雜環(huán)類藥物分析3

第七章雜環(huán)類藥物分析 第三節(jié)苯并二氮雜卓類藥物的分析 1 4 苯并二氮雜卓類藥物 目前臨床應用最廣泛的鎮(zhèn)靜劑中國藥典 2005年版 收載的品種有地西泮 硝西泮 鹽酸氟西泮 氯硝西泮 奧沙西泮 氯氮卓 艾司唑侖 阿普唑侖等藥物多為地西泮的衍生物 一 結(jié)構(gòu)與性質(zhì) 分析方法的關(guān)系 地西泮 diazepam 艾司唑侖 estazolam 主要理化性質(zhì) 溶解性 地西泮 丙酮或三氯甲烷中易溶 在乙醇中溶解水中幾乎不溶 艾司唑侖在醋酐或三氯甲烷中易溶 在甲醇中溶解在水中幾乎不溶 弱堿性 二氮雜卓七元環(huán)上的氮原子堿性如何 具有強堿性但與苯基并合后 其堿性降低可采用非水溶液滴定法測定含量 水解性 藥物的環(huán)通常較穩(wěn)定 但的確存在開環(huán)的情況那么如何水解 在強酸性溶液中可水解 形成相應的二苯甲酮衍生物水解產(chǎn)物所呈現(xiàn)的某些特性可供鑒別或含量測定之用 紫外吸收 藥物分子結(jié)構(gòu)中有共軛體系嗎 有在紫外光區(qū)有吸收吸收 依此鑒別或含量測定 二 鑒別試驗 一 熒光反應 苯并二氮雜卓類藥物溶于硫酸苯并二氮雜卓類藥物溶于稀硫酸產(chǎn)生不同顏色的熒光物質(zhì) 苯并二氮雜卓類藥物溶于硫酸后 在紫外光 365nm 下 顯示不同顏色的熒光 地西泮為黃綠色 硝西泮顯淡藍色 氯氮卓為黃色 艾司唑侖顯亮綠色 苯并二氮雜卓類藥物溶于稀硫酸 在紫外光 365nm 下 顯示不同顏色的熒光地西泮為黃色 硝西泮為藍綠色 奧沙西泮為淡黃綠色 氯氮卓為紫色 艾司唑侖為天藍色 地西泮片的鑒別方法 取本品的細粉適量 約相當于地西泮10mg 加丙酮10ml 振搖使地西泮溶解 濾過 濾液蒸干 加硫酸3ml 振搖使溶解 在紫外光燈 365nm 下檢視 顯黃綠色熒光 二 水解后芳香第一胺反應 誰水解后會產(chǎn)生芳香第一胺 氯氮卓 艾司唑侖和奧沙西泮等藥物氮未被取代 水解后生成含芳伯氨基的產(chǎn)物地西泮氮被取代 水解后不生成含芳伯氨基的產(chǎn)物 氯氮卓 艾司唑侖 中國藥典 艾司唑侖及其片劑 艾司唑侖的鑒別方法 取本品約10mg 加鹽酸溶液 1 2 15ml 緩緩煮沸15分鐘 放冷 加亞硝酸鈉和堿性 萘酚試液 生成橙紅沉淀 三 分解后氯化物反應 有機氯化合物 用氧瓶燃燒法破壞 生成氯化氫 可顯氯化物反應中國藥典 2005年版 地西泮 四 與生物堿沉淀試劑反應 與碘化鉍鉀試液反應 生成橙紅色沉淀地西泮注射液 五 紫外吸收光譜 利用本類藥物的最大吸收波長 最大吸收波長處的吸光度或吸光度比值進行鑒別中國藥典 2005年版 地西泮及其片劑 地西泮的紫外鑒別方法 取本品 加0 5 硫酸的甲醇溶液制成每1ml中含5 g的溶液 照分光光度法測定 在242nm 284nm與366nm的波長處有最大吸收 在242nm波長處的吸光度約為0 51 在284nm波長處的吸光度約為0 23 六 紅外吸收光譜法 三 雜質(zhì)檢查 有關(guān)物質(zhì) 有關(guān)物質(zhì) 中間體 副產(chǎn)物或降解產(chǎn)物 結(jié)構(gòu)不明藥典方法 薄層色譜法或高效液相色譜法檢查方法是 實例 地西泮的 有關(guān)物質(zhì) 參見教材 雜質(zhì) 合成過程中因其副反應引入N 去甲基苯甲二氮卓以及某些化學結(jié)構(gòu)不清的有關(guān)物質(zhì)原料藥物 檢查方法 高效液相色譜法地西泮片 檢查方法 薄層色譜法 實例 艾司唑侖注射液的有關(guān)物質(zhì)檢查參見教材 請注意 判斷方法 供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰 各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液的主峰面積 幾乎所有的藥物均進行有關(guān)物質(zhì)檢查 中國藥典 2005年版 地西泮及其片劑 注射液艾司唑侖及其片劑 注射液方法 高低濃度對比法 二 氯化物 地西泮 艾司唑侖信號雜質(zhì)檢查方法 一般雜質(zhì)檢查 四 含量測定 含量測定方法非水溶液滴定法 分光光度法 比色法 熒光法 色譜法等能否將上述方法與藥物的理化性質(zhì)進行聯(lián)系 中國藥典 2005年版 收載的主要方法為非水溶液滴定法 分光光度法及色譜法 非水溶液滴定法 地西泮 艾司唑侖原料藥采用非水滴定法測定含量 二 紫外分光光度法 中國藥典原料藥 只有奧沙西泮原料藥制劑 多數(shù)藥物的片劑含量均勻度 片劑溶出度的測定均采用紫外分光光度法 實例 艾司唑侖片溶出度的測定地西泮含量均勻度的測定 實例分析 奧沙西泮的含量測定自學 三 高效液相色譜法 本法優(yōu)點 有效地分離 測定苯并二氮雜卓類藥物及其分解產(chǎn)物中國藥典 2005年版 地西泮 艾司唑侖注射液 反相高效液相色譜法 固定相 十八烷基硅烷鍵合硅膠 ODS 流動相系統(tǒng) 水 甲醇或水 乙腈系統(tǒng)堿性試劑有二乙胺 三乙胺等 堿性試劑有二乙胺 三乙胺等 分析堿性雜環(huán)類藥物時 由于硅膠表面硅醇基與堿性藥物發(fā)生吸附或離子交換作用 使堿性藥物色譜峰拖尾 保留時間過長 甚至無法洗脫 在流動相中加入堿性試劑 調(diào)節(jié)流動相的pH在7 8左右 可以改善分離效能pH范圍為2 8 實例分析 地西泮注射液含量測定詳見教材 含量測定小結(jié) 非水堿量法 地西泮 艾司唑侖原料藥紫外分光光度法 奧沙西泮原料藥 多數(shù)藥物的片劑含量均勻度 片劑溶出度的測定高效液相色譜法 地西泮注射液 艾司唑侖注射液 小結(jié) 第一節(jié)吡啶類藥物的分析第二節(jié)吩噻嗪類藥物的分析第三節(jié)苯并二氮雜卓類藥物的分析鑒別 雜質(zhì)檢查 含量測定 1 下列藥物中 哪一個藥物加氨制硝酸銀能產(chǎn)生銀鏡反應A 地西泮B 阿司匹林C 異煙肼D 苯佐卡因E 苯巴比妥 2 用于吡啶類藥物鑒別的開環(huán)反應有A 茚三酮反應B 戊烯二醛反應C 坂口反應D 硫色素反應 3 ChP 2005 異煙肼的含量測定方法為A 溴酸鉀滴定法B 溴量法C TCLD NaNO2E 比色法 4 經(jīng)溴化氰或溴水氧化后 可發(fā)生開環(huán)形成戊烯二醛反應的藥物為A 葡萄糖B 皮質(zhì)酮C 維生素CD 土酶素E 異煙肼 5 異煙肼可由原料反應不完全或貯藏中的降解反應而引入哪種雜質(zhì)A 間氨基酚B 水楊酸C 對氨基苯甲酸D 游離肼E 其他甾體 6 可用于異煙肼鑒別的反應有 多選 A 與氨制硝酸銀的反應B 戊烯二醛反應C 坂口反應D 硫色素反應 7 鹽酸氯丙嗪的含量測定方法有 多選 A 中和法B 非水滴定法C 紫外法D 旋光法 8 中國藥典 2005年版 對鹽酸異丙嗪注射液的含量測定 選用299nm波長處測定 其原因是A 299nm處是它的最大吸收波長B 為了排除其氧化產(chǎn)物的干擾C 為了排除抗氧劑的干擾D 在299nm處 它的吸收系數(shù)最大E 在其他波長處 因其無明顯吸收 9 中國藥典 2005年版 中地西泮原料藥中有關(guān)雜質(zhì)的檢查法為A TLCB HPLCC GCD 沉淀法E 顯色法 10 檢查鹽酸氯丙嗪中 有關(guān)物質(zhì) 時 采用的對照溶液為A 雜質(zhì)的標準溶液B 標準 有關(guān)物質(zhì) 溶液C 供試品溶液D 供試液的稀釋溶液E 對照溶液 11 硫酸 熒光反應為地西泮的特征鑒別反應之一 地西泮加硫酸溶解后 在紫外光下顯A 紅色熒光B 橙色熒光C 黃綠色熒光D 淡藍色熒光E 紫色熒色 12 某藥物經(jīng)酸水解后