǎn)品一批含量明顯低于標準，啟動OOS調(diào)查程序，確定操作人員稱量物料過程操作錯誤，少投料。,案例,年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告,醫(yī)用氣態(tài)氧,回顧日期：2013年01月2013年12月,公司,概述,概要： 根據(jù)年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析管理規(guī)程SMP-ZL019-00的規(guī)定，2013年1月對醫(yī)用氣態(tài)氧產(chǎn)品進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析。本報告在隨機抽取30批的基礎(chǔ)上重點對該品種進行了統(tǒng)計和趨勢分析。 回顧期限：2013年01月01日2013年12月31日 制造情況： 本回顧年度共生產(chǎn)醫(yī)用氣態(tài)氧產(chǎn)品365批，總產(chǎn)量為110000m3。 產(chǎn)品描述： 產(chǎn)品工藝：以醫(yī)用氧（液態(tài)）為原料，用低溫貯槽將其以醫(yī)用氧 （貯存）。采用低溫液氧泵壓縮液體至空溫式汽化器復(fù)溫至00C，經(jīng)管 道、充裝架、氣瓶連接軟管及防錯裝接頭連接各氣瓶，至醫(yī)用氧氣瓶內(nèi)。 產(chǎn)品給藥途徑及適應(yīng)癥:用于缺氧和呼吸困難等引起的臨床癥狀。關(guān)鍵參數(shù)：純度99.5%,產(chǎn)品質(zhì)量標準,產(chǎn)品質(zhì)量標準,生產(chǎn)工藝分析,關(guān)鍵工藝參數(shù)控制情況: 液氧貯罐壓力0.8mpa, 液體純度99.6%等等。工藝變更情況：無工藝變更返工與再加工：無返工與再加工維修情況：本年度給低溫液體充裝泵電機更換軸承小結(jié)：本年度設(shè)備設(shè)施運行穩(wěn)定人員體檢及培訓情況：所有人員均參加每年度的正常體檢，并取得健康證。本年度組織化驗員，質(zhì)檢員，參加黑龍江省食品藥品監(jiān)督管理人員培訓中心舉辦的“藥品生產(chǎn)企業(yè)化驗員，質(zhì)檢員培訓班”學習；,數(shù)據(jù),結(jié)論,結(jié)論：綜合以上分析，在回顧期2013年01月01日到2013年12月31日內(nèi)：本公司所生產(chǎn)醫(yī)用氣態(tài)氧質(zhì)量穩(wěn)定，符合中國藥典2010版。,謝謝,QUESTIONS?,QbD中的實驗設(shè)計實施,質(zhì)量發(fā)展觀,檢驗質(zhì)量Quality Test,控制質(zhì)量Quality Control,設(shè)計質(zhì)量Quality Design,1900 1930 1950,沃特阿曼德休哈特,威廉戈塞特,Genichi Taguchi,質(zhì)量發(fā)展觀,什么是QbD？,ICH Q8的定義：質(zhì)量源于設(shè)計，是一種系統(tǒng)的研發(fā)方法。此法基于可靠的科學和質(zhì)量風險管理之上，預(yù)先定義好目標以及強調(diào)對產(chǎn)品與工藝的理解，及對工藝的控制。,背景, 美國FDA為面向21世紀之醫(yī)藥cGMPs，于2004年首次提出QbD ICH于2005年出版的Q8, Q9, 2008年出版的 Q10中也有相關(guān)條款 美國FDA 希望到2013年1月，所有非專利藥生產(chǎn)企業(yè)都能采用QbD,流程,持續(xù)監(jiān)控和更新工藝確保穩(wěn)定的質(zhì)量,確定目標產(chǎn)品的特性，制定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）,利用風險分析確定關(guān)鍵工藝參數(shù),確定和控制物料及工藝中變異的來源,了解物料屬性和工藝參數(shù)對產(chǎn)品CQA的影響,QbD總覽,目標,設(shè)計和理解,實施,F,標簽使用安全性和有效性,設(shè)定質(zhì)量標準目標產(chǎn)品概況,設(shè)計配方和工藝,確定關(guān)鍵物料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù),控制物料和工藝,產(chǎn)品生命周期,選擇候選藥品,產(chǎn)品設(shè)計和開發(fā),工藝設(shè)計和開發(fā),制藥工業(yè)的發(fā)展,產(chǎn)品批準,持續(xù)的改進,實驗設(shè)計,模型的建立和評估,工藝設(shè)計和研發(fā)初始框架工藝特性工藝粗放度,統(tǒng)計工具,產(chǎn)品設(shè)計和研發(fā)初始框架產(chǎn)品特性產(chǎn)品優(yōu)化,制藥工業(yè)的發(fā)展和持續(xù)的改進開發(fā)控制系統(tǒng)規(guī)?；l(fā)展預(yù)測跟蹤和趨勢分析,統(tǒng)計過程控制,藥品研發(fā)和產(chǎn)品生命周期,DOE,DOE是實施QbD研發(fā)理念的重要工具之一，是探究對產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性有顯著影響的物料屬性及工藝參數(shù)及其設(shè)計空間的最有效途徑。在明確關(guān)鍵方法參數(shù)和屬性后，需要采用實驗設(shè)計的方法確定兩者之間的關(guān)系。AQbD鼓勵采用DOE方法，提高實驗效率和找出最佳的參數(shù)設(shè)置通常選擇部分因子設(shè)計或全因子設(shè)計,分析步驟,安排設(shè)計考慮影響的因子，設(shè)置因子水平確定設(shè)計的類型實施實驗收集實驗數(shù)據(jù)分析設(shè)計識別顯著的影響因子找出最佳的參數(shù)設(shè)置,案例介紹,About Minitab,發(fā)展歷程,1972年誕生于美國的賓夕法尼亞州立大學。,1983年，Minitab公司成立,1988年Barbara F. Ryan，擔任Minitab 公CEO,1989年，Minitab 7中第一次加入控制圖等質(zhì)量工具,1995年