磷酸肌酸對心肌的保護作用

1、磷酸肌酸的心肌保護作用西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院麻醉科，710061常建華綜述 景桂霞審閱【摘要】磷酸肌酸是體內(nèi)一種重要的高能磷酸化合物，在體內(nèi)能維持 ATP濃度 恒定，也可作為能量轉(zhuǎn)移和儲存的載體。近年研究表明：外源性磷酸肌酸具有心 肌保護作用，與其保護細胞膜、線粒體膜結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性、促進微循環(huán)、穩(wěn)定細胞 內(nèi)腺苷酸含量等作用有關(guān)，保護作用優(yōu)于ATP0基于以上研究，目前磷酸肌酸廣 泛用于心力衰竭、心肌梗死、體外循環(huán)、心肌炎、多器官功能不全綜合征(MODS) 等疾病和治療過程中的心肌保護。隨著研究的深入，磷酸肌酸的心肌保護機制將得到更加深入的揭示。【關(guān)鍵詞】磷酸肌酸;心臟保護藥；能量代謝The

2、 Protective Effects of Phosphocreatine on MyocardiumDepartment of Anesthesiology, the First Affiliated Hospital,Medical School of Xi an Jiaotong University, Xi an 710061, ChinaChang Jianhua, Jing Guixia【Abstract! Phosphocreatine(PCr) is an important high-energy phosphate compounds in animal body. It

3、 can maintain intracellular ATP concentration, is the carrier of en ergy tran sfer and storage in the body .In rece nt years, studies have show n that exoge nous PCr can protect the structure of myocardial and mitoch on drial membra ne, promote microcirculation and maintain the stability of the ener

4、gy substrate number. As a myocardial protective age nt, PCr is better tha n ATP. Based on these studies, PCr is curre ntly widely used as a cardioprotective age nt in heart failure, myocardial infarction, cardiopulmonary bypass, myocarditis, multiple organ dysfunction syndrome (MODS) and so on. With

5、 the development of study on PCr, the mechanisms of its myocardial protective effects will be revealed eve n more.【Key words Phosphocreati ne;Cardioprotective age nt; En ergy metabolism磷酸肌酸在體內(nèi)具有重要作用，既能維持ATP濃度的恒定，又是能量轉(zhuǎn)運和 儲存的載體；近年來，對于外源性磷酸肌酸心肌保護作用的研究較多， 本文就磷 酸肌酸的體內(nèi)作用、心肌保護作用機制和臨床應(yīng)用作一綜述，并對其研究前景做 了初步的展望。

6、1. 磷酸肌酸的主要生理功能磷酸肌酸(phosphocreatine,PC)發(fā)現(xiàn)于1927年，比ATP的發(fā)現(xiàn)早了 3年， 然而，對其生理功能的認識花了約 50年的時間。目前研究證實，PCr在體內(nèi)的 主要生理功能為：1.1高耗能細胞內(nèi)ATP濃度恒定的 緩沖劑”高耗能細胞是指心肌、骨骼肌、大腦、視網(wǎng)膜和精子等器官和細胞，ATP是生物氧化過程中能量釋放、轉(zhuǎn)移、儲存和利用的中心，ATP濃度的恒定是這些 細胞維持正常生命活動的物質(zhì)基礎(chǔ)；PCr維持ATP濃度的恒定是通過下面的可逆 反應(yīng)完成的：肌酸激酶ATP + Cr： PCr + ADP在能量需求較少時，ATP在肌酸激酶的催化下，將一個高能磷酸鍵轉(zhuǎn)移給肌

7、 酸（Cr）,生成PCr和ADP，把多余的能量儲存在PCr當(dāng)中；當(dāng)細胞能量消耗增 加或ATP的生成不足時，如劇烈運動或缺血缺氧時， PCr與ADP通過上述反應(yīng) 的逆反應(yīng)，重新生成ATP供細胞進行生命活動。1.2能量從產(chǎn)生部位到消耗部位的載體哺乳動物體內(nèi)的能量主要產(chǎn)生于細胞線粒體的基質(zhì)，而能量的消耗部位則在肌纖維和離子泵，線粒體肌酸激酶通過與腺苷酸轉(zhuǎn)移酶（ANT）的偶聯(lián)作用，將線粒體間質(zhì)產(chǎn)生的ATP轉(zhuǎn)化生成PCr，在胞漿肌酸激酶的催化下，PCr將來自ATP 的高能磷酸基團最終轉(zhuǎn)移到耗能部位，使那里的ATP酶降解產(chǎn)物一一ADP得以重新磷酸化，而反應(yīng)生成的 Cr又可以通過彌散返回線粒體。PCr在AT

8、P高能磷 酸基團的轉(zhuǎn)移過程，起著載體的作用 ，如圖2-1所示。2. 磷酸肌酸發(fā)揮心肌保護的主要機制2.1保護心肌細胞膜，增加心肌膜電位穩(wěn)定性PCr獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)（圖2-2）與其膜保護作用緊密相關(guān)：PCr分子一端為 帶負電的磷酸基團，能與細胞膜磷脂中帶正電的NR3+基團緊密結(jié)合，另一端為帶負電的羧基基團，可與相鄰磷脂分子帶正電荷的NR3+基團產(chǎn)生同樣的緊密結(jié)合，從而導(dǎo)致膜磷脂分子表面電荷的減少，膜上磷脂分子更加穩(wěn)定，減輕了自由基導(dǎo)致的膜磷脂過氧化和肌纖膜的損傷，從而發(fā)揮膜保護作用，在心梗發(fā)生時尤 為重要。同時，PCr通過抑制磷脂酶A2的活性，減少溶血性磷酸甘油（LPG） 的生成，由于LPG已被證

9、實是導(dǎo)致心律不齊的磷脂代謝中間物，因此PCr具有對抗心律失常的藥理基礎(chǔ) 。晏平等的研究表明：外源性磷酸肌酸可減輕窒息型 大鼠CPR后心肌損傷，在大劑量給藥時作用更加明顯；主要表現(xiàn)在給藥后血清 CK-MB和cTnl含量的顯著降低，由于這兩種蛋白具有心肌特異性， 在心肌細胞 受損時才會釋放到血中，所以，該實驗也可證實磷酸肌酸對心肌細胞膜的保護作用辺。ONaCH3IIO = P NH C N CH2 COOH 4戰(zhàn)0I IIONa NH圖2-2磷酸肌酸鈉鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式2.2研究證實，PCr對線粒體膜亦有保護作用劉瑛琪等研究認為：10mmol/l的PCr可以減少H2O2引起的心肌細胞線粒 體膜電位降低和

10、細胞凋亡，而線粒體呼吸鏈 NADH復(fù)合物的抑制劑魚藤酮和磷 酸肌酸激酶的特異性抑制劑碘乙酰胺可以使其保護作用消失，證明PCr的保護作 用與抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（MPTP）開放、維持線粒體膜電位、維持心肌細 胞線粒體能量的正常生成和轉(zhuǎn)運有關(guān)，并呈現(xiàn)一定的劑量相關(guān)性。以往研究發(fā)現(xiàn)，3232靜脈注射 P標記的PCr后，運用 P核磁共振光譜在心肌內(nèi)生成的 ATP中可檢 測到標記過的32P5，因此認為PCr補充了心肌的能量儲備，直接參與 ATP的生 成。但Jacobus等發(fā)現(xiàn)PCr的攝取率低于ATP的轉(zhuǎn)換率，而且治療劑量的 PCr 遠遠低于心肌ATP的代謝所需。因此，作者推斷外源性 PCr可能并不單純

11、依賴 于補充心肌能量儲備，參與ATP的生成；PCr可能通過直接作用于線粒體，維持 線粒體膜結(jié)構(gòu)的完整，抑制 MPTP的開放，使線粒體膜電位得以維持較高水平， 維持呼吸鏈正常氧化磷酸化功能，從而保證 ATP的正常生成；同時通過減少細 胞色素C、凋亡誘導(dǎo)因子（AIF ）等有害因子的生成，減少心肌細胞凋亡的發(fā)生。2.3促進微循環(huán)增加冠脈血流PCr能改善血管上皮細胞的生理狀態(tài)；由于 ADP促使血小板凝聚，PCr與 ADP反應(yīng)之后，血液中ADP的數(shù)量減少，從而使血小板從凝聚狀態(tài)變成松散狀 態(tài)；PCr還可以增加紅細胞的可塑性和流動性，提高紅細胞的滲透能力。2.4穩(wěn)定細胞內(nèi)腺苷酸含量，給細胞內(nèi)能量代謝創(chuàng)造條

12、件PCr能抑制細胞膜上5-核苷酸酶的活性，減少胞內(nèi)核苷酸的降解。PCr能透 過胞膜進入細胞，胞內(nèi)擴散系數(shù)比 ATP和ADP都大，為胞膜破損所導(dǎo)致的不正 常能量代謝重新運作創(chuàng)造了條件。2.5具有ATP無法比擬的優(yōu)勢組織分析顯示，外源性PCr進入體內(nèi)后主要分布于心肌和骨骼肌， 并能迅速 透過細胞膜進入細胞內(nèi)7-8，從而發(fā)揮其保護作用，亦可作為一種高能化合物直 接供能，部分的代償心肌能量不足，減少了 ATP的消耗，增加了心肌能量儲備， 從而間接提高了心肌對缺血/再灌注損傷的耐受性。在心肌缺血時，PCr更易進入 細胞內(nèi)9,10。與PCr相比，外源性ATP不易進入細胞11，原因是第一，分子體積 大；第二

13、，帶有負電荷，與胞膜所帶電荷發(fā)生排斥；第三，易被胞膜上存在的 ATP酶和5-核苷酸酶降解為ADP、AMP甚至腺苷。所以，外源性 ATP不能有 效發(fā)揮心肌保護作用。所以，PCr在缺血再灌注損傷中，可以通過改善缺血心肌的能量狀態(tài)，維持 細胞膜的穩(wěn)定性，促進微循環(huán)來保護心肌細胞，同時，也能通過保持線粒體膜的 穩(wěn)定性，保持能量底物含量，減輕線粒體內(nèi)鈣超載等途徑發(fā)揮線粒體保護作用。3. 磷酸肌酸的臨床應(yīng)用近年來，國內(nèi)對磷酸肌酸用于心臟保護作了大量研究，結(jié)果表明：PCr能緩解心力衰竭12，減少梗死心肌的凋亡13，在小兒心臟手術(shù)中加入心臟停搏液中 發(fā)揮保護心肌的作用14，對心肌炎15、多器官功能不全綜合征(

14、MODS)中的 心功能不全16也能起到治療作用；杜曉紅等的研究也表明，對老年慢性心力衰 竭患者，在標準抗心衰治療基礎(chǔ)上加用磷酸肌酸8周后，患者心功能明顯改善，血漿腦鈉肽水平降低，進一步說明了磷酸肌酸的抗心衰作用17。說明所以，目前磷酸肌酸在臨床上廣泛用于心肌保護。本次研究采用的磷酸肌酸，主要成份為磷酸肌酸二鈉鹽四水化合物，易溶于常用各類注射液體，如0.9%生理鹽水和5% 葡萄糖注射液，在25E和37C下性質(zhì)穩(wěn)定，且不受光線影響18，不易與其它藥 物發(fā)生不良反應(yīng)，故目前在臨床上獲得了廣泛使用，研究磷酸肌酸對糖尿病心肌 缺血再灌注損傷的防護作用對臨床使用具有一定的指導(dǎo)意義。4. 展望磁共振波譜分析

15、(magnetic resonance spectroscopy MRS)是目前能夠進行 活體組織內(nèi)化學(xué)物質(zhì)無創(chuàng)性檢測的唯一方法。 一般的影像學(xué)檢查提供的是正常和 病理組織的形態(tài)信息，而 MRS則可提供組織的代謝信息。在很多疾病的發(fā)生和 發(fā)展過程中，代謝改變往往早于形態(tài)學(xué)改變，因此MRS所能提供的代謝信息無疑有助于疾病的早期診斷。1H MRS和31P MRS均可用于心臟代謝狀態(tài)的研究， 這兩種檢測方法可以測定心肌內(nèi)磷酸肌酸、肌酸、ATP、乳酸鹽及ph值19，反應(yīng)心臟能量狀態(tài)的敏感指標 PCr/ATP，也可通過MRS獲得20。由于該檢查具有 無創(chuàng)性和能獲得代謝信息的特點，將來可能在臨床上會獲得廣

16、泛應(yīng)用?？梢灶A(yù)見， 這種新的研究方法的不斷成熟和廣泛應(yīng)用，將為磷酸肌酸人體心肌保護機制的研 究，帶來重大突破。目前普遍認為腺苷(Ade nos ine)在缺血預(yù)處理中起著非常重要的作用，腺 苷能增強心肌對缺血的耐受性，減輕再灌注損傷，在心臟上主要存在A1受體，在缺血預(yù)適應(yīng)中激活的腺苷A1受體導(dǎo)致的腺苷合成增多被認為是早期心肌保護 的主要途徑。Liu21等首先報道了腺苷能啟動預(yù)處理作用，而用腺苷受體拮抗劑 可消除其作用；后續(xù)大量研究也證實了腺苷是缺血預(yù)處理保護作用產(chǎn)生的重要媒 介，而同時磷酸肌酸具有穩(wěn)定細胞內(nèi)腺苷酸含量的作用，那么磷酸肌酸會不會通過提高胞內(nèi)腺苷含量產(chǎn)生與預(yù)處理相似的保護作用？該作

17、用與磷酸肌酸的心肌保護作用是否相關(guān)？上述兩個問題有待進一步研究體育運動專家已經(jīng)證實：補充肌酸可以增加骨骼肌磷酸肌酸儲備，有助于改善運動時ATP和PCr的再合成，從而提高運動能力22,23 ； Jones AM的研究也證 實飲食補充肌酸能提高骨骼肌PCr/ATP的值，說明補充外源性肌酸可改善骨骼肌能量狀態(tài)24。而肌酸為磷酸肌酸體內(nèi)代謝的產(chǎn)物，磷酸肌酸將高能磷酸鍵轉(zhuǎn) 移給ADP生成ATP后生成肌酸，補充外源性磷酸肌酸后體內(nèi)肌酸含量也將升高， 肌酸含量升高能否對心肌產(chǎn)生保護作用，尚未見到相關(guān)研究報道。所以，在補充 肌酸提高骨骼肌收縮功能的研究基礎(chǔ)上，磷酸肌酸的代謝產(chǎn)物是否對心肌也有類 似作用？這一假

18、說有待證實。參考文獻1 侯立向.一種心肌保護劑：磷酸肌酸J.生物化學(xué)與生物物理進 展,2003,30(2):324.2 晏平,陳壽權(quán)，李章平等.磷酸肌酸對窒息型大鼠心肺復(fù)蘇后心肌保護作用 的研究J.浙江醫(yī)學(xué),2008,30(3):223-226.3 Neubauer S.Cardiac magnetic resonance spectroscopy: potential clinical applicationsJ. Herz, 2000, 25:452-460.4 劉瑛琪，任藝虹,李天德，等.磷酸肌酸保護心肌細胞線粒體功能機制初探J.軍醫(yī)進修學(xué)院學(xué)報,2004, 25(1):15-17.5

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