有機(jī)合成設(shè)計(jì)-逆合成分析

有機(jī)合成設(shè)計(jì),一.合成路線設(shè)計(jì)是有機(jī)合成的關(guān)鍵1、有機(jī)合成：利用化學(xué)反應(yīng)，將的有機(jī)化合物制成比較復(fù)雜的有機(jī)物的過程。對(duì)于同一目標(biāo)化合物（TargetMolecule，TM）可以有多條合成路線，不同路線在合成效率上（反應(yīng)步數(shù)、總產(chǎn)率、反應(yīng)條件、原料來源、反應(yīng)時(shí)間、中間體和產(chǎn)物純度等）存在明顯的差別，這些路線都是合理的，但不一定是適用的，適用的路線須根據(jù)實(shí)際情況確定。然而，適用的路線必須來自合理的路線。,合成設(shè)計(jì)的必要性：有機(jī)化學(xué)早期，有機(jī)物的合成，主要依靠經(jīng)驗(yàn)，采用簡單類比方法進(jìn)行，這對(duì)于簡單有機(jī)物是行之有效的。隨著有機(jī)合成化學(xué)的發(fā)展，TM越來越復(fù)雜，依靠經(jīng)驗(yàn)和簡單類比法，難以達(dá)到目的，這就要求在制備TM前，進(jìn)行合成設(shè)計(jì)。1976年，哈佛大學(xué)的Corey提出合成的概念和原則（合成子synthon；切斷法disconnection）；1978年，劍橋大學(xué)的Warrer發(fā)表“Designingorganicsynthesis”。后來，Tunner等對(duì)合成設(shè)計(jì)從不同角度進(jìn)行了進(jìn)一步闡述，使有機(jī)合成設(shè)計(jì)自成體系，成為有機(jī)化學(xué)中的重要分支。,2、合成設(shè)計(jì)（路線設(shè)計(jì)）,合成設(shè)計(jì)，又稱有機(jī)合成的方法論，即在有機(jī)合成中，對(duì)擬采用的種種方法進(jìn)行評(píng)價(jià)和比較，從而確定一條最經(jīng)濟(jì)有效的合成路線。,對(duì)已知合成方法進(jìn)行歸納、演繹、分析和綜合等邏輯思維形式；在學(xué)術(shù)研究中的創(chuàng)造性思維形式。,包括,3、有機(jī)反應(yīng)是合成的基礎(chǔ)，路線設(shè)計(jì)是合成的關(guān)鍵,Eg.顛茄酮的合成方法一：1901年，R.Willstatter的合成，總步數(shù)21，總收率0.75%（著眼于分子骨架，通過變換官能團(tuán)達(dá)到目的）方法二：1917年，R.Robinson的方法，路線如下（三步)：,反應(yīng)混合物在PH57下放置數(shù)日，先生成顛茄酮二羧酸鈣，加熱得TM，收率40%。改進(jìn)：C.Schpofetal用緩沖法將PH保持為5，產(chǎn)率提升到90%。,二、逆合成法（Retrosynthesis）,1、逆合成法：在設(shè)計(jì)合成路線時(shí)，從產(chǎn)物（TM）一步步逆推，直至得到原料。目標(biāo)分子中間體原料TMintermediatestartingmaterial(SM),在設(shè)計(jì)合成路線時(shí)，為什么要采用逆合成法呢？理由很簡單，因?yàn)榇藭r(shí)所面對(duì)的僅僅是TM，除了由產(chǎn)物逆推出原料外，沒有其他辦法采用。2、逆向合成法中常用術(shù)語a.合成子與合成等效劑合成子（Synthon）：指在逆向合成法中，通過切斷（disconnection）化學(xué)鍵而拆開TM分子后，得到的各個(gè)組成結(jié)構(gòu)單元。,合成等效劑（syntheticequivalent，SE）：指能起合成子作用的試劑。eg:C2H5-的SE是C2H5MgX，C2H5Lietc;b.逆向切斷、逆向連接及逆向重排逆向切斷（AntitheticalDisconnection）：通過切斷化學(xué)鍵，把TM分子骨架切割成不同性質(zhì)的合成子，稱逆向切斷，用一條曲線表示。,逆向連接（AntitheticalConnection）：把TM分子中兩個(gè)適當(dāng)?shù)奶荚佑没瘜W(xué)鍵連接起來，稱逆向連接，它是實(shí)際合成中氧化斷裂反應(yīng)的逆過程。,逆向重排（AntitheticRearrangerment）：把目標(biāo)分子骨架拆開和重新組裝，稱逆向重排。它是實(shí)際合成中重排反應(yīng)的逆反應(yīng)。C.逆向官能團(tuán)變換在不改變目標(biāo)分子基本骨架的前提下，變換官能團(tuán)的性質(zhì)或位置。一般包括下列三種變換：逆向官能團(tuán)互換（AntitheticalFunctionalGroupInterconvertion，F(xiàn)GI）,逆向官能團(tuán)添加(AntitheticalFunctionalGroupAddition,FGA),逆向官能團(tuán)除去(AntitheticalFunctionalGroupRemoval，F(xiàn)GR）應(yīng)用這些變換的主要目的：將TM變換成合成上更易制備的可替代的目標(biāo)分子（AlternativeTM）為了作逆向切斷、連接或重排等變換，須將TM中原來不適用的官能團(tuán)變換成所需形式，或暫時(shí)添加某些必須官能團(tuán)。添加某些活化基、保護(hù)基或阻斷基，以提高化學(xué)區(qū)域選擇性或立體選擇性。,三、逆向切斷技巧,1、優(yōu)先考慮骨架的形成有機(jī)物由骨架與官能團(tuán)兩部分組成，在合成過程中，總存在骨架與官能團(tuán)的變化。有機(jī)合成問題，著眼于官能團(tuán)與骨架的變化，有下列四種類型：a.骨架與官能團(tuán)均不變，僅官能團(tuán)位置變化。,b.骨架不變，官能團(tuán)變化。c.官能團(tuán)不變，骨架變化。,d.骨架、官能團(tuán)都變化。其中最重要的是骨架由小到大的變化優(yōu)先考慮骨架的形成合成設(shè)計(jì)同時(shí)不能脫離官能團(tuán)2.碳-雜鍵優(yōu)先切斷C-雜鍵不如C-C鍵穩(wěn)定，且在合成時(shí)也易形成，合成時(shí)，C-雜鍵放在最后幾步完成，較為有利。一方面避免C-雜鍵受到早期反應(yīng)的干擾，另一方面也可在較溫和的條件下連接，避免在,后期反應(yīng)中破壞已引進(jìn)的官能團(tuán)。合成中后期形成的鍵，在分析時(shí)應(yīng)先切斷。,3.目標(biāo)分子活性部位先切斷。TM中官能團(tuán)部位和某些支鏈部位可先切斷，因這些部位是最活潑、最易結(jié)合的地方。4.添加輔助基團(tuán)后切斷某些化合物結(jié)構(gòu)上沒有明顯的官能團(tuán)，或沒有明顯可切斷的鍵，此時(shí)，可在分子中適當(dāng)位置添加某個(gè)官能團(tuán)，以利于找到相應(yīng)的合成子，但同時(shí)應(yīng)考慮到該官能團(tuán)的除去。,5、逆推到適當(dāng)階段再切斷有些分子不能直接切斷，或切斷后得到的合成子在正向合成時(shí)，無合適方法將其連接起來。此時(shí)，應(yīng)將TM逆推到某一替代的TM后再切斷。,6.利用分子的對(duì)稱性,四、常見有機(jī)物的逆向切斷法,1.-氰醇或-羥基酸2.-二醇對(duì)稱的-二醇,不對(duì)稱的-二醇,3.，-不飽和羰基化合物或-羥基羰基化合物,4.1,3-二羰基化合物,5、1，4-二羰基化合物1，4-二羰基化合物可由-鹵代酮或-鹵代酸酯與含-活潑氫的羰基化合物作用而得。,例如：,設(shè)計(jì)的合成路線,分析,合成,如果含-活潑氫的羰基化合物是普通的醛、酮，在醇鈉作用下與-鹵代酸酯反應(yīng)時(shí)得到的是、-環(huán)氧酸酯，即發(fā)生Darzens反應(yīng)。例如：,若要使它們得到-環(huán)己酮基乙酸乙酯，需將環(huán)己酮轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊南┌范_(dá)到目的。,設(shè)計(jì)的合成路線,分析,合成,6、1，5二羰基化合物含有活潑氫的化合物與、-不飽和化合物發(fā)生Michael加成反應(yīng)是合成1，5-二羰基化合物的重要反應(yīng)，故1，5-二羰基化合物常用下述切斷法：,分析,設(shè)計(jì)的合成路線,合成,、-不飽和羰基化合物也可用Mannich堿代替。,設(shè)計(jì)的合成路線,分析,合成,7、1,6-二羰基化合物,設(shè)計(jì)的合成路線,分析,1.6-二羰基化合物可由環(huán)己烯或其衍生物氧化而得，故常作下述逆推：,合成,某些環(huán)己烯衍生物可用Diels-Alder反應(yīng)得到；環(huán)己二烯衍生物也可用Birch還原法將苯部分還原而制得。,設(shè)計(jì)的合成路線,分析,合成,設(shè)計(jì)的合成路線,分析,合成,合成中最重要的反應(yīng)是Diels-Alder反應(yīng)，實(shí)際上，它也是所有合成法中最重要的一個(gè)反應(yīng)。在環(huán)的雙鍵的對(duì)面一側(cè)上帶有一個(gè)吸電子基團(tuán)的環(huán)己烯可進(jìn)行下述切斷：,8、周環(huán)反應(yīng),設(shè)計(jì)的合成路線,分析,合成,分析：首先切斷、-不飽和酸，這樣就出現(xiàn)了一個(gè)顯而易見的Diels-Alder切斷,設(shè)計(jì)的合成路線,合成,9、雜原子和雜環(huán)化合物,1.雜原子醚和胺,設(shè)計(jì)的合成路線,分析：我們應(yīng)該選取離芳香環(huán)較遠(yuǎn)的醚鍵，因?yàn)镻hBr上的置換反應(yīng)幾乎是不可能進(jìn)行的。,在碳鏈中的任何雜原子（通常是O、N或S）都是好的切斷之處。,雙鍵離羥基太遠(yuǎn)，所以在繼續(xù)進(jìn)行切斷之前必須先進(jìn)行如下變換,活潑的稀丙基溴,合成,胺類的切斷就比較麻煩了，因?yàn)椴⒉荒苤苯舆M(jìn)行類似上述醚類的切斷,因?yàn)楫a(chǎn)物的親和性比原料強(qiáng)，要避免多烷基化將是不可能的，所以要將胺進(jìn)行?；?，再把所生成的酰胺還原成我們所需的胺。,設(shè)計(jì)的合成路線,分析,合成,設(shè)計(jì)的合成路線,分析：根據(jù)腈或硝基化合物的還原性，可以有兩種一般的合成路線.,（1）腈的路線,合成,（2）硝基化合物的路線,合成,設(shè)計(jì)的合成路線,分析,合成,2.雜環(huán)化合物分子內(nèi)反應(yīng)比分子間反應(yīng)既快又完全。因此，當(dāng)我們希望構(gòu)成一個(gè)環(huán)內(nèi)的C-N鍵時(shí)，不再需要采取任何特殊的預(yù)防措施，利用氮親核試劑就可以。例如，化合物可采用下述方法進(jìn)行切斷。,只要把CH3NH2和-溴代酯混合起來，經(jīng)過一步反應(yīng)就能生成雜環(huán)。設(shè)計(jì)的合成路線。分析：一次切斷兩個(gè)C-N鍵快些。,于是，就變成了一個(gè)熟悉的1，5-二碳基問題，另一個(gè)-CO2Et告訴我們應(yīng)該在什么地方切斷。合成,設(shè)計(jì)的合成路線。分析：在這個(gè)例子中使用了另一種碳親電試劑，親電試劑是一個(gè)烯酮，因?yàn)橛媚孢~克爾反應(yīng)可將C-N鍵切斷。,于是，我們就得到了兩個(gè)可以按任何次序加以切斷的1，5-二羰基化合物。合成：該化合物是斯托克（Stork）合成盾籽（Aspidosperma）生物堿中的一個(gè)中間體。斯托克法實(shí)際是在我們提出的方法上的一種變通法。,設(shè)計(jì)的合成路線。分析：對(duì)于不飽和雜環(huán)化合物，如果環(huán)中的一個(gè)氮原子和雙鍵相連，那么就成了一個(gè)環(huán)狀的烯胺，和通常的烯胺合成一樣，這種環(huán)狀烯胺合成一樣，這種環(huán)狀烯胺可從胺和羰基化合物制得。因此，對(duì)于這種環(huán)狀烯胺可以采用下述切斷，切斷時(shí)在恰當(dāng)?shù)奈恢蒙辖由弦粋€(gè)胺基和一個(gè)羰基。,上述目標(biāo)分子就可以利用這種方法進(jìn)行切斷。,合成,設(shè)計(jì)的合成路線。分析：許多不飽和雜環(huán)化合物是直接從而羰基化合物制得的。,合成,總結(jié)前面的實(shí)例，雜原子的切斷通常是可行的，在所有這些反應(yīng)中，雜原子是親核試劑，還只需選擇恰當(dāng)?shù)挠H電試劑就行了。10、合成小環(huán)（三元，四元環(huán)）的特殊方法1.三元環(huán)我們以下列合成實(shí)例來說明三元環(huán)的合成方法（1）設(shè)計(jì)的合成路線。分析：從動(dòng)力學(xué)角度，三元環(huán)是容易形成的，但頗不穩(wěn)定。雖然某些常規(guī)制法是可行的，但相當(dāng)反復(fù)無常。亦已證明，對(duì)于環(huán)丙基酮,采取下述切斷方法是比較好的：,合成,（2）設(shè)計(jì)的合成路線。分析：應(yīng)考慮三元環(huán)的兩種可供選擇的切斷。,因?yàn)樨?fù)離子進(jìn)攻的目標(biāo)是環(huán)氧化物中取代基較少的碳原子，故能制得的是B而不是A。因此，可繼續(xù)進(jìn)行切斷。,合成,設(shè)計(jì)的合成路線。,分析,合成,（4）設(shè)計(jì)的合成路線。,合成,分析,2.四元環(huán)用于四元環(huán)的最重要的切斷，相當(dāng)于烯烴的光化學(xué)2+2環(huán)加成反應(yīng),設(shè)計(jì),的合成路線。,分析,A很易制得，但B的合成就