第四章-第六節(jié)注射劑制備..ppt

第五節(jié)小體積注射液的制備,飲用水,安瓿,原料,配制,粗濾,精濾,灌裝,封口,切割,粗洗,精洗,干燥滅菌,冷卻,滅菌檢漏,離子交換,純水,蒸餾,注射用水,過濾,過濾,燈檢,印字貼簽,包裝,入庫,100000級(jí),10000級(jí),一、注射劑的容器與處理,1.安瓿種類和式樣1.1安瓿的玻璃組成中性玻璃、含鋇玻璃與含鋯玻璃。中性是低硼硅酸鹽玻璃：化學(xué)穩(wěn)定性較好，作為pH接近中性或弱酸性注射劑的容器。含鋇玻璃：耐堿性能好，可作堿性較強(qiáng)注射劑的容器。含鋯玻璃：系含少量氧化鋯的中性玻璃，具有更高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕,制作安瓿一般采用中性玻璃。多數(shù)安瓿用無色玻璃制成，有利于檢查藥液澄明度。對(duì)需遮光藥品的水針劑，采用棕色玻璃制造安瓿。,1.2國(guó)家規(guī)定水針劑使用的安瓿一律為曲頸易折安瓿。易折安瓿有兩類：色環(huán)易折安瓿色點(diǎn)刻痕安瓿,色環(huán)易折安瓿是將一種膨脹系數(shù)高于安瓶玻璃二倍的低熔點(diǎn)粉末熔固在安瓿頸部成環(huán)狀，冷卻后由于兩種玻璃膨脹系數(shù)不同，在環(huán)狀部位產(chǎn)生一圈永久應(yīng)力，用力一折即平整斷裂，不易產(chǎn)生玻璃碎屑和微粒。色點(diǎn)刻痕易折安瓿是在曲頸部分刻有一微細(xì)刻痕的安瓿，在刻痕上方中心標(biāo)有直徑為2mm的色點(diǎn)，折斷時(shí)，施力于刻痕中間的背面，折斷后，斷面應(yīng)平整。,2.安瓿的質(zhì)量要求與注射劑穩(wěn)定性的關(guān)系(1)安瓿玻璃應(yīng)無色透明，(2)應(yīng)具有低的膨脹系數(shù)這種優(yōu)良的耐熱性，(3)要有足夠的物理強(qiáng)度(4)應(yīng)具有高度的化學(xué)穩(wěn)定性(5)熔點(diǎn)較低，(6)不得有氣泡、麻點(diǎn)及砂粒。,3.安瓿的洗滌安瓿可先灌瓶蒸煮，進(jìn)行熱處理。一般使用離子交換水，質(zhì)量較差的安瓿須用0.5%的醋酸水溶液，灌滿后，以10030分鐘熱處理。3.1甩水洗滌法甩水洗滌法將安瓿經(jīng)灌水機(jī)灌滿濾凈的水，再用甩水機(jī)將水甩出，如此反復(fù)三次。3.2加壓噴射氣水洗滌法它是利用已濾過的蒸餾水與已過濾的壓縮空氣由針頭噴入安瓿內(nèi)交替噴射洗滌。,機(jī)器開動(dòng)后利用安瓿盤離心力原理將水甩脫干。,4.安瓿的干燥或滅菌一般要在烘箱內(nèi)用120140溫度干燥。盛裝無菌操作或低溫滅菌的安瓿則須用180干熱滅菌1.5小時(shí)。,二、注射液的配制,1.物料的準(zhǔn)備原料藥：“注射用規(guī)格”。不同批號(hào)的原輔料，生產(chǎn)前必需作小樣試制輔料：使用藥用規(guī)格，不易獲得注射用規(guī)格的輔料，應(yīng)精制使之符合注射用輔料標(biāo)準(zhǔn)，活性炭要使用針用規(guī)格。投料：含量有下降、結(jié)晶水，投藥量需增加,2.配制用具的選擇,夾層配液鍋，可通蒸氣加熱通冷水冷卻。用前：用洗滌劑或硫酸清潔液處理洗凈，然后用新鮮注射用水蕩洗或滅菌后備用。用后：要立即刷洗干凈，玻璃容器可加入少量硫酸清潔液或75%乙醇放置，以免長(zhǎng)菌。材料：玻璃、不銹鋼、無毒聚氯乙烯,3.配制方法,稀配法：即將原料藥加入所需的溶劑中一次配成所需的濃度的方法，原料藥質(zhì)量好的可用此法。濃配法：即全部原料藥物加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱濾過或冷藏后濾過，然后稀釋至所需濃度的方法,三、注射液的濾過,1、濾過的機(jī)制,根據(jù)固體粒子被截留的方式不同，濾過機(jī)制分為如下三種：過篩作用起過篩作用的介質(zhì)有微孔濾膜、超濾膜和反滲透膜等；,深層截流分離過程發(fā)生在介質(zhì)的“內(nèi)部”，粒徑小于濾過介質(zhì)孔徑的固體粒子在濾過過程中進(jìn)入介質(zhì)的深層而起截留分離的作用。砂濾棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉濾過板等屬于此種濾過機(jī)制；,濾餅濾過固體粒子聚集在濾過介質(zhì)表面上，由于濾過介質(zhì)的架橋作用，濾過開始時(shí)在濾過介質(zhì)上形成初始濾餅層，在繼續(xù)過濾過程中，逐漸增厚的濾餅層起攔截顆粒的作用。,2、影響濾過的因素及其解決方法,加壓或減壓以提高壓力差；操作壓力越大則濾速越快，因此常采用加壓或減壓濾過法,升高濾液溫度以降低粘度濾液黏度越大，則過濾速度越慢，趁熱濾過可加快過濾速度,濾材中毛細(xì)管濾材中毛細(xì)管越細(xì)阻力增大，為了提高濾過效率，可選用助濾劑。助濾劑是具有多孔性、不可壓縮性的濾過介質(zhì)，阻止沉淀物接觸和濾過介質(zhì)孔眼被堵塞，保持一定空隙率，減少阻力。,毛細(xì)管長(zhǎng)度濾速與毛細(xì)管長(zhǎng)度成反比，故沉積濾餅的量越多，則阻力增大，濾速越慢，預(yù)濾可解決該問題。,3、濾器的種類與選擇,(1)砂濾棒,硅藻土濾棒：質(zhì)地較松散，一般適用于黏度高、濃度較大濾液的濾過。多孔素瓷濾棒：質(zhì)地致密，濾速慢，特別適用于低黏度液體的濾過。,特點(diǎn)：砂濾棒價(jià)廉易得，濾速快，但易于脫砂，對(duì)藥液吸附性強(qiáng)，吸留藥液多，難于清洗，且可能改變藥液pH等。注射劑生產(chǎn)中一般作粗濾之用,鈦濾器是用粉末冶金工藝將鈦粉末加工制成，有鈦濾棒與鈦濾片。鈦濾器在注射劑生產(chǎn)中是一種較好的預(yù)濾材料。特點(diǎn)：鈦濾器具有抗熱震性能好、強(qiáng)度大、重量輕、不易破碎，過濾阻力小，濾速快等優(yōu)點(diǎn)。,鈦濾器,垂熔玻璃濾器這種濾器系用硬質(zhì)中性玻璃細(xì)粉燒結(jié)而成。通常有垂熔玻璃漏斗，垂熔玻璃濾球和垂熔玻璃濾棒三種。根據(jù)濾板孔徑大小制成16號(hào)，垂熔玻璃濾器在注射劑生產(chǎn)中常作精濾或膜濾器前的預(yù)濾。6號(hào)作無菌濾過。,特點(diǎn)：垂熔玻璃器的特點(diǎn)是化學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng)，除強(qiáng)堿與氫氟酸外幾乎不受化學(xué)藥品的腐蝕，對(duì)藥液的pH無影響；濾過時(shí)無渣脫落，對(duì)藥物無吸附作用；易于清洗，可以熱壓滅菌等。,微孔濾膜是用高分子材料制成的薄膜濾過介質(zhì)。在薄膜上分布有大量的穿透性微孔，分成多種規(guī)格。特點(diǎn)：1、孔徑小、均勻、截留能力強(qiáng)；2、質(zhì)地輕而薄而且孔隙率高藥液通過薄膜時(shí)阻力小、濾速快，與同樣截留指標(biāo)的其他濾過介質(zhì)相比，濾速快40倍；3、濾過時(shí)無介質(zhì)脫落也不影響藥液的pH；4、濾膜吸附性少，不滯留藥液；5、濾膜用后棄去，藥液之間不會(huì)產(chǎn)生交叉污染等。,微孔濾膜濾器,缺點(diǎn)：但易堵塞及有些纖維素類濾膜穩(wěn)定性不理想。微孔濾膜主要用于注射劑的精濾或末端濾過，也可用于除菌濾過，細(xì)菌、癌細(xì)胞、寄生蟲等檢驗(yàn)。,為了保證微孔濾膜的質(zhì)量，需對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量檢查，通常主要測(cè)定孔徑大小、孔徑分布、流速等?？讖酱笮∫话阌脷馀蔹c(diǎn)法，每種濾膜都有特定的氣泡點(diǎn)，它是推動(dòng)空氣通過被液體飽和的膜濾器所需的壓力。,性能測(cè)定,超濾膜濾器是具有高分子聚合物制成的多孔膜特點(diǎn)：能截流溶液中的高分子及膠體微粒，截留粒徑為1-10nm，因此，可以除熱原。板框式壓濾機(jī)特點(diǎn)：面積大，截留量多，可用于粘性大、濾餅可壓縮的各種物料的過濾，特別適用于含少量微粒的待濾液，在注射劑生產(chǎn)中多用于預(yù)濾，缺點(diǎn)是裝配和清洗麻煩，容易滴漏。,4、濾器的選擇4.1粗濾：砂濾棒、板框式壓濾器、鈦濾器4.2精濾：垂熔玻璃濾器、微孔濾膜濾器、超濾膜濾器4.3常用的助濾劑硅藻土：主要成分二氧化硅活性炭：較強(qiáng)的吸附熱原和微生物的能力滑石粉：能吸附溶液中過量不溶性的揮發(fā)油和色素紙漿：有助濾和脫色作用，中藥注射劑中應(yīng)用較多,5、濾過裝置,四、注射液的灌封,1.灌封包括灌注藥液和封口兩步1.1灌裝藥液的要求：劑量準(zhǔn)確；藥液不沾瓶，不受污染；通惰性氣體時(shí)須保證氣壓適中、氣流穩(wěn)定1.2封口方法：分拉封和頂封兩種.要求嚴(yán)密不漏氣，頸端圓整光滑，無尖頭和小泡。常用拉封,2.安瓿灌裝設(shè)備,2.1安瓿拉絲灌裝機(jī)1）凸輪杠桿機(jī)構(gòu)：功能是完成針筒內(nèi)的筒芯作上、下往復(fù)運(yùn)動(dòng)，將藥液從貯液罐中吸入針筒內(nèi)并輸向針頭進(jìn)行灌裝。由單向玻璃閥來保證藥液?jiǎn)蜗蛄鲃?dòng)。2）注射灌液機(jī)構(gòu)：功能是提供針頭進(jìn)出安瓿灌注藥液的動(dòng)作。一般針劑在藥液灌裝后需注人惰性氣體如氮?dú)饣蚨趸?，以增加制劑的穩(wěn)定性。,2.2安瓿拉絲封口機(jī)安瓿到達(dá)封口工位，被壓瓶滾輪壓住不能移動(dòng)，但安瓿繞自身軸線轉(zhuǎn)動(dòng)；高溫火焰加熱使安瓿瓶頸處于熔融狀態(tài)，同時(shí)氣動(dòng)拉絲鉗沿鉗座導(dǎo)軌下移鉗住安瓿頭，然后上移拉成絲頭；當(dāng)拉絲鉗上升到一定位置時(shí)，鉗口再次啟閉二次，拉斷絲頭。,3.安瓿灌封過程中的常見問題及其解決措施1）沖液和束液沖液是指在灌注藥液過程中，藥液從安瓿內(nèi)沖濺到瓶頸上方或沖出瓶外。束液是指在灌注藥液結(jié)束時(shí)，因灌注系統(tǒng)“束液”不好，針尖上留有剩余的液滴。沖液和束液產(chǎn)生的原因不同，都會(huì)造成藥液的浪費(fèi)和污染、灌封容量不準(zhǔn)、封口焦頭、封口不良、瓶口破裂等弊端。,解決沖液的措施主要有：,將注液針頭出口端制成三角形開口；調(diào)節(jié)注液針頭進(jìn)人安瓿的位置使其恰到好處；改進(jìn)提供針頭托架運(yùn)動(dòng)的凸輪的輪廓設(shè)計(jì)，使針頭吸液和注液的行程加長(zhǎng)而非注液時(shí)的空行程縮短，從而使針頭出液先急后緩，減緩沖液。,解決束液的措施主要有：改進(jìn)灌液凸輪的輪廓設(shè)計(jì)，使其在注液結(jié)束時(shí)返回行程縮短，速度快；設(shè)計(jì)使用毛細(xì)孔的單向玻璃閥，使針筒在注液結(jié)束后對(duì)針筒內(nèi)的藥液有倒吸作用；在貯液瓶和針筒連接的導(dǎo)管上加夾一只螺絲夾，靠乳膠導(dǎo)管的彈性作用控制束液。,2）常見的封口問題,焦頭產(chǎn)生焦頭的主要原因是：灌注太猛，藥液濺到安瓿內(nèi)壁；針頭回藥慢，針頭掛有液滴且針頭不正，針頭碰安瓿內(nèi)壁；瓶口粗細(xì)不勻，碰到針頭；灌注與針頭行程未配合好；針頭升降不靈；火焰進(jìn)人安瓿瓶?jī)?nèi)等。解決焦頭的主要措施：調(diào)換針筒或針頭；選用合格的安瓿；調(diào)整修理針頭升降機(jī)構(gòu)；強(qiáng)化操作規(guī)范。,泡頭產(chǎn)生泡頭的主要原因是：火焰太大而藥液揮發(fā)；預(yù)熱火頭太高；主火頭擺動(dòng)角度不當(dāng)；安瓿壓腳未壓妥，使瓶子上爬；鉗子太低造成鉗去玻璃太多。解決泡頭的主要措施：調(diào)小火焰；鉗子調(diào)高；適當(dāng)調(diào)低火頭位置并調(diào)整火頭擺動(dòng)角度在1-20間。,平頭產(chǎn)生平頭（亦稱癟頭）的主要原因是：瓶口有水跡或藥跡，拉絲后因瓶口液體揮發(fā)，壓力減少，外界壓力大而瓶口倒吸形成平頭。解決平頭的主要措施：調(diào)節(jié)針頭位置和大小，不使藥液外沖；調(diào)節(jié)退火火焰，不使已圓口瓶口重熔。,尖頭產(chǎn)生尖頭的主要原因是：預(yù)熱火焰、加熱火焰太大，使拉絲時(shí)絲頭過長(zhǎng)；火焰噴嘴離瓶口過遠(yuǎn)，使加熱溫度太低；壓縮空氣壓力太大，造成火力過急，以致溫度低于玻璃軟化點(diǎn)。解決尖頭的主要措施：調(diào)小煤氣量；調(diào)節(jié)中層火頭，對(duì)準(zhǔn)瓶口離瓶34mm；調(diào)小空氣量。,1.滅菌1）15ml安瓿可用流通蒸氣10030分鐘，2）1020ml安瓿使用10045分鐘。滅菌時(shí)間還可根據(jù)情況延長(zhǎng)或縮短。3）不同批號(hào)或相同的色澤，不同品種的注射劑，不得在同一滅菌區(qū)同時(shí)滅菌。注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成(一般12小時(shí))。流通蒸氣滅菌10030分鐘能否徹底滅菌，尚有爭(zhēng)論。因此，凡能耐熱的產(chǎn)品，宜采用11530分鐘滅菌。,五、注射劑的滅菌與檢漏,2.檢漏,檢漏一般應(yīng)用一種滅菌檢漏兩用滅菌器。滅菌完畢后，稍開鍋門，從進(jìn)水管，放進(jìn)冷水淋洗安瓿使溫度降低，然后關(guān)緊鍋門并抽氣，停止抽氣。將顏料溶液