PD1學(xué)習(xí)資料整理(2)

1、PD1抗體使用的副作用處理-肺炎2015-05-11腫瘤資訊來(lái)源：生物315網(wǎng)特別提醒使用PD1抗CA的患者注意可能的副作用-肺炎，臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)了因肺炎致死的病例，尤其是有肺部病史的非小細(xì)胞肺CA患者，出門(mén)的時(shí)候最好戴口罩，防止感染。我們總結(jié)了PD1抗體臨床試驗(yàn)中肺炎發(fā)生的情況和日本的PD1使用指南中肺炎的發(fā)生和處理方法，以及一部分具體實(shí)例供參考，希望能幫到大家。PD1臨床試驗(yàn)中現(xiàn)肺炎副作用出現(xiàn)的比例4月19號(hào)的新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的關(guān)于使用默克的PD1抗體Keytruda治療非小細(xì)胞肺CA的臨床副作用的結(jié)果：495位患者有18位產(chǎn)生肺炎（3.6%），9位屬于3-5級(jí)的肺炎，其中還有一位比較

2、嚴(yán)重而去世。4月20號(hào)的JCO發(fā)表了BMS的PD1抗體Opdivo針對(duì)非小細(xì)胞肺CA的長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)結(jié)果：129位晚期患者中有4位（3%）發(fā)生三級(jí)以上肺炎，包括一位5級(jí)肺炎，其中三位最后死亡。14年12月的Nature發(fā)表了羅氏的PDL1抗體3280A的臨床試驗(yàn)結(jié)果：顯示在175位患者（53位非小細(xì)胞肺CA）中沒(méi)有3-5級(jí)肺炎副作用的產(chǎn)生。在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表的關(guān)于Keytruda和Opdivo針對(duì)黑色素瘤的臨床試驗(yàn)中幾乎沒(méi)有致命性肺炎的發(fā)生。只有一例是在2015年4月20好發(fā)表的BMS的Opdivo和CTLA4單抗連用治療黑色素瘤的患者中出現(xiàn)。關(guān)于，為什么PDL1治療沒(méi)有肺炎而PD1抗體會(huì)

3、有肺炎，我們寫(xiě)過(guò)一篇文章，提出一個(gè)可能的因素-PDL2，地址：日本的PD1使用指南對(duì)肺炎的描述和處理：以下是翻譯的部分日本PD1使用指南，水平有限。原文：https:/www.opdivo.jp/contents/pdf/open/guide.pdf特別注意的副作用：間質(zhì)性肺炎、肝功能損害、甲狀腺功能損害、Infusion reaction警告1. 本藥品，在發(fā)生緊急情況時(shí)需要在有足夠條件的醫(yī)院和足夠有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下處理。只適合被判斷適合本藥品的癥狀的病人使用。另外，治療開(kāi)始之前，需對(duì)患者或其家人對(duì)本藥品的有效性及危險(xiǎn)性進(jìn)行充分說(shuō)明，取得同意后使用。2. 因間質(zhì)性肺病的出現(xiàn)，直至死亡的病例也

4、有報(bào)告的，初期癥狀（氣喘，呼吸困難、咳嗽、疲勞等）的確認(rèn)及胸部X線檢查等，進(jìn)行充分觀察。另外，被認(rèn)為異常情況下需終止本藥品的治療，進(jìn)行腎上腺皮質(zhì)荷爾蒙劑藥的使用等適合的措施（謹(jǐn)慎使用的基本?）、（重要基本注意）、（重大副作用）的參照1 請(qǐng)?jiān)诎l(fā)生緊急情況時(shí)能在有足夠條件的醫(yī)院，在有足夠經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生的指導(dǎo)下使用目前本藥品在國(guó)內(nèi)使用的經(jīng)驗(yàn)還十分有限。開(kāi)始售賣(mài)后可能會(huì)有因本藥品的使用產(chǎn)生未知的副作用的發(fā)現(xiàn)的可能性。請(qǐng)?jiān)诎l(fā)生請(qǐng)?jiān)诎l(fā)生緊急情況時(shí)充分的醫(yī)療設(shè)施保證情況下，由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生處理。2 請(qǐng)適應(yīng)癥的患者使用請(qǐng)慎重選擇患者。特別是，對(duì)間質(zhì)性肺疾病的患者和有間質(zhì)性肺疾病歷史的患者， 自身免疫疾病的慢性或復(fù)

5、發(fā)性自體免疫疾病歷史的患者，對(duì)藥品的使用可否要慎重選擇。3 關(guān)于有效性和風(fēng)險(xiǎn)性請(qǐng)與患者及其家屬進(jìn)行充分說(shuō)明并取得使用同意這種藥物的投入使用之前，對(duì)患者及其家屬關(guān)于藥品有效性和副作用，及副作用的對(duì)策進(jìn)行充分說(shuō)明。取得同意后開(kāi)始投入使用。4 肺間質(zhì)疾病患者請(qǐng)?zhí)貏e注意這種藥物的使用后，出現(xiàn)間質(zhì)性肺疾病，已報(bào)告出導(dǎo)致死亡的病例。此外，有間質(zhì)性肺疾病歷史的患者，使用該藥肺間質(zhì)疾病有惡化的危險(xiǎn)。用藥開(kāi)始后出現(xiàn)呼吸急促，呼吸困難，咳嗽，乏力，發(fā)熱，肺音異常等臨床癥狀的，胸部X射線檢查，血氧飽和度的等監(jiān)測(cè)請(qǐng)去全面觀察。如果有任何的異常，及時(shí)進(jìn)行胸部X線，胸部CT，檢查如血清標(biāo)志物，如果有必要請(qǐng)與呼吸專(zhuān)科一醫(yī)生

6、一起進(jìn)行。如果有間質(zhì)性肺疾病之嫌，請(qǐng)停止使用并采取如皮質(zhì)類(lèi)固醇激素的使用等相應(yīng)的措施。此外，出現(xiàn)呼吸困難，咳嗽，發(fā)熱的情況下，請(qǐng)指導(dǎo)患者立即聯(lián)系醫(yī)生。間質(zhì)性肺疾病有出現(xiàn)導(dǎo)致間質(zhì)性肺疾病患者死亡的病例。確認(rèn)出現(xiàn)氣短，呼吸困難，咳嗽，乏力，發(fā)熱，肺音異常等臨床癥狀時(shí)，請(qǐng)進(jìn)行胸部X線檢查，對(duì)血氧飽和度 監(jiān)測(cè)等并全面觀察。 如確認(rèn)出現(xiàn)異常，請(qǐng)迅速進(jìn)行胸片X線，胸部CT，檢查如血清標(biāo)志,必要時(shí)請(qǐng)與呼吸專(zhuān)家一起會(huì)診。 如果有間質(zhì)性肺疾病之嫌，請(qǐng)停止使用并采取如皮質(zhì)類(lèi)固醇激素的使用等相應(yīng)的措施。發(fā)生情況由于嚴(yán)重的副作用，在國(guó)內(nèi)期試驗(yàn)中確認(rèn)一個(gè)間質(zhì)性肺炎案件，發(fā)現(xiàn)時(shí)間為使用后第80天。此外，國(guó)外在期試驗(yàn)中出現(xiàn)

7、間質(zhì)性肺疾病的1例，肺炎有7例，肺部浸潤(rùn)2例，間質(zhì)性肺疾病患是發(fā)現(xiàn)在使用后第82天，肺炎7例在用藥22-499天內(nèi)，兩例肺浸潤(rùn)的是第53天和第220天。什么是間質(zhì)性肺炎最常見(jiàn)的藥物引起的肺損傷是間質(zhì)性肺炎。一般藥物引起的肺損傷的發(fā)病機(jī)制大多是未知的，基本上被認(rèn)為是細(xì)胞毒性藥物導(dǎo)致型肺泡上皮細(xì)胞，氣道上皮細(xì)胞或血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接毒性，以及免疫細(xì)胞的活化的機(jī)制。其臨床有如急性間質(zhì)性肺炎/彌漫性肺損傷的模式和特發(fā)性機(jī)化性肺炎/機(jī)化性肺炎閉塞性細(xì)支氣管炎的模式，本藥使用后表示為間質(zhì)性肺炎的情況，因?yàn)閿?shù)據(jù)的積累不夠, 它是未知的.間質(zhì)性肺炎，在肺的間質(zhì)中發(fā)生特異性炎癥，氧氣無(wú)法進(jìn)入血液導(dǎo)致低氧血癥變得呼

8、吸困難。此外，基質(zhì)厚度結(jié)締組織的增加，間質(zhì)變厚變硬，如果發(fā)展成廣泛的炎癥和纖維化，會(huì)導(dǎo)致呼吸衰竭有可能導(dǎo)致死亡。風(fēng)險(xiǎn)因素藥物性肺損傷，60多歲的時(shí)候，現(xiàn)有的肺部病變（尤其是間質(zhì)性肺炎），肺手術(shù)，呼吸功能下降，供氧，對(duì)肺進(jìn)行放射性照射，多抗腫瘤劑的聯(lián)合療法中，將引如腎功能衰竭的存在。主要癥狀間質(zhì)性肺炎：發(fā)熱，干咳，呼吸困難，氣短自覺(jué)癥狀會(huì)在診斷藥物性肺損傷的過(guò)程中很重要的。呼吸道癥狀是指呼吸急促，呼吸困難，干咳，胸痛（胸膜炎，胸腔積液），喘息（呼吸道病變），血痰（肺泡出血）。此外，為了從呼吸道感染和肺水腫的區(qū)分需要特別注意3）開(kāi)始用藥后，為了早期發(fā)現(xiàn)，頂起進(jìn)行胸部影像學(xué)檢查和血清標(biāo)志物和血氧飽和

9、度的檢查。請(qǐng)注意臨床表現(xiàn)和自覺(jué)癥狀的表現(xiàn)。如果有任何的異常發(fā)現(xiàn)，請(qǐng)立即咨詢(xún)呼吸器專(zhuān)家。此外，出現(xiàn)呼吸困難，咳嗽，發(fā)熱的情況下請(qǐng)指導(dǎo)患者立即聯(lián)系醫(yī)生。對(duì)應(yīng)方法在日本的臨床研究中，我們使用下面的方法。如果有必要與呼吸道專(zhuān)家一起會(huì)診，停止用藥，采取適當(dāng)?shù)男袆?dòng)。病例報(bào)告這是目前為止，我們知道的唯一的病例報(bào)告（原文中還有更多，這四例是關(guān)于肺炎的）。病例1間質(zhì)性肺炎(Grade2) 病名：惡性黑色素瘤60歲左右的女性 用量：2mg/kg并發(fā)癥：著色性干皮，失眠多夢(mèng)，眼干天數(shù)-201天 肺轉(zhuǎn)移觀察1 2mg/kg開(kāi)始使用66 2mg/kg(第4次 最后一次使用日)。胸部X線檢查懷疑有間質(zhì)性肺炎停止使用80

10、肺CT檢查腫瘤評(píng)估觀察到非典型陰影，疑似間質(zhì)性肺炎住院治療。抗生素的點(diǎn)滴給藥。對(duì)比4天前咳嗽并有黃痰，夜間低燒 SpO2 91?92%81 胸部X線檢查確認(rèn)有改善傾向。最高體溫38.1度 SpO 95%284 SpO 90%臺(tái)前半85 輕度氣喘，有微量血痰。 37.9度。胸部X線檢查表明左上葉影在一點(diǎn)點(diǎn)擴(kuò)大。支氣管鏡檢查（80日的結(jié)果），顯著肺組織有機(jī)纖維化，停止抗生素。88 吸氧2L89 37.8度。肺陰影胸部X線檢查，確認(rèn)肺陰影范圍進(jìn)一步過(guò)大的趨勢(shì)，潑尼松龍為20mg/天用藥開(kāi)始 SpO2 93?97%90 降溫至36度 SpO 95?97%292 胸部X線檢查確認(rèn)肺陰影有改善傾向 氧氣減

11、少1L100 胸部X線檢查確認(rèn)肺陰影改善保持 第二天出院115 胸部X射線檢查肺部陰影改善至只剩一點(diǎn)點(diǎn)。潑尼松龍減為10mg/天 （然后逐漸減?。?43 胸部X線檢查肺部陰影基本消失 潑尼松龍停止178 胸部X線檢查確認(rèn)右肺陰影增強(qiáng)，痰也增加，開(kāi)始使用干擾素。第二天早上，37.8度的高溫。180 胸部CT檢查，纖維支氣管鏡檢查，住院治療。潑尼松龍20毫克/天，抗生素開(kāi)始。181 退燒。痰是幾乎沒(méi)有，不承認(rèn)勞作時(shí)呼吸困難。血氧飽和度98183 BAl 觀測(cè)確認(rèn)淋巴細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，停止使用抗生素，復(fù)發(fā)藥物性肺炎。185 有改善傾向出院199 胸部X線檢查肺炎有改善傾向，確認(rèn)肺炎像消失和無(wú)復(fù)發(fā)可能.

12、逐漸減少潑尼松龍第227天停止使用。 恢復(fù)病例2肺炎（Grade4） 病名：非小細(xì)泡肺CA（非扁平上皮CA）60歲左右 男性 用量1mg/kg天數(shù)1 1mg/kg 開(kāi)始使用17 使用1mg/kg （第二次使用 最后一天使用日，停止使用18 胸部X光檢查它彌漫性浸潤(rùn)22 CT檢查間質(zhì)浸潤(rùn)和雙邊的肺泡浸潤(rùn)，確診為肺炎（四級(jí)）。經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療法開(kāi)始。23 甲潑尼龍1g/日開(kāi)始使用26 使用英利昔單抗1次，甲潑尼龍減至500毫克/天。29 支氣管活檢出絲狀真菌，判斷為敗血癥。肺的臨床狀態(tài)被認(rèn)為沒(méi)有改善?？股兀◤V譜）開(kāi)始用藥。30 因心肺停止至死亡病例3肺炎（Grade 3） 病名：結(jié)腸直腸CA50

13、歲左右 男性 用量：10mg/kg天數(shù)1 10mg/kg 開(kāi)始使用85 10mg/kg 使用（第7次 最后一次使用日），停止使用89 胸部X線檢查左側(cè)肺浸潤(rùn)91 診斷為肺炎（Grade 3）92 開(kāi)始使用抗生素99 CT檢查雙邊間質(zhì)增厚和磨砂玻璃陰影，伴隨斑狀基地入侵陰影。甲潑尼龍500mg至第101天102 強(qiáng)的松60毫克開(kāi)始使用103 急性呼吸窘迫綜合征診斷（4級(jí)）。強(qiáng)的松使用后甲潑尼龍更改為500mg/日,到第113天（之后逐漸減少）106 霉酚酸酯2g /日至第120天109 英利昔單抗使用118 痰培養(yǎng)腸球菌Rafinosasu陽(yáng)性。124 血培養(yǎng)中革蘭氏陽(yáng)性腸球菌（萬(wàn)古霉素耐藥）陽(yáng)

14、性，診斷患有敗血癥。125 使用氫化可的松100毫克126 使用氫化可的松100毫克 因敗血癥死亡病例4（海外試驗(yàn)）肺炎 （Grade 4 ） 病名：非小細(xì)泡肺CA（非扁平上皮CA）40歲左右 女性 用量：1mg/kg天數(shù)1天 1mg/kg 開(kāi)始使用14 1mg/kg （第2次 最后使用日），停止使用29 X線和CT檢查診斷肺炎（grade 4） 甲潑尼龍50毫克一天3次，兩天靜脈注射.使用強(qiáng)的松60毫克(根據(jù)癥狀減少使用)36 CT檢查肺炎有改善37 開(kāi)始使用厄洛替尼57 開(kāi)始使用 （vinorelbine？）64 由于呼吸加重的氣短，停止使用66 由于呼吸加重，停止使用厄洛替尼86 CT

15、檢查診斷為肺炎（grade 4） 甲潑尼龍50mg一天3次，開(kāi)始使用抗生素89 使用英利昔單抗112 強(qiáng)的松逐漸減少120 由于肺炎和非小細(xì)胞肺CA導(dǎo)致呼吸衰竭死亡總結(jié)：對(duì)于非小細(xì)胞肺CA患者和其他CA癥有肺轉(zhuǎn)移的患者，在使用PD1抗體治療的過(guò)程中請(qǐng)一定注意監(jiān)控可能發(fā)生的肺炎副作用，肺炎發(fā)生的時(shí)間跨度可能是22-499天；患者出門(mén)也一定注意盡可能戴口罩防止感染；一旦有可疑現(xiàn)象請(qǐng)參考處理方法和病例中的用藥參考，和呼吸科專(zhuān)家一起商量對(duì)策。另外，我們?cè)俅翁嵝?，移植患者和自身免疫病患者慎重選擇PD1抗CA。關(guān)于PD-1抗體使用過(guò)程中跟副作用有關(guān)的重要問(wèn)題PD-1抗體可以和地塞米松一塊打嗎?聽(tīng)聞國(guó)內(nèi)有醫(yī)

16、生推薦在打PD-1之前可以小劑量注射地塞米松(5mg)來(lái)防止輸注反應(yīng)或者PD-1的副作用。小編對(duì)這種做法不是很明白，醫(yī)生可能是把PD-1抗體當(dāng)做化療藥使用了。鉑類(lèi)和紫杉醇的化療會(huì)引起明顯的副作用，比如惡心反胃等等，提前使用地塞米松可以一定程度減輕這種副作用。但是，PD-1不是化療藥，它的起效的原理是增強(qiáng)患者的免疫系統(tǒng)，就是說(shuō)我們希望打了PD-1抗體之后患者的免疫系統(tǒng)能夠變得更強(qiáng)大，進(jìn)而控制腫瘤。地塞米松與其他糖皮質(zhì)激素一樣，具有抗炎、抗內(nèi)毒素、抑制免疫、抗休克及增強(qiáng)應(yīng)激反應(yīng)等藥理作用，是一種抑制免疫系統(tǒng)的藥物，能夠減少T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞的數(shù)目，降低免疫球蛋白與細(xì)胞表面受體的結(jié)合能

17、力，并抑制白介素的合成與釋放等。所以，從原理上來(lái)看這個(gè)藥會(huì)跟PD-1的效果相悖，一塊打是不是會(huì)影響PD-1的效果值得好好考慮。另外，有患者也專(zhuān)門(mén)就這個(gè)問(wèn)題咨詢(xún)過(guò)國(guó)外的有PD-1臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生，得到的答復(fù)是這個(gè)藥不能和PD-1同時(shí)使用，可能會(huì)影響效果。再就是看遍所有的PD-1抗體使用的指南，也確實(shí)沒(méi)有地方提到過(guò)特定患者需要在注射PD-1之前打地塞米松防止副作用。2使用激素類(lèi)藥物處理PD-1副作用會(huì)不會(huì)影響PD-1的效果?很多患者都會(huì)有這個(gè)擔(dān)心。根據(jù)查閱的各種資料看，暫時(shí)的使用激素類(lèi)藥物處理PD-1抗體引起的副作用應(yīng)該不會(huì)使PD-1無(wú)效。在PD-1抗體Opdivo和CTLA-4抗體 Yervoy聯(lián)

18、合用于治療惡性黑色素瘤的臨床試驗(yàn)中，57.6%的患者對(duì)連用有應(yīng)答，所有的患者中大概83.4%的患者都需要使用到免疫抑制劑處理副作用，那些因?yàn)槎拘蕴蟊仨毻顺雠R床試驗(yàn)的患者中，67.5%的對(duì)連用有應(yīng)答，比平均值還高一點(diǎn)，這些患者中很多是接受過(guò)很大劑量的激素治療。所以，根據(jù)目前的資料，暫時(shí)的使用激素處理副作用不太可能會(huì)導(dǎo)致PD-1無(wú)效。3使用PD-1之后副作用越大，是不是效果就越好啊?PD-1抗體的效果和副作用的發(fā)生率是否相關(guān)存在很大爭(zhēng)議，不發(fā)生副作用的患者也可可能會(huì)有好的效果。曾經(jīng)有CTLA-4抗體治療黑色素瘤的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)副作用越大，效果越好。但是，他們繼續(xù)進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)二者沒(méi)有關(guān)系(參

19、考文獻(xiàn)1)。另外，一篇總結(jié)PD-1和CTLA-4抗體副作用的文章也是認(rèn)為副作用的發(fā)生和效果之間沒(méi)有明顯的關(guān)系(參考文獻(xiàn)2)。不過(guò)，最新的一篇JAMA的文章發(fā)現(xiàn)：出現(xiàn)皮膚的不良反應(yīng)可能意味著比較好的預(yù)后，不過(guò)這只是小規(guī)模的臨床發(fā)現(xiàn)，并不能這么下結(jié)論，而且不良反應(yīng)大和良好的預(yù)后只發(fā)生在黑色素瘤患者中。所以，很難從副作用這里判斷效果。(參考：4國(guó)內(nèi)患者使用PD-1抗體之后容易發(fā)生的副作用根據(jù)患者的反饋，我們發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)患者使用PD-1之后容易發(fā)生的副作用包括：發(fā)燒：有的患者低燒持續(xù)，有的高燒持續(xù)，甚至到40度;持續(xù)時(shí)間也不一定，三五天到者兩周的都有;有的患者還會(huì)每天不定時(shí)發(fā)燒。低燒可以考慮物理降溫，控

20、制不知可以吃藥或者使用退燒針。疼痛：相當(dāng)一部分患者會(huì)有疼痛加重的感覺(jué)，尤其是腫瘤部位和骨轉(zhuǎn)的位置。如果很?chē)?yán)重，就吃止疼藥(奧施康定或者嗎啡或者別的止疼藥)控制，生活質(zhì)量還是第一位的。胸水：已經(jīng)發(fā)現(xiàn)好幾位患者使用PD-1之后出現(xiàn)胸水的副作用。，如果患者在使用之前就已經(jīng)有胸水，請(qǐng)一定權(quán)衡使用之后可能會(huì)導(dǎo)致胸水加重，做好應(yīng)對(duì)的準(zhǔn)備。如果胸水太多影響心肺功能了建議抽掉。血常規(guī)異常：部分患者會(huì)出現(xiàn)白細(xì)胞、粒細(xì)胞的異常，或高或低，不同的患者都不一樣。參考文獻(xiàn)1 Prieto PA. CTLA-4 blockade with ipilimumab: long-term follow-up of 177 pa

21、tients with metastatic melanoma. Clin Cancer Res. 2012 Apr 1;18(7):2039-472 Postow MA. Managing immune checkpoint-blocking antibody side effects. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015;35:76-83Spiriva Respimat（Tiotropium）噻托溴銨吸入噴霧劑來(lái)源：互聯(lián)網(wǎng)|作者：新特藥房2014-10-03 17:30:49簡(jiǎn)介：長(zhǎng)效噻托溴銨吸入噴霧劑Spiriva Respimat于2014年9月25日獲

22、美國(guó)FDA批準(zhǔn)近日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)勃林格殷格翰制藥公司的Spiriva Respimat（Tiotropium Bromide Inhalation Spray，噻托溴銨吸入噴霧劑每日一次噴近日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)勃林格殷格翰制藥公司的Spiriva Respimat（Tiotropium Bromide Inhalation Spray，噻托溴銨吸入噴霧劑每日一次噴霧吸入用于慢性阻塞性肺疾病（COPD），包括慢性支氣管炎和肺氣腫相關(guān)的支氣管痙攣長(zhǎng)期維持治療，減少COPD惡化。Striverdi Respimat是一種速效、長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑，用于COPD患者的維持治療。作為一種高度選擇性吸入性長(zhǎng)效

23、2-拮抗劑（LABA），olodaterol在首個(gè)劑量給藥后5分鐘內(nèi)便能夠提供顯著的支氣管擴(kuò)張作用，并能夠持續(xù)改善FEV1超過(guò)24小時(shí)。產(chǎn)地國(guó)家: 美國(guó)原產(chǎn)地英文商品名:Spiriva Respimat 2.5mcg Solution for Inhalation 4ml原產(chǎn)地英文藥品名:Tiotropium中文參考商品譯名:適喘樂(lè) 舒沛噴 吸入劑 2.5 微公克 4毫升中文參考藥品譯名:噻托溴銨中文參考藥品譯名:噻托溴銨生產(chǎn)廠家英文名:Boehringer IngelheimPD-1和CTLA-4抗體相關(guān)副作用處理作者：生物315網(wǎng)發(fā)布于：2015-07-29來(lái)源：生物315網(wǎng)收藏：QQ空間

24、新浪微博騰訊微博人人網(wǎng)微信 以PD-1和CTLA-4抗體為代表的免疫治療給腫瘤患者帶來(lái)了新的希望，他們不同于傳統(tǒng)的放化療和手術(shù)治療，是以激發(fā)患者的免疫系統(tǒng)為目的，借助免疫系統(tǒng)來(lái)殺死腫瘤。免疫力的提升可能會(huì)造成不同程度的副作用，這些副作用稱(chēng)為免疫相關(guān)的副作用（irAEs）。根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果，PD-1和CTLA-4抗體的副作用會(huì)在皮膚、腸道、肝臟、內(nèi)分泌和其他組織器官中體現(xiàn)，使用類(lèi)固醇類(lèi)激素、TNF-alfa抗體和霉酚酸酯等免疫抑制劑可以有效緩解。本文總結(jié)了一下CTLA-4和PD-1常見(jiàn)的副作用和處理方法。注意：這些副作用的數(shù)據(jù)和處理方法，大部分是根據(jù)黑色素瘤的臨床總結(jié)的，但對(duì)其他的腫瘤也具有參考

25、意義。由于內(nèi)容較多，我們分兩期呈獻(xiàn)給大家，請(qǐng)持續(xù)關(guān)注。典型的副作用和處理方法皮疹和對(duì)粘膜的刺激CTLA-4和PD-1抗體最常見(jiàn)和典型的早期副作用是對(duì)皮膚的毒性。接受CTLA-4抗體（Yervoy）治療的患者中，有50%會(huì)出現(xiàn)皮疹和皮膚瘙癢。皮疹表現(xiàn)為隱約的紅斑、網(wǎng)狀斑或者丘疹，四肢和軀干可能都會(huì)發(fā)生；還出現(xiàn)過(guò)以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為特點(diǎn)的斯維特(Sweet)綜合征；也可能會(huì)發(fā)生白癜風(fēng)（白斑），這種白斑可能會(huì)發(fā)生在使用抗體幾個(gè)月之后。 對(duì)于這類(lèi)皮疹，可以使用局部含有類(lèi)固醇的軟膏（霜，乳劑）處理。如果發(fā)生全身性的瘙癢，可以口服鹽酸苯海拉明（hydroxyzine HCl或者diphenhydramine

26、 HCl）治療。如果發(fā)生嚴(yán)重的皮疹，需要口服類(lèi)固醇激素。如果發(fā)生史蒂文斯-約翰遜綜合征（一種罕見(jiàn)病，很少有報(bào)道，癥狀表現(xiàn)為皮膚出現(xiàn)大皰，多形性皮疹，有紅斑，累及全身器官，非常嚴(yán)重的皮膚和粘膜損傷），考慮永久停藥，并且住院治療。PD-1和PD-L1抗體會(huì)造成皮膚和粘膜毒性，比如口腔粘膜炎癥和口干。在一個(gè)PD-1抗體的一期臨床中，6.3%的患者發(fā)生口干的副作用，還有一例三級(jí)副作用。用含有類(lèi)固醇激素的藥物沖洗（Oralcorticosteroid rinses 沒(méi)搞清楚這是啥意思，問(wèn)問(wèn)醫(yī)生吧?。┗蛘叻美嗫ㄒ颍╨idocaine）可以有效緩解癥狀。出現(xiàn)這些癥狀的患者可能會(huì)同時(shí)使用其他的抑制劑處理別

27、的副作用，因此，口腔的念珠菌感染也得防。腹瀉和結(jié)腸炎腹瀉是常發(fā)生的副作用，CTLA-4抗體比PD-1/PD-L1抗體更容易導(dǎo)致腹瀉。區(qū)分腹瀉和腸炎是很重要的。腹瀉是上廁所的次數(shù)比較多；結(jié)炎是會(huì)有腹痛，而且使用影像或者腸鏡會(huì)發(fā)現(xiàn)結(jié)腸炎的炎癥病灶。使用Yervoy治療黑色素瘤的時(shí)候，會(huì)有30%的患者發(fā)生腹瀉，10%的發(fā)生三到四級(jí)腹瀉。三到四級(jí)的結(jié)腸炎發(fā)生的概率是5%。腹瀉和結(jié)腸炎一般發(fā)生在治療后的6周左右，不會(huì)更早。PD-1/PD-L1抗體造成的腹瀉和結(jié)腸炎的副作用的概率比CTLA-4低得多，大概1%到2%。有報(bào)道指出，用CTLA-4抗體治療產(chǎn)生比較明顯腹瀉和結(jié)腸炎的患者，在使用PD-1抗體治療后

28、并沒(méi)有引起腹瀉和結(jié)腸炎的復(fù)發(fā)，這從側(cè)面說(shuō)明了PD-1抗體比CTLA-4抗體安全。如果患者發(fā)生輕度腹瀉，先考慮其他可能會(huì)導(dǎo)致腹瀉的因素，比如細(xì)菌和病毒感染。一些臨床人員發(fā)現(xiàn)，美國(guó)飲食協(xié)會(huì)的結(jié)腸炎推薦飲食（想了解的患者可自行百度）和口服鹽酸地芬諾酯加硫酸阿托品（每天四次）具有很好的效果。如果這些腹瀉和腸炎的癥狀持續(xù)超過(guò)三天或者更加嚴(yán)重，而且沒(méi)有檢測(cè)到感染源，則需要口服或注射類(lèi)固醇激素。若口服不能緩解癥狀，則需住院靜脈注射類(lèi)固醇激素，以保持電解質(zhì)平衡。如果靜脈注射也不能緩解（最高2mg/kg的甲強(qiáng)龍也控制不住），考慮使用英利昔單抗（類(lèi)克）5mg/kg，2周一次。之所以用類(lèi)克，是因?yàn)樗谘装Y導(dǎo)致的腸道

29、疾病中的作用。發(fā)生腸炎的概率很小，但腸炎會(huì)導(dǎo)致腸穿孔，所以需要腸鏡確認(rèn)。不幸的是，目前尚無(wú)手段預(yù)防腹瀉發(fā)生。臨床發(fā)現(xiàn)使用緩釋的布地奈德（budesonide）并沒(méi)有太大幫助。不過(guò)，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)布地奈德在治療輕度非感染性的腹瀉中有作用，這里的輕度非感染性腹瀉指的是：腹瀉經(jīng)過(guò)兩到三天的飲食調(diào)整和口服鹽酸地芬諾酯加硫酸阿托品之后并沒(méi)有加重，這種情況可以考慮布地奈德。肝毒性肝炎是指ALT和AST的升高，也包括總膽紅素的升高。使用CTLA-4和PD-1抗體偶爾會(huì)產(chǎn)生肝炎。大部分患者的發(fā)生肝炎時(shí)并沒(méi)有明顯的癥狀，少數(shù)會(huì)伴有發(fā)燒反應(yīng)。使用CTLA-4抗體治療時(shí)，不同的臨床試驗(yàn)報(bào)道的ALT和AST升高的患者比例

30、是不一樣的，不過(guò)，一般情況下都會(huì)低于10%。在PD-1的大型臨床試驗(yàn)中，肝炎的發(fā)生率一般在5%以下，三到四級(jí)的嚴(yán)重副作用非常罕見(jiàn)。肝炎的發(fā)生時(shí)間大部分集中在使用抗體之后8-12周，比這提前或者滯后發(fā)生的患者也有。影像一般不能檢查肝炎副作用，如果肝炎非常嚴(yán)重，通過(guò)CT掃描能看到中等程度的肝腫大、門(mén)靜脈水腫或者門(mén)靜脈的淋巴結(jié)病。在每次使用Yervoy之前，都應(yīng)該檢測(cè)肝功（轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素）。如果ALT和AST發(fā)生異常，首先確定這個(gè)異常是不是病毒因素或者其他藥物的副作用引起的。與治療其他irAEs一樣，排除了其他因素之后，可以使用類(lèi)固醇激素治療。在極少的情況下，類(lèi)固醇是沒(méi)用的，這時(shí)候就要考慮使用霉酚酸

31、酯（mycophenolate mofetil，CellCept;，Genentech；12h一次，每次500mg）。也有人用過(guò)抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療（antithymocyteglobulin therapy）。與腹瀉和結(jié)腸炎的副作用不一樣，肝炎病人不能使用英利昔單抗（infliximab），因?yàn)樗懈味拘浴８窝赘弊饔每赡軙?huì)持續(xù)一段時(shí)間，需要延長(zhǎng)或者持續(xù)使用類(lèi)固醇激素，慢慢減量，直到最后停止使用。如有需要，還得使用其他的免疫抑制劑。關(guān)于肝炎的副作用，我們補(bǔ)充一個(gè)處理辦法小結(jié)，下圖是一位患者翻譯的Opdivo肝炎副作用處理方法，簡(jiǎn)單易懂。內(nèi)分泌失調(diào)使用PD-1和CTLA-4的治療可能會(huì)影響腦垂體

32、、腎上腺和甲狀腺的功能，臨床表現(xiàn)為惡心、頭痛、疲勞等。內(nèi)分泌失調(diào)的發(fā)病率很難準(zhǔn)確定義，因?yàn)槊總€(gè)臨床實(shí)驗(yàn)的評(píng)估、診斷和檢測(cè)方法都不同。然而，垂體炎和甲狀腺功能減退癥是使用CTLA-4的病患中最常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，通常最高發(fā)生率能達(dá)到10%。當(dāng)懷疑是垂體炎時(shí)，全部或部分由垂體釋放的激素會(huì)減少，包括促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），促甲狀腺激素(TSH)，促卵泡激素，黃體生成素，生長(zhǎng)激素，催乳素。通常情況下，垂體炎的診斷是通過(guò)臨床癥狀，比如疲勞和頭痛，影像學(xué)表現(xiàn)（垂體增強(qiáng)和增大），以及垂體功能障礙的生化證據(jù)（ACTH和TSH降低）來(lái)確定。垂體炎的生化指標(biāo)不同于原發(fā)性腎上腺功能障礙（低皮質(zhì)醇或不當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)醇刺

33、激試驗(yàn)；高ACTH）和原發(fā)性甲狀腺功能減退癥（低的游離T和高的TSH）。當(dāng)懷疑是垂體炎時(shí)，據(jù)說(shuō)一些醫(yī)生在急性階段使用高劑量的類(lèi)固醇激素（每天1mg/kg強(qiáng)的松）能逆轉(zhuǎn)炎癥過(guò)程，避免長(zhǎng)期使用補(bǔ)充激素。然而，幾乎所有的患者都有必要長(zhǎng)期補(bǔ)充受影響的激素，用于防止繼發(fā)性甲狀腺功能減退（用左旋甲狀腺素治療）或繼發(fā)性腎上腺功能減退（用氫化可的松治療，通常早晨20mg，晚上10mg）。垂體炎的免疫學(xué)機(jī)制是未知的，不過(guò)它們可能是因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)產(chǎn)生針對(duì)垂體腺的抗體，進(jìn)而激活補(bǔ)體。由于在每次使用ipilimumab前都要求監(jiān)控甲狀腺功能（TSH），所以患者的甲狀腺異常（甲亢或者甲狀腺功能減退）經(jīng)常歸于免疫檢查點(diǎn)阻斷

34、。甲狀腺功能減退的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)比甲亢高。當(dāng)患者因?yàn)槠诙辉\斷為內(nèi)分泌失調(diào)時(shí)，務(wù)必區(qū)分原發(fā)性甲狀腺功能減退癥（低游離T4和高TSH）和垂體炎，垂體炎是可導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥（低游離T4和低TSH）的。控制甲狀腺功能減退癥需要用到左旋甲狀腺激素。最危險(xiǎn)的內(nèi)分泌失調(diào)是腎上腺功能紊亂，臨床表現(xiàn)為脫水、低血壓、電解質(zhì)紊亂,如高鉀血癥和低鈉血癥。此時(shí)，需要靜脈注射類(lèi)固醇激素并立即住院。需咨詢(xún)內(nèi)分泌專(zhuān)家，積極補(bǔ)水，并評(píng)估膿毒癥。用PD-1/PD-L1而發(fā)生內(nèi)分泌失調(diào)的頻率是未知的，不過(guò)可能會(huì)與使用CTLA-4的不一樣。在使用PD-1的晚期黑色素瘤患者中，垂體炎很少發(fā)生。甲狀腺問(wèn)題的也僅在少于10%的患

35、者中發(fā)現(xiàn)，但也有很?chē)?yán)重的病例。使用PD-1/PD-L1與使用CTLA-4產(chǎn)生的內(nèi)分泌失調(diào)的治療方案是類(lèi)似的。較少累及的器官肺一些使用CTLA-4抗體Yervoy的患者出現(xiàn)了肺部炎癥，其中有結(jié)節(jié)病、組織炎性肺炎。使用PD-1的患者亦會(huì)有肺部炎癥（小于10%），在早期的實(shí)驗(yàn)中偶爾會(huì)發(fā)生致命的后果。在任何患者出現(xiàn)肺部癥狀，如上呼吸道感染、新的咳嗽、呼吸急促和肺炎等都應(yīng)該懷疑并進(jìn)行影像評(píng)估。在中度至嚴(yán)重的情況下，應(yīng)在開(kāi)始免疫抑制前進(jìn)行支氣管鏡檢查以排除感染的病因。在嚴(yán)重的情況下，治療應(yīng)使用高劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇激素，如靜脈注射2mgkg甲潑尼松。使用額外的免疫抑制劑，比如英利昔單抗（infliximab）、

36、霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）和環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）也是合理的。關(guān)于肺炎的副作用，我們以前寫(xiě)過(guò)一篇文章專(zhuān)門(mén)介紹，詳細(xì)鏈接在： 謹(jǐn)記：肺炎一旦發(fā)生會(huì)很麻煩，一旦咳嗽加重，趕緊去呼吸科請(qǐng)醫(yī)生幫忙處理，排除感染之后，使用激素處理，具體處理辦法如下：眼睛CTLA-4阻斷會(huì)造成眼部感染。這些包括結(jié)膜炎，鞏膜炎及葡萄膜炎。通常情況下，發(fā)病率是1%，癥狀包括畏光、疼痛、眼睛干燥和視力模糊。建議咨詢(xún)眼科醫(yī)生，進(jìn)行局部的激素治療，比如1%的醋酸潑尼松龍（1% prednisolone acetateSuspension）?？诜に啬苡糜谝恍﹪?yán)重的情況（3級(jí)或者比較

37、頑固的病例）。PD-1/PD-L1阻斷對(duì)于眼部的毒性沒(méi)有詳細(xì)描述，很有可能是因其屬于比較罕見(jiàn)的副作用。腎一些報(bào)告描述了使用CTLA-4抗體的患者出現(xiàn)了與治療相關(guān)的腎功能不全。腎組織活檢病理分析描述了幾種不同的病理過(guò)程，其中有包括急性肉芽腫性間質(zhì)性腎炎、狼瘡性腎炎?？诜蛘哽o脈注射類(lèi)固醇有助于改善腎功能。用PD-1或者CTLA-4與PD-1聯(lián)用都有類(lèi)似的腎功能不全的報(bào)告。而這些患者據(jù)說(shuō)是間質(zhì)性腎炎，并且對(duì)類(lèi)固醇有反應(yīng)。胰腺不推薦常規(guī)檢測(cè)無(wú)癥狀患者的淀粉酶和脂肪酶值。當(dāng)臨床懷疑胰腺炎時(shí)，應(yīng)去檢測(cè)淀粉酶和脂肪酶，因?yàn)榕c免疫相關(guān)的胰腺炎在使用CTLA-4和PD-1阻斷療法中出現(xiàn)過(guò)。接受CTLA-4和P

38、D-1/PD-L1的患者中，出現(xiàn)率比較高的無(wú)癥狀淀粉酶與脂肪酶升高并無(wú)確定的臨床意義，因?yàn)檫@些患者并未達(dá)到胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。神經(jīng)系統(tǒng)綜合征使用CTLA-4抗體來(lái)阻斷檢查點(diǎn)會(huì)伴隨神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，其中包括可逆的腦病綜合征、無(wú)菌性腦膜炎、腸神經(jīng)病變以及橫貫性脊髓炎。需要特別提醒出現(xiàn)過(guò)一例吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barresyndrome）在術(shù)后的Yervoy研究中死亡的案例。和其它的irAEs一樣，皮質(zhì)類(lèi)固醇是可以起到作用的。在神經(jīng)科醫(yī)生的指導(dǎo)下，血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白也可以考慮。血液綜合征在使用CTLA-4的患者中有報(bào)道過(guò)問(wèn)題：紅細(xì)胞再生障礙性貧血，嗜中性白血球減少癥，獲得性血友

39、病和白小板的減少。就像上面描述的許多irAEs一樣，標(biāo)準(zhǔn)的解決辦法是使用類(lèi)固醇激素來(lái)處理。在一些病例中，骨髓活檢是必要的，特別是在診斷不明確的時(shí)候。PD-1和CTLA-4聯(lián)用的副作用由于CTLA-4與PD-1的阻斷作用機(jī)制并不相同，所以有研究CTLA-4與PD-1聯(lián)用于治療不同的腫瘤。已經(jīng)發(fā)表的研究是Yervoy聯(lián)用Opdivo治療晚期黑色素瘤。3級(jí)治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率是50%，相對(duì)單獨(dú)使用CTLA-4或PD-1/PD-L1更高。在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中，很多3級(jí)irAEs是無(wú)癥狀的，其中較高比率患者是脂肪酶的無(wú)癥狀升高（超過(guò)10%），其中沒(méi)有一個(gè)發(fā)生胰腺炎。聯(lián)用所產(chǎn)生的毒性都在單用中出現(xiàn)過(guò)。Ipil

40、imumab+nivolumab在其它種類(lèi)的晚期惡性腫瘤患者可能會(huì)出現(xiàn)不同的安全問(wèn)題，目前這種聯(lián)用在積極研究中。免疫檢查點(diǎn)抑制抗體聯(lián)用靶向得益于致CA蛋白的發(fā)現(xiàn)及對(duì)它的抑制，許多腫瘤的治療方案已經(jīng)獲得了很大的改善。其中一個(gè)重大進(jìn)展是針對(duì)黑色素瘤患者的BRAF突變和有絲分裂原活化蛋白（MAP）的激酶通路。臨床數(shù)據(jù)表明，RAF抑制劑可以帶來(lái)積極的免疫效果。抑制BRAF突變的靶向療法與免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體聯(lián)用的探索非常有意義。不過(guò)這兩者聯(lián)用的安全性才剛剛開(kāi)始探索。在僅有的一個(gè)前瞻性研究中表明，vemurafenib（一種BRAF抑制劑）與Yervoy的聯(lián)用伴隨較多患者產(chǎn)生3級(jí)的轉(zhuǎn)氨酶升高，需要停止用藥

41、。皮疹也是聯(lián)用帶來(lái)的一個(gè)重要問(wèn)題，聯(lián)用產(chǎn)生皮疹與完成Yervoy治療后使用vemurafenib產(chǎn)生皮疹是一樣的。聯(lián)用的RAF抑制劑的不同，irAEs的表現(xiàn)也可能會(huì)不一樣。在一個(gè)單獨(dú)的I期研究中，dabrafenib聯(lián)合Yervoy并沒(méi)有產(chǎn)生重大安全事件。而Yervoy與dabrafenib和trametinib的三聯(lián)用的安全性會(huì)比較有問(wèn)題，因?yàn)橛幸恍┗颊哂袊?yán)重的穿孔性結(jié)腸炎。關(guān)于和靶向藥聯(lián)用產(chǎn)生的副作用的表現(xiàn)和處理需要更多的臨床試驗(yàn)探索，劑量以及使用順序等可能會(huì)對(duì)這類(lèi)聯(lián)用治療的安全性和有效性起到至關(guān)重要的作用。PD-1/PD-L1抗體與靶向藥聯(lián)用產(chǎn)生的副作用可能會(huì)低于與Yervoy與靶向藥的

42、聯(lián)用，不過(guò)這也是在探索中的研究。Yervoy與粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）的聯(lián)用現(xiàn)在尚無(wú)數(shù)據(jù)表明GM-CSF能夠用于防止或者治療irAEs。盡管如此，初步的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明與能分泌GM-CSF的腫瘤疫苗聯(lián)用會(huì)提高CTLA-4抗體的效果，所以GM-CSF與PD-1或者CTLA-4的聯(lián)用可能會(huì)讓患者受益更多。一個(gè)GM-CSF與Yervoy聯(lián)用于晚期惡黑患者的二期臨床實(shí)驗(yàn)（Yervoy 10mg/kg+GM-CSF與Yervoy 10mg/kg單用）表明聯(lián)用在延長(zhǎng)生存期以及副作用方面都優(yōu)于Yervoy10mg/kg單用。尚不清楚為什么連用GM-CSF會(huì)降低副作用，有研究發(fā)現(xiàn)GM-CS

43、F與腸道炎癥疾病的發(fā)病有關(guān)。還不能確定GM-CSF和Yervoy 在3 mg/kg的濃度中聯(lián)用還會(huì)降低副作用（前面的試驗(yàn)是10mg/kg的濃度）。使用Yervoy的患者是否需要常規(guī)使用GM-CSF，還需要更多研究才能探明。免疫抑制的使用和機(jī)會(huì)性感染產(chǎn)生副作用的患者需要長(zhǎng)時(shí)間的試驗(yàn)免疫抑制劑，患者可能會(huì)產(chǎn)生不常見(jiàn)的或者機(jī)會(huì)性感染。曾有這類(lèi)感染病例發(fā)生的相關(guān)報(bào)道，比如曲霉性肺炎，但是這些機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生率仍然是未知的。對(duì)于每天使用20mg強(qiáng)的松（prednisone）治療至少4周的病人，復(fù)方新諾明（cotrimoxazole,Atovaquone）、美普龍（atovaquone）或者潘他米?。╬e

44、ntamidine）可用于杰氏肺囊蟲(chóng)肺炎的預(yù)防。此推薦來(lái)源于National Comprehensive Cancer關(guān)于防止CA癥相關(guān)感染的網(wǎng)絡(luò)指引（2B類(lèi)推薦）。但是，這種預(yù)防措施的具體效果還不清楚，只是推薦。免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生以及治療效果之間的關(guān)系檢查點(diǎn)阻斷抗體的效果和irAEs(免疫相關(guān)不良事件)的發(fā)生率是否相關(guān)存在爭(zhēng)議?；颊吣軌驈臋z查點(diǎn)阻斷抗體獲益卻可能不會(huì)發(fā)生irAEs(免疫相關(guān)不良事件)。任何PD-1/PD-L1的阻斷與irAEs(免疫相關(guān)不良事件)之間的關(guān)聯(lián)都很難明確，因?yàn)闃?biāo)志性的irAEs(免疫相關(guān)不良事件)的發(fā)生率比較低。免疫抑制劑對(duì)自身免疫疾病的患者的安全性免疫抑制劑

45、對(duì)有非相關(guān)的自身免疫障礙（比如：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡）的患者來(lái)說(shuō)，它的安全性是未知的。CTLA-4 和PD-1都有維持免疫動(dòng)態(tài)平衡的功能，理論上阻斷這些受體會(huì)加重自身免疫疾病。臨床前的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)阻斷CTLA-4會(huì)造成自身免疫類(lèi)疾病加重。因?yàn)橛凶陨砻庖呒膊〉幕颊卟⒉荒軈⒓用庖咭种瓶贵w的臨床試驗(yàn)，所以對(duì)這類(lèi)患者的安全性需要更進(jìn)一步的研究。據(jù)說(shuō)一些有自身免疫疾病的患者安全地使用過(guò)Yervoy，不過(guò)有一個(gè)多發(fā)性硬化的患者在接受Yervoy治療后癥狀?lèi)夯榱俗屛＜吧挠凶陨砻庖卟〉哪[瘤患者能夠從這些免疫治療中獲益，醫(yī)生應(yīng)該跟這類(lèi)患者做詳細(xì)的講解及討論，充分告知患者潛在的獲益及風(fēng)險(xiǎn)。總結(jié)免

46、疫檢查點(diǎn)抑制劑CTLA-4和PD-1/PD-L1的使用已經(jīng)對(duì)許多種惡性腫瘤的晚期患者有很好的效果。這些治療會(huì)伴隨典型但短暫的免疫相關(guān)的副作用（irAEs），這些irAEs有時(shí)候是嚴(yán)重并且致命的?？焖僮R(shí)別這些副作用并且及時(shí)啟動(dòng)系統(tǒng)的免疫抑制劑的使用能夠提高治療的有效率，而且不會(huì)影響檢查點(diǎn)抑制劑的效果。雖然未有前瞻性的數(shù)據(jù)來(lái)推薦最佳的免疫抑制劑治療方案，但是我們將從臨床經(jīng)驗(yàn)中總結(jié)。檢查點(diǎn)抑制劑大量的臨床經(jīng)驗(yàn)?zāi)軌驇椭覀兺晟浦R(shí)并且能夠更好地處理irAEs，并盡可能發(fā)揮這個(gè)療法的最大療效。PD1抗體使用警示，安全第一！PD1抗體使用，安全第一PD1抗體確實(shí)是很多患者的希望，國(guó)內(nèi)部分患者使用也有很好的

47、療效。我們比較了日本和美國(guó)PD1臨床對(duì)患者的要求，他們臨床都比較謹(jǐn)慎；一位患者翻譯了使用PD1引起肝炎副作用的處理方法；最后，我們總結(jié)了國(guó)內(nèi)幾位使用PD1患者的情況。我們提醒患者在使用PD1的過(guò)程中能夠多注意一些可能的副作用，避免一些可以避免的事情發(fā)生。日本和美國(guó)的PD-1臨床對(duì)患者的要求患者在初次用藥7日前檢查結(jié)果應(yīng)滿(mǎn)足以下基準(zhǔn)：白細(xì)胞數(shù)2000/mm以上且中性粒細(xì)胞數(shù)1500/mm以上；血小板數(shù)100000/ mm以上；血紅蛋白在9.0g/DL以上；AST（GOT）以及ALT(GPT)在設(shè)施正常值上限3.0倍以下；總膽紅素在設(shè)施正常值上限2.0倍以下；肌酸酐在2.0mg/DL以下。另外,排

48、除標(biāo)準(zhǔn)中明確規(guī)定了自身免疫病患者、移植患者和HBV/HCV檢測(cè)陽(yáng)性的患者不能入組。（https:/www.opdivo.jp/contents/pdf/open/guide.pdf）仔細(xì)搜索clinictrial網(wǎng)站，MK-3475（Keytruda）的臨床有100個(gè)，仔細(xì)看看這些臨床的排除入組標(biāo)準(zhǔn)，很多都規(guī)定自身免疫病、間質(zhì)性肺炎、長(zhǎng)期服用免疫抑制劑、HBV/HCV感染和腦轉(zhuǎn)的患者不能入組。比如一項(xiàng)Keytruda針對(duì)肉瘤患者的二期臨床的排除入組標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定：活動(dòng)性乙肝炎患者（乙肝表面抗原陽(yáng)性）和丙肝患者；患有自身免疫病或者曾經(jīng)患有自身免疫病或者患有需要類(lèi)固醇或免疫抑制劑系統(tǒng)治療的疾病的患者（

49、感覺(jué)這里面包括了移植患者）；患有非感染引起的肺炎，需要口服或是靜脈注射類(lèi)固醇治療的患者，還有間質(zhì)性肺炎患者。（/ct2/show/NCT02301039）以下來(lái)自日本的opdivo使用指南：10%以上的可能性會(huì)導(dǎo)致淋巴球減少癥、白血球減少癥、腹瀉、疲勞、白斑、瘙癢癥、皮膚色素減少。臨床檢查易發(fā)現(xiàn)血中CK、血中LDH、crp增加，噬酸細(xì)胞增加。1%10%的可能性會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少癥、葡萄膜癥、視力低下、便秘、口干、惡心、口腔炎癥、倦怠感、末梢性浮腫、疼痛、發(fā)熱、口渴、蜂巢炎、細(xì)菌性肺炎、牙周炎、高鈣血癥、低鈣血癥、高尿酸癥、食欲減退、糖尿病、肌

50、肉痙攣、四肢疼痛、味覺(jué)異常、末梢性神經(jīng)刺、打嗝、猴頭痛、口腔咽頭痛、脫毛癥、濕疹、皮脂缺乏性濕疹、斑狀丘疹性皮疹、脂溢性皮炎、蕁麻疹、中毒性皮疹等。白細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板和血紅蛋白反應(yīng)血象；ALT、AST和膽紅素反應(yīng)患者的肝功能；肌酸酐是患者腎功能的指標(biāo)。跟這些指標(biāo)相對(duì)應(yīng)的是臨床研究發(fā)現(xiàn)使用PD1抗體之后容易發(fā)生的副作用是：白細(xì)胞減少、血小板減少；肝功能損傷；腎功能損傷。記得還有對(duì)甲狀腺激素的檢測(cè)。所以，對(duì)于身體狀況不是很好的患者，使用PD1之前最好慎重考慮一下可能的后果。國(guó)外報(bào)道的這些副作用都是在有臨床試驗(yàn)篩選的情況下發(fā)生的，如果國(guó)內(nèi)的患者盲試，出現(xiàn)意外的情況可能會(huì)增加，也就意味著副作用的概

51、率會(huì)增加。肝炎的處理辦法之前我們總結(jié)過(guò)肺炎的處理方法，這個(gè)是Opdivo肝功能異常的處理方法，感謝某位患者的翻譯，一位患者發(fā)給我們的這個(gè)。國(guó)內(nèi)PD1使用情況簡(jiǎn)單總結(jié)了下國(guó)內(nèi)幾位患者使用PD1的情況。注意，我們總結(jié)的肯定不全，僅供參考。肝移植患者使用PD1患者男，肝移植。2015年1月17號(hào)使用PD1抗體（1月9號(hào)也使用E7080）；1月22號(hào)肝功和膽紅素異常升高，懷疑是7080副作用，23號(hào)停掉；29號(hào)，肝功和膽紅素繼續(xù)飆升，細(xì)胞亞群檢測(cè)CD4/CD8=3，確定會(huì)中輕度急排和膽道吻合口狹窄，保肝加FK治療，直到2月13號(hào)出院也沒(méi)降下來(lái)；2月16號(hào)ERBD術(shù)解決膽道問(wèn)題，之后依然飆升；3月6號(hào)，

52、肝穿刺確認(rèn)依然是急排。然后大量激素沖擊，指標(biāo)開(kāi)始下降，然后就是一直在對(duì)抗排斥以及隨之而來(lái)的感染。下面這段話是經(jīng)由家屬同意發(fā)出來(lái)的對(duì)大家的警示：PD1引起急排、免疫性肝功能損傷，然后一直做保肝治療，用了大量的激素沖擊治療以及使用了大量的免疫抑制劑，導(dǎo)致他的免疫力大幅度下降，在醫(yī)院肺部感染導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎，差點(diǎn)要了他的命。而且大量的激素和免疫抑制劑的使用，導(dǎo)致肺部轉(zhuǎn)移灶瘋狂生長(zhǎng)，現(xiàn)在已經(jīng)滿(mǎn)肺都是了，還經(jīng)常咳嗽咳血。而他肝功能這么差，也不能進(jìn)行任何抗腫瘤治療，連用靶向藥都不行，所以下面的路真的更艱難。一切只因?yàn)橛昧艘淮蜳D1，所以我奉勸大家一定要了解清楚，但是國(guó)內(nèi)估計(jì)沒(méi)有什么醫(yī)生真正了解可不可用，包括

53、香港，養(yǎng)和醫(yī)院也有病人用了后出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，而他們也無(wú)法應(yīng)對(duì)。目前我了解的就是與CA共舞網(wǎng)上的“老公天天開(kāi)心“他們?cè)诩幽么?，去了西雅圖CA癥中心，那里從PD1臨床開(kāi)始就使用，到現(xiàn)在已經(jīng)好幾年了，有豐富的經(jīng)驗(yàn)，用之前病人不同情況要如何調(diào)整到什么狀態(tài)才可以用，可以避免出現(xiàn)什么情況，感覺(jué)人家是非常有經(jīng)驗(yàn)，心里有數(shù)該如何用這個(gè)藥的，而我們盲試風(fēng)險(xiǎn)真的很大！僅供大家參考！ 我們替這位患者祈福。如果有醫(yī)生有好的意見(jiàn)或是建議也請(qǐng)聯(lián)系我們，謝謝。腹瀉患者女，宮頸CA。第二次用PD1后腹瀉 水樣便，沒(méi)經(jīng)驗(yàn)，用諾氟沙星+蒙脫石散+易蒙停+固腸止瀉，大概五天，無(wú)效。之后地塞米松口服每日4.5毫克，兩天好轉(zhuǎn)。第三次用藥后三四天又腹瀉，直接用了地塞米松，一天，止住了。 低血鈉患者男，黑色素瘤。PD1使用之前，肝腎功能都正常，患者還能去香港看病。第一次使用之后2周到3周，一直低血鈉，突然出問(wèn)題，去世。肝CA肺轉(zhuǎn)效果不錯(cuò)肝C