慢阻肺風(fēng)險(xiǎn)管理預(yù)防急性加重

慢阻肺風(fēng)險(xiǎn)管理：預(yù)防急性加重,汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科吳潔文,慢阻肺疾病管理目標(biāo)包括減輕癥狀及降低風(fēng)險(xiǎn),Updated 2017, 2017 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,2017GOLD指南更新了急性加重的定義和分級(jí),輕度急性加重,中度急性加重,重度急性加重, 2017 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,慢阻肺急性加重期（AECOPD）定義為：患者呼吸道癥狀的急性惡化，導(dǎo)致額外治療。COPD exacerbations are defined as an acute worsening of respiratory symptoms that result in additional therapy,2017GOLD指南新增有關(guān)AECOPD的表述,GOLD, 2017 Report-P117-118. /Am J Respir Crit Care Med. 2012 Jul 1;186(1):48-55. Am J Respir Crit Care Med. 2000 May;161(5)1608-13.Am J Respir Crit Care Med. 2015 Oct 15;192(8):943-50.,有關(guān)AECOPD介紹，新版GOLD指南在沿用2016版內(nèi)容的基礎(chǔ)上，新增以下表述：,重度頻繁急性加重*與高死亡率相關(guān),3.Soler-Catalua JJ, et al. Thorax 2005;60:925-931. COPD, chronic obstructive pulmonary disease.,Group A無COPD急性加重的患者Group B有1到2次COPD急性加重并住院的患者Group C有3次或以上COPD急性加重并住院的患者,時(shí)間（月）,0,10,20,30,40,50,60,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,生存率,P0.0001,A,B,C,P=0.069,P0.0002,即便是1到2次的嚴(yán)重加劇，也會(huì)引起死亡率上升（B組 ）,*與基線相比，癥狀學(xué)指征持續(xù)上升。,一項(xiàng)隨訪5年的前瞻性隊(duì)列研究，納入304例COPD患者，采用多元變量回歸分析對(duì)COPD住院患者的急性加重的預(yù)后影響因素進(jìn)行分析。這些影響因素包括患者年齡、吸咽史、體重指數(shù)、并存病、長(zhǎng)期氧療、肺功能參數(shù)、動(dòng)脈血?dú)夥謮旱取Ｄ康脑谟诖_定COPD急性加重是否會(huì)對(duì)死亡率產(chǎn)生直接影響。,OR值,N Engl J Med. 2010 Sep 16;363(12):1128-38.,既往急性加重史是預(yù)測(cè)未來AECOPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最佳預(yù)測(cè)因子,基于ECLIPSE研究的多變量分析顯示：AECOPD最佳預(yù)測(cè)因子為既往急性加重史（過去一年患者報(bào)告有急性加重）,該多變量分析基于ECLIPSE研究，旨在分析慢阻肺急性加重發(fā)生率及相關(guān)因素1。,隨訪第一年急性加重相關(guān)因素,4.3（3.59-5.17）；P0.001,1.11（1.10-1.14）；P0.001,1.10（1.08-1.12）；P0.001,慢阻肺急性加重：危害,2.Wedzicha JA, et al. Lancet. 2007,370(9589):7867963. Soler-Catalua JJ, et al. Thorax. 2005,60:925-931. 4. Hoogendoorn M, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2010;5:435-444.,1.急性加重可以發(fā)生在疾病的任何時(shí)期42.延長(zhǎng)患者恢復(fù)時(shí)間，產(chǎn)生不可逆的病情變化33.增加社會(huì)經(jīng)濟(jì)成本1,支氣管擴(kuò)張劑和抗炎藥是藥物性預(yù)防的主流,5.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治專家組.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國(guó)專家共識(shí)（2014年修訂版）.國(guó)際呼吸雜志. 2014，34（1）：1-11.,關(guān)于激素在慢阻肺穩(wěn)定期中治療,吸入激素 ICS+LABA比單用一個(gè)藥物在中到極重度慢阻肺患者中能更好改善肺功能和健康狀況和減少患者急性加重（證據(jù)等級(jí)A） 常規(guī)使用ICS治療提高肺炎風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在重度慢阻肺患者中（證據(jù)等級(jí)A） ICS+LAMA+LABA三聯(lián)治療比ICS+LABA或LAMA單用能改善肺功能，癥狀和健康狀況（證據(jù)等級(jí)A）和減少急性加重（證據(jù)等級(jí)B）口服激素 長(zhǎng)期使用口服激素有很多的副作用（證據(jù)等級(jí)A)，同時(shí)無獲益證據(jù)（證據(jù)等級(jí)C）, 2017 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,The Lancet Respiratory Medicine, 2015, 3(6): 435-442.,一項(xiàng)為期1年的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)，研究中-重度且有1次以上急性加重史的慢阻肺患者，分別使用25g一天一次維蘭特羅及25g維蘭特羅+(50g, 100g或 200g)糠酸氟替卡松治療。比較基線兩水平嗜酸性粒細(xì)胞(2%)的急性加重頻率，肺功能及肺炎發(fā)生率。以研究嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)于慢阻肺急性加重ICS長(zhǎng)期療效的生物標(biāo)記效果。,兩項(xiàng)研究的事后分析顯示ICS能降低高血嗜酸粒細(xì)胞慢阻肺患者中重度急性加重,p=02804,2%,2 to 4%,糠酸福替卡松與維蘭特羅組合,維蘭特羅 25ug,中重度急性加重頻率(患者每年),一項(xiàng)為期48周的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)，研究中-重度且有1次以上急性加重史的慢阻肺患者，分別使用福莫特羅12ug和二丙酸倍氯米松加福莫特羅100/6ug治療。比較基線不同水平的嗜酸性粒細(xì)胞的急性加重頻率，肺功能及SGRQ的治療療效,p=0.041,p=4%的慢阻肺患者中重度急性加重,11,（風(fēng)險(xiǎn)增高）,ICS撤藥后率比增加,ICS撤藥后率比降低,0.5,1,2,4,8,Watz H et al. Lancet Respir Med. 2016 May;4(5):390-8,血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在治療中的作用尚待更多地研究,Prospective clinical trials are required to validate the use of blood eosinophil counts to predict ICS effects, to determine a cut-off threshold for blood eosinophils that predict future exacerbation risk in COPD patients with an exacerbation history and to clarify the blood eosinophil cut-off values that could be used in clinical practice. The mechanism for an apparently increased effect of ICS in COPD patients with higher blood eosinophil counts remains unclear., 2017 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,目前對(duì)于ICS在高嗜酸性粒細(xì)胞慢阻肺患者療效增強(qiáng)的作用機(jī)制不明。需要前瞻性的研究去驗(yàn)證使用血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)預(yù)測(cè)ICS療效，以確定血嗜酸性粒細(xì)胞預(yù)測(cè)有急性加重史慢阻肺患者未來風(fēng)險(xiǎn)和血嗜酸性粒細(xì)胞在臨床運(yùn)用中的臨界值。,FLAME: 研究設(shè)計(jì),Wedzicha JA, et al. N Engl J Med. 2016;374(23):2222-34.,為期52周的多中心、隨機(jī)雙盲、活性對(duì)照、平行分組臨床研究GLOD B（24%） 和 D類（75%）患者,N=3362例,n=1680 (LABA+LAMA組)n=1682 (LABA+ICS組),首次急性加重發(fā)生時(shí)間：LABA+LAMA優(yōu)于LABA+ICS,FLAME研究是一項(xiàng)為期52周的隨機(jī)雙盲、非劣效性臨床研究，納入過去1年至少發(fā)生1次急性加重的40歲以上中重度慢阻肺患者，隨機(jī)分為L(zhǎng)ABA+LAMA組（茚達(dá)特羅110g+格隆溴銨50g，1天1次）或LABA+ICS組（沙美特羅50g+氟替卡松500g，1天2次），主要研究終點(diǎn)為在慢阻肺急性加重年度發(fā)生率上LABA+LAMA不劣于LABA+ICS,首次急性加重發(fā)生時(shí)間,Wedzicha JA, et al. N Engl J Med. 2016;374(23):2222-34.,1.0,1.3,0.8,1.2,1.4,1.5,1.1,0.9,主要終點(diǎn),有利于維持ICS,有利于撤除ICS,非劣效性邊界,主要終點(diǎn)排除了基線FEV1 協(xié)變量,主要終點(diǎn)包括開放標(biāo)簽治療期間的急性加重發(fā)作,風(fēng)險(xiǎn)比(95% CI),Wisdom研究主要終點(diǎn)顯示D類患者撤除ICS不增加急性加重發(fā)作風(fēng)險(xiǎn),隨機(jī)、雙盲、平行組別研究，共23個(gè)國(guó)家、200家醫(yī)療中心參與，為期12月,N Engl J Med 2014;371:1285-94.,推薦LAMA+LABA 優(yōu)于LABA+ICS,Patients with persistent exacerbations may benefit from adding a second long acting bronchodilator (LABA/LAMA) or using a combination of a long acting beta2-agonist and an inhaled corticosteroid (LABA/ICS). As ICS increases the risk for developing pneumonia in some patients, our primary choice is LABA/LAMA.,如果進(jìn)一步加重，推薦 LAMA+LABA 優(yōu)于 LABA+ICS ，優(yōu)選LAMA+LABA是由于ICS 在某些病人會(huì)增加患肺炎的發(fā)生率。, 2017 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,Meta分析顯示使用6個(gè)月以上ICS的慢阻肺患者顯著提升肺炎風(fēng)險(xiǎn),Cochrane Database Syst Rev 2012; 7(7): CD002991.,低劑量的ICS也會(huì)導(dǎo)致肺炎風(fēng)險(xiǎn)增加,一項(xiàng)為期1年的雙盲隨機(jī)對(duì)照研究，為期1年，共涉及共計(jì)3255患者，,Lancet Respir Med 2013;1: 21023,2017GOLD指南強(qiáng)調(diào)吸入性支氣管擴(kuò)張劑在COPD管理中至關(guān)重要,GOLD，2016 Updated-P39.GOLD, 2017 Report-P68. /,與既往GOLD指南相同，新版GOLD指南再次強(qiáng)調(diào)吸入性支氣管擴(kuò)張劑在COPD管理中至關(guān)重要的作用：,新表述為：“吸入性支擴(kuò)劑對(duì)COPD癥狀管理至關(guān)重要，通常定期使用以預(yù)防或減少癥狀（A級(jí)證據(jù)）”；“Inhaled bronchodilators in COPD are central to symptom management and commonly given on a regular basis to prevent or reduce symptoms.(Evidence A )”,舊表述為：“支擴(kuò)劑對(duì)COPD癥狀管理至關(guān)重要；優(yōu)選吸入治療”；“Bronchodilator medications are central to symptom management in COPD. Inhaled therapy is preferred”,2017版GOLD,2016版GOLD,支擴(kuò)劑預(yù)防AECOPD的可能機(jī)制,持續(xù)的支氣管擴(kuò)張可改善肺過度充氣和呼吸困難，減輕通氣/灌注失衡抑制氣道炎癥持續(xù)的支氣管擴(kuò)張可提高氣道分泌物的清除，增加肺的防御機(jī)制,Wedzicha JA, et al. European Respiratory Journal 2012;40:1545-1554,支氣管擴(kuò)張劑,SABA：如沙丁胺醇,LABA：如沙美特羅、福莫特羅、茚達(dá)特羅,SAMA：如異丙托溴銨,LAMA：如噻托溴銨、格隆溴銨、阿地溴銨,支擴(kuò)劑預(yù)防AECOPD的證據(jù),POET-COPD13,噻托溴銨 HandiHaler 18 g 沙美特羅 50 g N=7376 1 年,Decramer ML, et al. Lancet Respir Med.2013, 1(7):524-533 /13.Vogelmeier C, et al. N Engl J Med. 2011;364:1093-1103. Buhl R, et al. Eur Respir J. 2015, 45: 969-979. /15.Magnussen H, et al. N Engl J Med. 2014, 371: 1285-1294.,“急性加重” 臨床試驗(yàn),茚達(dá)特羅 150 g噻托溴銨 HandiHaler 18 g N=34391 年,INVIGORATE12,TONADO14,WISDOM15,噻托溴銨/奧達(dá)特羅 5/5g和2.5/5g噻托溴銨 5和2.5g奧達(dá)特羅5gN=34391 年,噻托溴銨(18g,od)+沙美特羅(50g,bid)+氟替卡松(500g,bid)噻托溴銨(18g,od)+沙美特羅(50g,bid)N=24851 年,（觀察前期接受三藥聯(lián)合的患者在氟替卡松撤藥后療是否產(chǎn)生差異）,INVIGORATE 研究,INVIGORATE,茚達(dá)特羅，150g, qd,噻托溴銨HandiHaler 18g,qd,為期1年的多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行分組試驗(yàn)，納入患者數(shù)3439例（過去1年內(nèi)至少發(fā)生1次中-重度加重）,主要研究終點(diǎn)：第12周時(shí)茚達(dá)特羅與噻托溴銨相比對(duì)于給藥24小時(shí)后FEV1谷值影響的非劣效性次要研究終點(diǎn)：與噻托溴銨相比，茚達(dá)特羅對(duì)于1年內(nèi)中-重度急性加重的非劣效性,研究目的：比較茚達(dá)特羅和噻托溴銨對(duì)COPD患者肺功能，加重速度等相關(guān)結(jié)局的影響。,治療時(shí)間（周）,入組,2天,52,2,12,26,38,12.Decramer ML, et al. Lancet Respir Med.2013, 1(7):524-533.,LABA vs LAMA,FEV1：治療12周時(shí)，茚達(dá)特羅非劣效于噻托溴銨,INVIGORATE,主要研究終點(diǎn)：治療12周時(shí)，茚達(dá)特羅改善FEV1非劣效于噻托溴銨,*符合方案人群,Decramer ML, et al. Lancet Respir Med.2013, 1(7):524-533.,LABA vs LAMA,茚達(dá)特羅組的急性加重年發(fā)生率高于噻托溴銨組,INVIGORATE,茚達(dá)特羅組COPD中重度加重風(fēng)險(xiǎn)較噻托溴銨組高29%，非劣效性不成立。,12.Decramer ML, et al. Lancet Respir Med.2013, 1(7):524-533.,LABA vs LAMA,噻托溴銨HandiHaler 18 gN=1543,茚達(dá)特羅N=1529,0.61,0.79,高29%,茚達(dá)特羅在COPD急性加重發(fā)生率上與噻托溴銨相比，未達(dá)到非劣效（ 茚達(dá)特羅vs 噻托溴 銨：0.79 vs 0.61),52周，中重度急性加重發(fā)生率,POET研究,沙美特羅，50g, bid,N=3669,噻托溴銨HandiHaler18g,qd,N=3707,為期1年的、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行分組試驗(yàn)，納入患者數(shù)7376例,主要研究終點(diǎn)：COPD首次加重的時(shí)間次要和安全性研究終點(diǎn)：不良事件的發(fā)生時(shí)間，不良事件發(fā)生的數(shù)目、嚴(yán)重不良事件發(fā)生率以及死亡率,研究目的：比較沙美特羅和噻托溴銨對(duì)中-極重度COPD且伴有加重史的患者中-重度加重風(fēng)險(xiǎn)的影響。,入組,治療：52周,Vogelmeier C, et al. N Engl J Med. 2011, 364: 1093-1103.,LABA vs LAMA,POET,噻托溴銨較沙美特羅顯著延長(zhǎng)距首次急性加重時(shí)間,50,*根據(jù)中心和治療調(diào)整Cox回歸分析,暴露患者數(shù),COPD急性加重的概率 (%),風(fēng)險(xiǎn)降低17%,風(fēng)險(xiǎn)比= 0.83*(95% CI, 0.77, 0.90)P0.001 (對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)),距急性加重發(fā)生時(shí)間(天數(shù)),LABA vs LAMA,POET,Vogelmeier C, et al. N Engl J Med. 2011, 364: 1093-1103.,TONADO 研究,14.Buhl R, et al. Eur Respir J. 2015, 45: 969-979.,患者：GOLD2級(jí)（FEV1：50%80%占預(yù)計(jì)值）患者50%，3級(jí)（FEV130%50%預(yù)計(jì)值）39%，4級(jí)（FEV1占預(yù)計(jì)值30%）10%,LABA +LAMA vs 單藥治療,研究終點(diǎn)： 治療24周后，0-3hFEV1曲線下面積，F(xiàn)EV1谷值，SGRQ總評(píng)分,研究終點(diǎn),研究目的： 噻托溴銨+奧達(dá)特羅與相應(yīng)的單藥治療用于中-極重度患者的療效和安全性,為期1年, 多中心、隨機(jī)、雙盲、平行分組試驗(yàn)，納入患者數(shù)5162例,TONADO,噻托溴銨+奧達(dá)特羅改善FEV1值優(yōu)于單藥治療,52周內(nèi)，F(xiàn)EV1 AUC03,周,FEV1 AUC03 反應(yīng) (mL),*,*,*,p0.001 vs 噻托溴銨 5 g;*p0.01; *p0.001 vs 奧蘭特羅l 5 g,噻托溴銨+奧達(dá)特羅FDC 5/5 g 噻托溴銨 5 g奧達(dá)特羅 5 g,*,LABA +LAMA vs 單藥治療,14.Buhl R, et al. Eur Respir J. 2015, 45: 969-979.,TONADO,噻托溴銨+奧達(dá)特羅降低急性加重風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)于單藥治療,LABA +LAMA vs 單支擴(kuò)劑,TONADO,14.Buhl R, et al. Eur Respir J. 2015, 45: 969-979.,WISDOM研究,LABA+LAMA+ICS vs LABA+LAMA,WISDOM,主要研究終點(diǎn)：首次中或重度COPD急性加重時(shí)間,研究目的：分析接受沙美特羅、噻托溴銨、氟替卡松三聯(lián)治療的患者在逐步撤除氟替卡松后是否會(huì)對(duì)AECOPD發(fā)生產(chǎn)生影響,Magnussen H, et al. N Engl J Med. 2014, 371: 1285-1294.,維持充分的氣道擴(kuò)張對(duì)預(yù)防AECOPD十分重要,12431242,10591090,927965,827825,763740,646646,694688,615607,581570,1419,No. at risk ICSICS 撤藥,0.6,0.4,0.2,0.0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,ICSICS 撤藥,預(yù)計(jì)的可能性,事件時(shí)間（周）,0.1,0.3,0.5,Hazard ratio, 1.06 (95% CI, 0.941.19)P=0.35 by Walds chi-squared test,LABA+LAMA+ICS vs LABA+LAMA,WISDOM,Magnussen H, et al. N Engl J Med. 2014, 371: 1285-1294.,中重度急性加重發(fā)生率,頻繁急性加重控制不佳的慢阻肺患者能從加用羅福司特中獲益,一項(xiàng)涉及380個(gè)研究中心，17個(gè)國(guó)家，為期52周，隨機(jī)雙盲研究，2354患者參與的研究顯示,American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume 194 Number 5 | September 1 2016,PDE-4抑制劑對(duì)AECOPD的作用,磷酸二酯酶-4抑制劑：通過抑制細(xì)胞內(nèi)cAMP降解以發(fā)揮抗炎作用,1.羅氟司特減少使用激素治療的中-重度急性加重15-20%，此作用體現(xiàn)在以下類型患者：（1）有慢性支氣管炎、（2）重-極重度COPD、（3）有急性加重史。2.羅氟司特與長(zhǎng)效支擴(kuò)劑聯(lián)用可以有效改善肺功能。,Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2015,羅氟司特 vs 安慰劑顯著改善慢支炎+頻繁加重型患者的肺功能,11.Calverley PMA, et al. Lancet. 2009, 374: 685-694.,與基線相比，支氣管擴(kuò)張劑前FEV1值，ml,: 48ml, P0.0001,羅氟司特，500g, od,安慰劑,羅氟