多囊卵巢癥候群及治療.doc

多囊卵巢癥候群及治療首都醫(yī)藥 2000年第7期第7卷 臨床分析作者：李恩棠李瑪建高愛(ài)平單位：北京市婦產(chǎn)醫(yī)院1000061概述Polycystic Ovarian Syndromes(PCOS)在生育年齡婦女發(fā)生率約為14%。本癥1935年由Stein Leventhal首先報(bào)告，以月經(jīng)異常、稀發(fā)月經(jīng)、閉經(jīng)、排卵障礙、不孕、多毛、肥胖及卵巢腫大為特征的一組復(fù)雜癥候群稱為PCOS，并經(jīng)卵巢楔形切除術(shù)治療后，部分患者恢復(fù)排卵。 隨著內(nèi)分泌學(xué)的進(jìn)展，目前國(guó)際上公認(rèn)的PCOS包括稀發(fā)月經(jīng)的排卵障礙、不孕、LH輕度至中度上升、LH/FSH13、高雄激素、B超見(jiàn)卵巢多囊性變化為主，多毛、肥胖為參考癥狀。也有作者認(rèn)為性激素結(jié)合蛋白Sex hormone binding globulin(SHBG)低值是PCOS的必需項(xiàng)目。2原因PCOS不是卵巢自身疾病，本癥候群的病因是多元化的。由于內(nèi)分泌學(xué)診斷技術(shù)，治療方法的進(jìn)步，PCOS的概念也發(fā)生了很大的變化。目前認(rèn)為：是由于神經(jīng)遞質(zhì)異常而發(fā)生下丘腦、垂體、卵巢分泌異常所致。此外還伴有腎上腺功能異常，糖代謝異常共存的情況。由此可見(jiàn)本癥候群并非單純卵巢本身疾患。2.1LH、FSH分泌異常正常情況下GnRH分泌亢進(jìn)，F(xiàn)SH及LH分泌應(yīng)同時(shí)增加。PCOS患者LH分泌異常，其脈沖式的分泌頻率及振幅皆亢進(jìn)，無(wú)周期性改變及LH峰出現(xiàn)。這是由于多巴胺的數(shù)量及活性相對(duì)不足引起的GnRH脈沖分泌過(guò)剩所致，而FSH分泌正?；虻椭?，是由于卵泡顆粒細(xì)胞分泌的抑制素選擇性地抑制了垂體FSH的釋放，抑制素分泌亢進(jìn)則是由于卵巢的卵泡膜細(xì)胞分泌的雄激素而引起。PCOS患者的抑制素比正常婦女高。FSH分泌異常影響了卵泡的發(fā)育。2.2雄激素產(chǎn)生與中樞機(jī)能垂體分泌的LH增多，使卵巢的卵泡膜細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞增殖，因而過(guò)多的產(chǎn)生睪丸酮，雄烯二酮等雄激素。由于胰島素的參與抑制了肝臟分泌的性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)，因此血中游離的雄激素增加，增加的雄激素再作用于卵巢，使卵泡萎縮、顆粒細(xì)胞減少、雌激素和孕激素分泌減少、排卵受到抑制。而且雄激素還有抗促排卵藥的作用，并可發(fā)生多毛、使脂肪中轉(zhuǎn)化的雌酮增加，雌性腺外高雌激素又使中樞的多巴胺活性低下，而使GnRH分泌亢進(jìn)。在高雄激素的情況下，應(yīng)注意除外腎上腺皮質(zhì)增生、腫瘤、柯興氏癥。2.3PCOS與耐糖異常PCOS的肥胖常伴有耐糖功能低下而引起高胰島素血癥。而胰島素抵抗及高胰島素血癥在PCOS的發(fā)病中起重要作用。胰島素樣生長(zhǎng)因子Insulin-like growth factors-1(IGF-1)濃度并不明顯增高但活性相對(duì)上升，這是因?yàn)檠幸葝u素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1(IGFBP-1)濃度降低引起。IGF-1與LH協(xié)同作用，使卵泡膜細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞增生，雄激素產(chǎn)生亢進(jìn)。高胰島素血癥使肝臟的SHBG合成低下，可助長(zhǎng)高雄激素血癥。服用使胰島素降低的藥，高胰島素血癥改善，高雄激素血癥也有所改善。3卵巢形態(tài)特征卵巢受垂體促性腺激素作用，及卵巢自身產(chǎn)生的雄激素，使形態(tài)發(fā)生明顯的改變，首先由于LH/FSH的比值上升，使卵泡膜細(xì)胞層及間質(zhì)細(xì)胞增生，相反顆粒細(xì)胞萎縮，由此雄激素增加，在顆粒細(xì)胞層轉(zhuǎn)化為雌激素不充分，使血中的雄激素蓄積。上升的雄激素使卵巢的白膜增厚，使排卵必要的白膜破裂受到抑制。增加的雄激素，直接作用于卵泡使其閉鎖，肉眼可見(jiàn)到多數(shù)的閉鎖囊狀卵泡聚集于皮質(zhì)表層下方。4診斷可根據(jù)臨床癥狀、內(nèi)分泌化驗(yàn)及B超檢查。月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、肥胖、多毛、不孕、睪丸酮輕度或中度升高、LH值升高、LH/FSH1-3、B超檢查卵巢呈多囊性改變(一側(cè)卵巢內(nèi)有8個(gè)以上直徑10mm的卵泡，沿卵巢包膜下呈車輪狀排列，卵巢中央為回聲增強(qiáng)的間質(zhì)組織。間質(zhì)組織占卵巢總體積25%，卵巢常常增大，也可以正常大小)。5治療PCOS的內(nèi)分泌失調(diào)背景是多元化的惡性循環(huán)，治療比較困難。5.1克羅米芬ClomiphenePCOS是促性腺激素脈沖式分泌受到障礙?？肆_米芬作為抗雌激素促排卵藥可直接作用于下丘腦GnRH神經(jīng)元，與其胞漿中雌激素受體結(jié)合，導(dǎo)致GnRH神經(jīng)元對(duì)雌激素的負(fù)反饋不敏感，間接促進(jìn)GnRH的釋放，刺激FSH、LH脈沖式分泌，活化垂體的促性腺激素。另外克羅米芬的弱雌激素活性，可直接作用卵巢，促進(jìn)卵巢性激素合成酶活性、增加性激素合成、促進(jìn)雌激素正反饋。是生理性的促排卵劑。在月經(jīng)第五天開(kāi)始服藥，50-200mg q.d. 共5天。排卵率也不十分滿意時(shí)，可配合以下藥物治療： 合并腎上腺來(lái)源的高雄激素時(shí)可配合潑尼松龍，在月經(jīng)第五天開(kāi)始服藥潑尼松龍5mg q.d. 共10天。 血中泌乳素高時(shí)可配合溴隱停，在月經(jīng)第二天開(kāi)始服藥，溴隱停2.5mg q.d. 共5天。 克羅米芬給藥57天后，超聲波檢查有成熟卵泡時(shí)(優(yōu)勢(shì)卵泡直徑17mm)，給HCG 5000-10000IU肌注誘發(fā)排卵，預(yù)防黃體發(fā)育不全。5.2HMG(FSH)-HCG治療PCOS促排卵首選藥物為克羅米芬，長(zhǎng)期治療無(wú)效，可考慮促性腺激素，但此治療有卵巢過(guò)度刺激征(OHSS)和多胎妊娠副作用。特別是內(nèi)源性LH高時(shí)就更增加了這兩種并發(fā)癥的危險(xiǎn)。月經(jīng)第八天開(kāi)始，純促卵泡素(pFSH)37.5-75Iu q.d. 肌注，每7天增加1倍量，B超檢查卵泡直徑17mm給予HCG 5000IU q.o.d.肌注3次。5.3促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRHa)誘發(fā)排卵單獨(dú)克羅米芬或促性腺激素促排卵，因?yàn)楦週H血癥的特征，妊娠率低，流產(chǎn)率高。所以使用GnRHa使卵泡期LH濃度降低，避免過(guò)早LH峰的出現(xiàn)，從而提高卵子質(zhì)量。從卵泡初期，即長(zhǎng)期給予GnRHa使內(nèi)源性的GnRH受到限制后，再用GnRH脈沖給藥，促使垂體分泌適當(dāng)?shù)腇SH、LH誘發(fā)排卵。于卵泡初期開(kāi)始給GnRHa，當(dāng)血中的雌激素值為30pg/ml以下，無(wú)15mm直徑卵泡發(fā)育，子宮內(nèi)膜5mm以下，確認(rèn)GnRH受到抑制再給以FSH治療，B超檢測(cè)卵泡達(dá)17mm時(shí)給以HCG 3000IU q.o.d.共3次。5.4改善臨床癥狀治療如不以妊娠為目的，而為了改善以高雄激素引起的臨床癥狀及月經(jīng)失調(diào)，服避孕藥是對(duì)此治療的最佳選擇之一。避孕藥能抑制雙側(cè)卵巢依賴LH和腎上腺分泌的雄激素。醋酸環(huán)丙孕酮2mg加炔雌醇0.035mg(達(dá)英-35)具有比避孕藥更好的療效。該藥作用于雄激素受體，同時(shí)抑制LH及雄激素，降低5-降解酶活性，增加睪丸酮代謝清除率，增加血中SHBG濃度，治療多毛、痤瘡。5.5腹腔鏡下手術(shù)治療1982年以前一直采用卵巢楔形切除治療PCOS不孕患者。術(shù)后易發(fā)生盆腔粘連，療效維持1-2年，易復(fù)發(fā)。90年代以來(lái)，腹腔鏡的普及，醫(yī)用激光技術(shù)的開(kāi)展，重新認(rèn)識(shí)PCOS的外科手術(shù)，腹腔鏡下在卵巢白膜上用氣凝固加熱法，打開(kāi)58個(gè)5mm直徑23mm深的小孔，使卵泡液流出，術(shù)后再配合藥物治療，排卵率可達(dá)8192%，妊娠率達(dá)5270%。