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文檔簡(jiǎn)介

1、天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì)四川大學(xué)華西醫(yī)院四川大學(xué)華西醫(yī)院 程德云教授程德云教授新型抗真菌藥物研究進(jìn)展新型抗真菌藥物研究進(jìn)展天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì)抗真菌藥物靶點(diǎn)抑制細(xì)胞壁合成 ( 1,3) 葡聚糖合成酶幾丁質(zhì)合成酶甘露聚糖及其復(fù)合物影響細(xì)胞膜功能脂類(lèi)麥角甾醇離子泵天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì)抑制真菌細(xì)胞壁合成的抗真菌藥物天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì) 真菌細(xì)胞壁是人類(lèi)與真菌的主要不同之處,因此,真菌細(xì)胞壁作為抗真菌藥物的作用靶點(diǎn)而被廣泛的關(guān)注。 真菌細(xì)胞壁的主要組分為:葡聚糖、幾丁質(zhì)和甘露糖蛋白。 這類(lèi)藥物主要分為:作用于 ( 1,3) 葡聚糖合成酶,作用

2、于幾丁質(zhì)合成酶及作用于甘露聚糖的藥物。天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì)抑制 ( 1,3) 葡聚糖合成酶活性 1974 年首次從曲霉培養(yǎng)液中分離出的棘白菌素b(echinocandin b) ,是由六肽核和1 條油酰基側(cè)鏈構(gòu)成的環(huán)狀脂肽 該類(lèi)藥物是唯一通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)抑制( 1,3) 葡聚糖合成酶,抑制細(xì)胞壁1,3d葡聚糖的合成 代表藥品有西洛芬凈、卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì) 西洛芬凈:對(duì)念珠菌和曲霉菌有很好的活性,但由于其具有嚴(yán)重的腎毒性而終止臨床試驗(yàn)。 卡泊芬凈:是一種水溶性的抗真菌藥,具有廣譜體外抗真菌活性,對(duì)念珠菌、曲霉菌、孢子菌等均有較好的活性。 米

3、卡芬凈:是阜孢霉素的衍生物,為注射用抗真菌藥物。它的體外抗菌譜廣,對(duì)念珠菌、曲霉菌均有良好的活性。天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì)阿尼芬凈anidulafungin 第3 代棘白菌素類(lèi)的半合成抗真菌藥,是兩性霉素b 的衍生物。 同其他棘白菌素類(lèi)比較,分布容積更大,抗菌譜更廣 活性是伊曲康唑、氟康唑、兩性霉素b和氟胞嘧啶的16 至2000 倍。天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì) 阿尼芬凈在體內(nèi)不經(jīng)過(guò)肝腎代謝,主要是在膽汁中進(jìn)行緩慢的化學(xué)降解而非通過(guò)肝臟的代謝,并且其半衰期更長(zhǎng),能有效地避免藥物間的相互作用1 卡泊芬凈的藥物相互作用最大,阿尼芬凈最小21.cao gy,fu dxanidul

4、afungin: a new echinocandin antifungal agentjchin j new drug,2005,14( 11) : 13582.chen sc,slavin ma,sorrell tc. echinocandin antifungal drugs in fungal infectionsj.drugs,2011,71( 1) : 11-41天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì)推薦劑量 卡泊芬凈:第1天70 mg 的負(fù)荷劑量,而后每天50 mg;輸液時(shí)間1 h 米卡芬凈:每天100 mg-150mg,輸液時(shí)間1 h 阿尼芬凈:第1 天200mg 的負(fù)荷劑量,而

5、后每天100 mg;輸液速度則不能超過(guò)1. 1 mg /min(約需90 min)天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì)抑制幾丁質(zhì)合成酶活性目前主要的幾丁質(zhì)合酶抑制劑有:尼可霉素( nikkomycins) 、多氧霉素( polyoxins) 和ll15g256 等。前兩者結(jié)構(gòu)上屬于核苷肽類(lèi),與幾丁質(zhì)的前體結(jié)構(gòu)類(lèi)似,是幾丁質(zhì)合成酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì)尼可霉素 對(duì)富含幾丁質(zhì)合成酶的真菌活性高,對(duì)酵母和絲狀真菌的活性不佳 體內(nèi)抗真菌活性不太理想,必須要被轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞才能發(fā)揮作用 與其他抗真菌藥物聯(lián)用能擴(kuò)展其抗菌譜,提高療效 新型的幾丁質(zhì)合成酶抑制劑arthrichit

6、in,克服了尼可霉素抗菌譜窄的缺點(diǎn),對(duì)念珠菌、隱球菌等具有廣譜活性,但其活性還有待于進(jìn)一步提高1sherifse,barara s,victor w, et al arthrinins a d:novel diterpenoids and further constituents from the sponge derivedfungus arthrinium sp.j bioorg med chem,2011,19( 15) : 4644天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì)多氧霉素是suzuki 等人在1965 年發(fā)現(xiàn)的,用于對(duì)抗水果、蔬菜和觀賞植物的真菌病原體。li j,li l,tian

7、 y, et al hybrid antibiotics with the nikkomy nucleoside and polyoxin peptidyl moietiesj metab eng,2011,13( 3) : 336天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì)作用于甘露聚糖及其復(fù)合物的抗真菌藥物 普那米星( pradimicin) 是從放線菌里分離出的一組抗真菌抗生素,包括普那米星a、b、c 等多種類(lèi)似物 具有廣譜的體內(nèi)、體外活性,體外有抗念珠菌、曲霉、新型隱球菌的作用 活性比兩性霉素b的活性低,但其毒性也比兩性霉素b的要低很多,且對(duì)病毒也具有活性。天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì)

8、影響真菌細(xì)胞膜功能的抗真菌藥物天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì) 真菌細(xì)胞膜主要的固醇成分為麥角甾醇,而人細(xì)胞膜主要為膽固醇。 抗真菌藥物可與細(xì)胞膜內(nèi)的固醇類(lèi)物質(zhì)結(jié)合,但其對(duì)麥角甾醇的親和力是膽固醇的10倍 抗真菌藥物同時(shí)也會(huì)與膽固醇相結(jié)合,也會(huì)對(duì)正常人體細(xì)胞產(chǎn)生影響,這正是抗真菌藥物毒副作用的基礎(chǔ)。天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì)直接與麥角甾醇結(jié)合并破壞膜的結(jié)構(gòu) 兩性霉素b :很強(qiáng)的抗真菌活性和較寬的抗菌譜,被喻為“金標(biāo)準(zhǔn)”。其與真菌細(xì)胞膜麥角固醇結(jié)合形成固醇多烯復(fù)合物后,使細(xì)胞膜的通透性發(fā)生改變而起到殺菌作用。主要以尿和膽汁的形式排出,長(zhǎng)期使用會(huì)在腎組織中積聚,破壞腎組織中細(xì)胞膜的通

9、透性,對(duì)腎臟、腎上腺造成直接傷害 制霉菌素對(duì)多種真菌都有活性,用于局部真菌感染,在胃腸道不易吸收,作用機(jī)理與兩性霉素相似,但其毒性更大天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì)影響麥角甾醇的生物合成的抗真菌藥物 咪唑類(lèi)、三唑類(lèi) 與真菌14去甲基酶系統(tǒng)中的細(xì)胞色素p450血紅素鐵結(jié)合,抑制p450的激活功能,阻滯了真菌細(xì)胞中羊毛甾醇14 位甲基化反應(yīng),使真菌體內(nèi)麥角甾醇合成缺乏,導(dǎo)致膜通透性和膜上許多酶活力改變,破壞真菌質(zhì)膜完整性天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì)三唑類(lèi) 第一代:氟康唑 伊曲康唑 第二代:伏立康唑 泊沙康唑 雷夫康唑 艾沙康唑天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì)伏立康唑 可口服和靜脈

10、用藥。靜脈用藥效果更佳。其生物利用度不受胃液酸度影響,但進(jìn)食高脂食物也會(huì)降低其生物利用度 中輕度肝硬化患者使用伏立康唑時(shí)應(yīng)減半用藥劑量,中輕度腎臟損傷的患者無(wú)需調(diào)整用量,腎衰竭患者使用靜脈劑型易出現(xiàn)藥物蓄積天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì) 對(duì)念珠菌屬( 包括耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌和白念珠菌耐藥株) 具有抗菌作用,對(duì)所有檢測(cè)的曲菌屬真菌也有殺菌作用。 常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括:可逆性視力障礙( 包括感光性增強(qiáng)和視力模糊, 30%),轉(zhuǎn)氨酶增高( 15%),光過(guò)敏性皮疹、腹痛或神志不清等( 10%)cowen ew, nguyen jc, miller dd, et al. chronic

11、 phototoxicity and aggressive squamous cell carcinoma in children and adults during treatment with voriconazolej. j am acad dermatol, 2010, 62(1):31-37天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì)泊沙康唑 可靜脈和口服 生物利用度受用藥劑量和脂肪攝入量的影響,即藥物總量達(dá)到一定程度后,生物利用度并不隨藥量增加而增加,但服藥期間的高脂飲食、高脂營(yíng)養(yǎng)液支持或飲用碳酸飲料等都可促其吸收krishna g, moton a, ma l, et al. pharm

12、acokinetics and absorption of posaconazole oral suspension under various gastric conditions in healthy volunteersj. antimicrob agents chemother, 2009, 53(3): 958966天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì) 該藥抗菌譜最廣,對(duì)念珠菌屬( 包括第一代三唑類(lèi)抗菌藥耐藥株)、新型隱球菌、申克孢子絲菌、毛孢子菌、球孢子菌、曲霉菌屬、鐮刀菌屬、足放線菌屬和接合菌屬等均具有良好抗菌活性。包括對(duì)兩性霉素b天然耐藥的土曲霉菌,對(duì)伊曲康唑和伏立康唑耐藥的煙

13、曲霉菌。是現(xiàn)有抗真菌藥物中除兩性霉素b外對(duì)接合菌效果較好的藥物天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì) 念珠菌:強(qiáng)于氟康唑、伊曲康唑和兩性霉素b,與伏立康唑相當(dāng),對(duì)耐藥菌株依舊有效 隱球菌屬:與伏立康唑和兩性霉素b相當(dāng),強(qiáng)于氟康唑 曲霉菌屬:是兩性霉素b 的4 16 倍 孢子菌:優(yōu)于伊曲康唑、伏立康唑和兩性霉素b 接合菌屬:強(qiáng)于伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑,與卡泊芬凈聯(lián)用有協(xié)同效應(yīng)天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì) 局限性:對(duì)光滑念珠菌和克柔念珠菌相對(duì)較弱,效力弱于伏立康唑,但強(qiáng)于氟康唑; 此外泊沙康唑?qū)谇咕目咕盍σ蚕鄬?duì)較弱。1. stevens da. advances in syste

14、mic antifungal therapyj. clin dermatol, 2012, 30(6): 657-661.2. sabatelli f,patel ,mann pa,et al in vitro activities of posaconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole, andamphotericin b against a large collection of clinically importantmolds and yeastsj antimicrob ag chemother,2006,50 ( 6) :2

15、009 2015天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì) 升高血藥濃度藥物:環(huán)孢素( 需減量75%)、他克莫司( 需減量60%)、利福布丁、咪達(dá)唑侖和苯妥英等。 降低血藥濃度藥物:如利福平、利福噴丁等天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì) 不良反應(yīng):以腹瀉為主的胃腸道癥狀,痤瘡樣面容,短暫性肝功能異常( 包括輕中度谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和總膽紅素升高)。此外,本品易誘發(fā)心律失常,不適用于病情未控制的電解質(zhì)紊亂患者。jacinto pl, chandrasekar p. safety of posaconazolej. expert opin drug saf, 2013, 12(2):

16、265-274天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì)預(yù)防性治療泊沙康唑(200 mg, tid)在預(yù)防化療后伴中性粒細(xì)胞缺乏的aml 和mds 患者發(fā)生ifi 的效果明顯優(yōu)于氟康唑和伊曲康唑; 預(yù)防hsct 后接受高劑量免疫抑制治療的gvhd 患者發(fā)生ifi 的效果優(yōu)于氟康唑1,2。1. cornely oa,maertens j,winston dj,et al posaconazole vsfluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropeniaj new eng j med,2007,356( 4) : 348

17、 592. ullmann aj,lipton jh,vesole dh,et al posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host diseasej new eng j med,2007,356( 4) : 335 347天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì)cornely 臨床試驗(yàn)比較泊沙康唑與對(duì)照組臨床試驗(yàn)比較泊沙康唑與對(duì)照組( 氟康唑或伊曲康唑氟康唑或伊曲康唑) 的療效的療效組別組別 突 破 性 i f i 發(fā)生的人數(shù)( %)侵襲性曲霉菌病發(fā)生人數(shù)( %)因?yàn)閕fi 而死 亡 人 數(shù)( %)不

18、良反應(yīng)人數(shù)( %)泊 沙 康 唑泊 沙 康 唑( n = 304) 7( 2)2( 1)5( 2)159( 52)氟康唑或伊氟康唑或伊曲康唑曲康唑( n = 298) 25( 8)20( 7)16( 5)175( 59)p 值值 0.001 0.0010.0100.113天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì)ullmann 臨床試驗(yàn)比較泊沙康唑與氟康唑的療效臨床試驗(yàn)比較泊沙康唑與氟康唑的療效組別組別 突 破 性 i f i 發(fā)生的人數(shù)( %)侵襲性曲霉菌病發(fā)生人數(shù)( %)因?yàn)閕fi 而死 亡 人 數(shù)( %)不良反應(yīng)人數(shù)( %)泊 沙 康 唑泊 沙 康 唑( n

19、 = 301) 7( 2.4)7( 2.3)3(12)107( 36)氟康唑氟康唑 ( n = 299) 22( 7.6)21( 7)12( 4)115( 38)p 值值 0.0040.0060.0460.46天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì)泊沙康唑治療具有較低藥物費(fèi)用和更好的生存效益的結(jié)論herbrecht r,rajagopalan s,danna r,et al comparativesurvival and cost of antifungal therapy: posaconazole versusstandard antifungals in the treatment of

20、refractory invasive aspergillosisj curr med res opin,2010,26 ( 10 ) : 2457 2464天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì)雷夫康唑 可口服用藥,吸收良好,飲食后用藥更佳 該藥不良反應(yīng)較少,主要為頭痛 對(duì)念珠菌屬( 包括耐氟康唑的光滑念珠菌和克柔念珠菌)、曲霉菌屬、放線菌屬、鐮刀菌屬、球孢子菌屬、組織胞漿菌屬以及其他的酵母和霉菌均具有活性,對(duì)曲霉菌屬具有殺菌活性。 200 mg/d是雷夫康唑最為有效的劑量。gupta ak, leonardi c, stoltz rr, et al. a phase i/ii randomi

21、zed, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study evaluating the effi cacy, safety and pharmacokinetics of ravuconazole in the treatment of onychomycosisj. j eur acad dermatol venereol, 2005, 19(4): 437-443天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì)艾沙康唑 由安斯泰來(lái)和巴塞利亞公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的新一代三唑類(lèi)抗真菌藥 isavuconazonium( bal8557 ) 為艾沙康唑的前藥

22、。bal8557 硫酸鹽靜脈注射或口服給藥后,可在酯酶的作用下迅速完全轉(zhuǎn)化為艾沙康唑以及少量的降解產(chǎn)物bal8728天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì) 伊曲康唑、伏立康唑以及泊沙康唑的注射劑型均需通過(guò)環(huán)糊精包合藥物促進(jìn)溶解,bal8557 不僅有效解決了藥物的溶解性問(wèn)題,而且消除了磺丁基-環(huán)糊精引發(fā)腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì) 艾沙康唑?qū)^大多數(shù)曲霉菌屬真菌具有良好的活性,與伏立康唑和泊沙康唑總體相近,但高于棘白素類(lèi)藥物。艾沙康唑?qū)ν燎癸@示出較強(qiáng)活性,接合菌體外試驗(yàn)顯示,艾沙康唑的活性低于或接近于泊沙康唑1 艾沙康唑引發(fā)的藥物間相互作用總體少于伊曲康唑或伏立康唑,與泊沙

23、康唑相當(dāng)21. guinea j,pelaez t,recio s, et al in vitro antifungal activities of isavuconazole ( bal4815) ,voriconazole,and fluconazole against 1,007 isolates of zygomycete,candida,aspergillus,fusarium,and scedosporium speciesj antimicrob agents chemother,2008,52( 4) : 1396 14002. pasqualotto ac,denning d

24、w new and emerging treatments for fungal infectionsj j antimicrobchemother,2008, 61( suppl 1) : i19 i30天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì) 3 項(xiàng)iii期臨床研究:1. 治療侵襲性曲霉感染的secure 試驗(yàn)(全球多中心、隨機(jī)、雙盲的iii 期臨床試驗(yàn))(已公布部分結(jié)果)2. 治療毛霉菌感染或腎功能不全患者曲霉感染的vital試驗(yàn)3. 治療侵襲性念珠菌感染的active試驗(yàn)天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì)secure 試驗(yàn) 527 例侵襲性曲霉菌感染的患者i.平均年齡51 歲ii. 84

25、% 的患者為血液瘤患者iii. 66%的患者中性粒細(xì)胞減少iv.20%的患者接受過(guò)造血干細(xì)胞移植天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì)secure 試驗(yàn)試驗(yàn) 艾沙康唑伏立康唑全因死亡率全因死亡率18. 6%20.2%總體不良反應(yīng)總體不良反應(yīng)42.4%59.8%惡心惡心27.6%30.1%嘔吐嘔吐24.9%28.2%發(fā)熱發(fā)熱22.2%30.1%腹瀉腹瀉23.7%23.2%肝膽問(wèn)題肝膽問(wèn)題8.9%16.2%皮膚問(wèn)題皮膚問(wèn)題33.5%42.5%眼部問(wèn)題眼部問(wèn)題15.2%26.6%實(shí)驗(yàn)表明,艾沙康唑不劣于伏立康唑,安全性上,艾沙康唑明顯優(yōu)于伏立康唑maertens j,patterson t,rahav

26、 g, et al a phase 3, randomised,double-blind trial evaluating isavuconazole vsvoriconazole for the primary treatment of invasive fungal disease caused by aspergillus spp or other filamentous fungi ( secue). european congress of clinical oral presentation: microbiology and infectious diseases ( eccmid) c spain: 2014天水市公安消防支隊(duì)天水市公安消防支隊(duì) 優(yōu)勢(shì):抗菌譜廣,口服生物利用度高、口服吸收不受食物影響、體內(nèi)半衰期長(zhǎng)、表觀分布容積大、清除率低 劣勢(shì):艾沙康唑也存在和其他三唑類(lèi)抗真菌藥類(lèi)似的肝臟毒性、藥物間相互作用天水市公安消防

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