痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制PPT參考幻燈片

1、匯報(bào)人：榮蘭蘭1 定義：痛風(fēng)是長期嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄減少所引起的一組異質(zhì)性、代謝性疾病。臨床特點(diǎn)：高尿酸血癥、反復(fù)發(fā)作的急性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石是沉積、 痛風(fēng)石性慢性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)畸形，累及腎臟引起慢性問質(zhì)性腎炎和腎結(jié)石等。常并發(fā)心腦血管疾病而危及生命。 痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)理簡介：2 分類 ：原發(fā)性(遺傳、酶缺陷等)、 繼發(fā)性(慢性溶血性貧血、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、各種腎病等)。痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)理3 高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制尿酸鹽沉積引起炎性反應(yīng)痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)理4 尿酸的生成高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制尿酸的排出尿酸是嘌呤的代謝終產(chǎn)物外源性：，占體內(nèi)尿酸來源的20，由于食物中攝人的嘌呤在體內(nèi)幾乎都轉(zhuǎn)變成尿酸，痛風(fēng)誘發(fā)和

2、加重的原因。因此高嘌呤飲食可使血尿酸濃度增高；低嘌呤飲食可使血尿酸濃度降低，內(nèi)源性：占體內(nèi)尿酸來源的80，是體內(nèi)尿酸生成增多的首要因素。包括嘌呤生物合成增多和分解加速，可分為原發(fā)性尿酸生成增多和繼發(fā)性尿酸生成增多。原發(fā)性尿酸生成增多的主要因素是酶的缺陷痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)理5 嘌呤代謝反饋調(diào)節(jié)途徑6 磷酸核糖焦磷酸合成酶活性增高。磷酸核糖焦磷酸酰胺移換酶的濃度或活性增高。次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶部分缺乏，使鳥嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)轼B嘌呤酸及次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)榇吸S嘌呤核苷酸減少，以致對嘌呤代謝的負(fù)反饋?zhàn)饔脺p弱。黃嘌呤氧化酶活性增加以上這些酶的缺陷均可導(dǎo)致尿酸生成增多。已證實(shí)可引起臨床通風(fēng)酶缺陷的部位可能有原發(fā)性尿

3、酸生成增多痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)理7 包括酶的缺陷、細(xì)胞轉(zhuǎn)換增加和嘌呤棱苷酸分解加速繼發(fā)性尿酸生成增多細(xì)胞轉(zhuǎn)換增加常由血液病、惡性腫瘤、銀屑病等疾病導(dǎo)致體內(nèi)核酸合成和分解增強(qiáng)，血尿酸水平增高。嘌呤核苷酸分解加速：細(xì)胞毒性藥物短時(shí)間內(nèi)大量破壞細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞核裂解，核酸分解加速，尿酸生成增多酶的缺陷主要為次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶完全缺乏和葡萄糖-6-磷酸酶缺乏，分別由Leach-X-伴性Nyhen綜合征和糖原貯積癥I型所致。痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)理8 尿酸的排泄正常人體內(nèi)尿酸池為1200mg轉(zhuǎn)換率60，即每天產(chǎn)生并排出750mg，達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。其中1/3由大腸細(xì)菌分解，2/3由腎臟排泄。正常人尿酸600mgd 限

4、制嘌呤飲食，普通飲食時(shí)1000mgd)。原發(fā)性痛風(fēng)尿酸清除過少約占患者的90繼發(fā)性痛風(fēng)所占比例要少一些。痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)理9 尿酸的排泄腎小球的濾過腎小管的重吸收腎小管的分泌分泌后的重吸收生理學(xué)及藥理學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)腎臟尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)的經(jīng)典模式為：凡是影響上述4個(gè)過程的因素都會(huì)影響腎臟對尿酸的排出量腎小球?yàn)V過的尿酸90以上被近端腎小管重吸收然后再分泌，故腎小管是影響尿酸排泄量最重要因素。腎小球：腎小球的濾過減步導(dǎo)致高尿酸血癥主要見于慢性腎臟疾病引起腎功能衰竭，還有腎排尿酸閾值增高。原因未明。腎小管：腎小管尿酸排泄減少與一些尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有關(guān)，其參與近曲腎小管對尿酸鹽的主動(dòng)分秘和重吸收，其異常與基因變異有關(guān)

5、。痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)理10 與尿酸有關(guān)的基因變異人人有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體：調(diào)節(jié)許多有機(jī)二價(jià)陰離子如廿酮戊二酸進(jìn)入腎近端小管細(xì)胞。尿酸和酮戊二酸在近曲小管的基底膜側(cè)交換從而有利于尿酸鹽的分泌，或者與基底膜的尿酸鹽排人管周毛細(xì)血管及隨后的尿酸鹽重吸收有關(guān)。多藥物抵抗蛋白：調(diào)節(jié)尿酸和其他有機(jī)陰離子如環(huán)磷酸腺苷、環(huán)磷酸鳥苷、甲氨噍嶺通過腎近端小管細(xì)胞的頂膜。多藥物抵抗蛋白也表達(dá)于肝細(xì)胞基底外側(cè)膜，推測它可能調(diào)節(jié)尿酸由肝細(xì)胞進(jìn)人血液，而達(dá)種機(jī)制足否與尿酸排泄人筋遭的相同目前仍不清楚”痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)理11 與尿酸有關(guān)的基因變異人托一霍蛋白：是尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體也稱尿調(diào)節(jié)素，它是尿中含量最多的蛋白。人尿調(diào)節(jié)素基因的突變導(dǎo)致尿的

6、濃縮功能降低和高尿酸血癥。推測基因的突變通過腎小管髓撐升支的Na-K-2CI協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白影響該段鈉的重吸收，導(dǎo)致近端小管鈉重吸收的上調(diào)繼而導(dǎo)致尿酸鹽的重吸收增加。尿酸鹽陰離子交換器主要參與尿酸在腎近端小管的重吸收。研究表明，URATl為促尿酸排泄藥物的靶位點(diǎn)，其基因突變所導(dǎo)致的功能降低可致低尿酸血癥，說明URATl對近端小臂重吸收尿酸有重要意義。URATl活性增強(qiáng)或基因表達(dá)增加是否為高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制尚無報(bào)道痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)理12 尿酸鹽沉積引起炎性反應(yīng)尿酸鹽結(jié)晶通過刺激炎性介質(zhì)的合成和釋放來誘發(fā)和維持強(qiáng)烈的炎性反應(yīng)尿酸鹽結(jié)晶通過以下兩機(jī)制發(fā)揮作用。傳統(tǒng)途徑：尿酸鹽結(jié)晶作為調(diào)理索和吞噬顆粒誘發(fā)吞噬細(xì)胞一系列吞噬反應(yīng)溶酶體溶解、呼吸爆發(fā)和炎性介質(zhì)釋放。特異途徑：尿酸鹽結(jié)晶通過膜插入和膜糖化蛋白交聯(lián)與脂質(zhì)膜和蛋白直接作用，激活C-蛋白、磷脂酶c和D等信號通路，進(jìn)而誘導(dǎo)單核細(xì)胞白細(xì)胞介素8的表達(dá)，IL-8在中性粒白細(xì)胞募集發(fā)揮重要作用。痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)理13 尿酸鹽沉積引起炎性反應(yīng)尿酸鹽結(jié)晶通過刺激炎性介質(zhì)的合成和釋放來誘發(fā)和維持強(qiáng)烈的炎性反應(yīng)單核細(xì)胞和肥大細(xì)胞參與了炎癥早期階段肥大細(xì)胞：釋放炎性介質(zhì)組胺，增加血管通透性，分化程度低的單拔細(xì)胞巨噬細(xì)胞吞噬尿酸鹽結(jié)晶后臺(tái)成腫瘤壞死因子和澈活內(nèi)皮細(xì)胞。單核細(xì)胞：促進(jìn)痛風(fēng)急性發(fā)作中發(fā)揮重要作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞受到炎性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子a，IL-1及