小兒腎病綜合征診治進展-黃建萍

小兒腎病綜合征診治進展北京軍區(qū)總醫(yī)院附屬八一兒童醫(yī)院腎病免疫科黃建萍 診斷標準 水腫 可凹性 體腔積液尿泡沫多 或有血尿 大量蛋白尿 定性 24小時定量 50mg kg低蛋白血癥 血漿白蛋白5 72mmol L 220mg dl 不同程度水腫 G濾過膜通透性 血漿白蛋白丟失 臨床征候群 多種病因 進展在哪里 一 病因 原發(fā) 小兒時期原發(fā)性占90 兒童發(fā)病率 1 3 10萬累及發(fā)病 16 10萬激素敏感 90 激素耐藥 10 面臨并發(fā)癥及ESKD的危險隨訪10年 30 40 進入ESKD先天或遺傳 逐漸受到重視繼發(fā) 乙肝 狼瘡 紫癜 類風濕 血管炎EBV CMV 支原體等 腎小球濾過屏障組成 帶窗孔的血管內皮細胞腎小球基底膜 GBM 上皮細胞足突間的裂孔隔膜 slitdiaphram Alport綜合征 又稱家族遺傳性腎炎病理特點 腎小球基底膜彌漫性增厚 變薄及致密層分裂 CNF 芬蘭型 DMS 法國型 Proteinuria onsetalwaysstartscanstartatbirthintrauterinelybutmostlyduringfirstyearoflifeAmnioticfluid alwaysincreasedusuallynormalfetoproteinPlacenta 25 ofbirthweightusuallynormalBirthpremature 36wk usuallynormalProteinuriasevere 20g Lwithusuallylessseveremagnitudeaserumalbumin 15g L Serumalbumin 10g LGFRnormalduringthefirstESRDusuallywithin6 12monthsmonthsafterNSonsetHistologyradialdilationofmesangialsclerosisproximaltubulescontractingtheafter3 8monthsglomerulartuftstubularatrophyinterstitialfibrosisDNAanalysismutationsinthemutationsoftheWT1NPHS1genegeneinDrashsyndrome CNF腎臟體積大近曲小管擴張腎單位多電鏡 足突消失 廣泛融合 DMSGBM增厚 系膜區(qū)PAS染色陽性物質中包有系膜細胞 毛細血管袢減少 G Caridi etal 2010年TherecentdiscoveryofgenesinvolvedinidiopathicNSrepresentsamilestoneinnephrology Mostofthesegenescodeforstructuralelementsoftheslitdiaphragmandofpodocytecytoskeleton NPHS1 NPHS2 CD2AP TRCP6 ACTN4 othersareexpressedintheglomerularbasementmembrane LAMB2 andinmitochondria COQ2 anothergroupincludestranscriptionfactorsnecessaryfornormalpodocytefunctionanddevelopment WT1 LMX1B Familialformsofnephroticsyndrome PediatrNephrol 2010 25 241 252 先天腎病綜合征 3月發(fā)病 NPHS1是主要突變基因嬰兒腎病綜合征 4 12月發(fā)病 NPHS2是主要突變基因家族性 占40 散發(fā)性 占6 17 生后至6歲發(fā)病 12歲前進入ESKD 二 病理分型 MCN 最常見 兒童70 80 成人21 局灶節(jié)段腎小球硬化 FSGS 認識加深系膜增生性腎小球腎炎 MsPGN 膜性腎病 MN 膜增殖性腎小球腎炎 MPGN 非微小病變 微小病變 FSGS最新分型 SeminarsinNephrology 2003 23 1171 FSGS NOS 非特殊型 2 Perihilarvariant 門部型 3 Cellularvariant 細胞型 4 Tipvariant 頂端型 5 Collapsingvariant 塌陷型 6 OtherformsofFSGS HIV associatednephropathy7 SecondaryFSGS 三 治療 綜合管理 積極防治并發(fā)癥休息 嚴重者臥床飲食 高血壓和水腫 無鹽或低鹽嚴重水腫 控制液量適量蛋白 1 5 2 0g kg 日為宜補充D和鈣劑防治并發(fā)癥 腹膜炎 皮膚 呼吸道 泌尿道感染易感機理血IgG下降 尿中丟失 淋巴細胞合成下降IgM轉化合成IgG下降全身營養(yǎng)狀況差旁路激活補體的B因子下降白細胞功能下降低轉鐵蛋白和鋅影響淋巴細胞功能水腫 激素和免疫抑制劑應用加強護理 應用提高免疫藥物 匹多莫德等 感染 凝血因子V VII VIII及纖維蛋白原大分子不易丟失且合成增加抗凝血酶III及a1抗胰蛋白酶 抑制X因子和凝血酶 蛋白C及S 滅活因子V VIII 尿中丟失纖溶酶原尿中丟失 纖溶酶原抑制劑a2巨球蛋白增高血小板數(shù)增高 功能增強高脂血癥 血粘稠度高脫水劑 激素的應用 高凝及血栓形成 低鈉血癥 長期禁鹽過多應用利尿劑感染 應激性ADH分泌增多 嘔吐 腹瀉表現(xiàn) 水腫加劇 尿少 厭食 無力嗜睡 血壓下降 休克 驚厥低鉀血癥 利尿劑或激素后大量利尿入量不足低鈣血癥 與白蛋白結合尿中丟失DBP尿中丟失 低D 腸鈣吸收不良 骨對PTH反應性降低 電解質紊亂 低血容量 嚴重低白蛋白血癥及強有力利尿后等腎灌注不良 腎前性氮質血癥腎小球增殖性病變嚴重 足突病變有效濾過面積減少 GFR下降腎間質水腫 蛋白管型阻塞小管 腎單位內梗阻性腎炎 間質腎炎 非類固醇消炎藥 利尿劑 抗生素 某些中藥原發(fā)病基礎上發(fā)生新月體腎炎 急性腎功能衰竭 腎病時血容量減少者只占30 膠體擴容尿鈉排泄仍低水腫無減輕不少病人RAAS正常一側腎病模型 病腎水鈉排出下降 過度充盈學說 充盈不足學說 低蛋白血癥 膠體滲透壓下降 水進入組織間隙 有效循環(huán)血量下降 尿蛋白增加 水腫 交感興奮兒茶酚胺 RAAS ADH增加 GFR下降 遠曲管水鈉回吸收增加 繼發(fā)水鈉潴留 原發(fā)性腎排鈉障礙 水鈉潴留 水腫 可用利尿劑口服 速尿1 3mg kg dpo 可加用安體舒通2 4mg kg d48hr無反應雙倍劑量或最大4 5mg kg d無反應加雙氫克尿塞1 4mg kg d無反應靜脈 速尿1 3mg kgivbolus 或0 1 1mg kg hr 低分子右旋糖酐 多巴胺 速尿 無反應白蛋白20 1g kgiv 速尿血容量減低 尿鈉 60 糖皮質激素合理應用目前誘導緩解的首選藥目標 早緩解 少復發(fā) 少副作用措施 早治 足量 療程適當2000年 2007年 E M Hodson等報告 868例3月 18歲NS患兒初治及復發(fā)情況的薈萃分析 meta alalysis 結果 初治療程與復發(fā)率相關療程2個月 12 24月內復發(fā)者66 其后每延長療程1個月 復發(fā)率減少9 至6 7月時 復發(fā)率30 再延長則復發(fā)率不再減少 而副作用則明顯增加 初治 避免低血容量休克 腎上腺皮質功能不全誘因 體液丟失 吐 瀉 利尿劑 失血 放腹水皮質激素應用中對HPA軸的反饋抑制 應激下相對不足 或突停藥長期免鹽或低鹽處理 補液 含鈉液的應用 皮質激素 靜脈輸注氫化可的松5 10mg kg 2 3天膠體擴容 中長程療法 國內推薦潑尼松1 5 2mg kg 最大量60mg 分次服 蛋白轉陰后鞏固2周 4周 8周 改成隔日頓服 每2 4周減量致停藥 總療程4 6月 中 9 12月 長 復發(fā)26 3 挑戰(zhàn) 頻復發(fā)如何預測頻復發(fā) 初治時效應及用藥后早期情況 激素治療7天 7 9天 后轉陰初治6個月內即有 2次復發(fā)者或足量用藥期內病情即有反復者開始激素治療前腎上腺皮質功能狀態(tài) Leistl發(fā)現(xiàn)治療前及用藥8周后ACTH試驗腎上腺皮質反應低下者 常于半年內復發(fā) 我院也初步觀察到治前血皮質醇已低下者 有頻復發(fā)傾向 復發(fā) 方案 延長激素隔日頓服之療程 給能維持緩解的最小劑量 0 5 1 0mg kg 更換劑型 Deflazacort 地夫可特 抗炎 抗過敏作用相當于潑尼松龍10 20倍 wassignificantlymoreeffectiveinmaintainingremissionthanprednisoneinchildrenwhofrequentlyrelapsedinasinglestudy RR0 44 95 CI0 25to0 78 TherewerenoincreasesinadverseeventsACTH的應用 SDNSACTH靜脈滴注3 5d后潑尼松減量左旋咪唑 2 5mg kg隔日2 3年加用免疫抑制劑 嚴峻問題 隨訪10年 30 40 進入ESKD 影響因素 治療不規(guī)范伴感染伴高凝和腎靜脈血栓形成伴間質小管改變皮質激素藥代 藥物 苯妥英鈉時代謝增77 半衰期減45 利福平 清除增45 利用下降60 11 羥基類固醇 11 HSD 11 HSD2表達水平和酶活性增加 能夠使GC失活MDR1編碼的P gp170蛋白具有藥物流出泵活性 表達增高引起耐藥本身激素受體的量 亞型類別及功能 GCR 表達降低和GCR 表達亢進 NR3C1多態(tài)性 某些遺傳相關腎臟病 NPHS1 NPHS2突變 病理類型免疫 遺傳背景 激素耐藥 方案 腎穿刺 依病理確定下一步治療方案無條件穿刺檢查者 激素逐步減量改為隔日長期用藥或 和換用CTX等免疫抑制劑 部分病例仍可獲最終緩解最終效果常與病理類型有關 ISKDC MCNS耐藥的383例8周治療后改用隔日頓服 逐漸減量和加用細胞毒藥后于2年時隨訪 僅7例 1 8 尚未緩解降尿蛋白藥物 ACEI ARB 常用免疫抑制藥物 環(huán)磷酰胺鹽酸氮芥雷公藤多甙硫唑嘌呤環(huán)孢霉素A他克莫司 FK506 霉酚酸酯 MMF 咪唑立賓 mizoribine 類似MPA愛若華 leflunomide 來氟米特 美羅華Rituximab USA Mendoza方案weekMPPred130mg kgqodNone230mg kgqodNone3 1030mg kg weekly2mg kgqod11 1830mg kg qow同上19 5230mg kg monthly同上53 7830mg kg qom同上10周無效或改善但復發(fā) 加用CTX或硫坐嘌呤 0 2mg kg d USA BrysonWaldo方案MP30mg kg dosePred2mg kgQod1mg kgQod 5月 0 5mg kgQod 6月 max80 max40 max20 CsA6mg kg max300 3mg kg max150 11月WK12389 美羅華治療難治性腎病4例 先天遺傳性疾病的治療 CyAexertsanantiproteinuriaeffectbypreventingthedegradationoftheactinorganizingproteinsynaptodpodinandbyadownregulationofT