脈動真空蒸汽滅菌器性能確認方案

1、 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司 jiangsu hengrui medicine co., ltdpage 30 of 30 xg1.gwa-1.0b脈動真空蒸汽滅菌器性能確認方案performance qualification protocol of xg1.gwa-1.0b pulsant vacuum steam sterilizer（pq） 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司jiangsu hengrui medicine co., ltd. 性能確認方案審批起草部門姓名/職位簽名/日期609李文華/設備工程師qc李燁/ qcqa魏寧/qa審核部門姓名/職位簽名/日期609馮永富/設備主任609張

2、德明/主任qc王廣會/主任設備部陶利民/部長qc胡景偉/主任批準部門姓名/職位簽名/日期qa梁榮興/主任公司王洪森/原料藥總監(jiān)變更記載文件名稱文件編號修訂號變更內容變更日期xg1.gwa-1.0b脈動真空蒸汽滅菌器確認方案v-f-p59 206a設備首次確認2010-09xg1.gwa-1.0b脈動真空蒸汽滅菌器確認方案v-f-p59 206b設備再確認2011-08xg1.gwa-1.0b脈動真空蒸汽滅菌器確認方案v-f-p59 206c設備再確認2012-03xg1.gwa-1.0b脈動真空蒸汽滅菌器確認方案v-f-p59 206d設備再確認2012-06xg1.gwa-1.0b脈動真空蒸

3、汽滅菌器確認方案v-f-p59 206e設備再確認2013-02本次確認概述本次確認為設備的再確認。性能確認包括：1空載熱分布 三次2滿載熱穿透 一次3過濾器滅菌挑戰(zhàn)試驗 一次4微生物挑戰(zhàn)試驗（與熱穿透測試同時進行） 一次目錄一、確認目的 .5二、確認范圍 .5三、確認類型 .5四、確認計劃時間 .5五、確認小組的組成及職責 .5六、本設備概述 .7七、pq .81、目的 82、風險評估和接受范圍 83、溫度驗證儀熱電偶的前校正 .104、確認測試前準備 .135、空載熱分布測試 .146、滿載熱穿透測試 .177、熱電偶的后檢查 .238、過濾器滅菌挑戰(zhàn)試驗259、生物指示劑試驗 .26八、

4、確認總評價 28九、再確認周期.28 一、 性能確認目的通過一系列地檢查和測試，以書面形式確認本設備的性能達到gmp要求，并適合我公司的生產要求。二、 性能確認范圍此方案適用于對分公司的脈動真空蒸汽滅菌器(xg1.gwa-1.0b、設備編號：se60904)的性能確認。三、 性能確認類型：設備的性能再確認四、 性能確認計劃時間： 計劃于2013年03月01日至2013年3月31日對本設備進行性能確認。五、 性能確認小組的組成及職責1、 性能確認領導小組 職位部門人員姓名職責主任委員公司王洪森負責性能確認方案和報告的批準委員qa梁榮興負責性能確認方案和報告的批準qc王廣會負責性能確認方案和報告的

5、審核 609馮永富負責性能確認方案和報告的審核 609張德明負責性能確認方案和報告的審核 設備部陶利民負責性能確認方案和報告的審核2、 性能確認實施小組 部門姓名日期職責609李文華性能確認方案和報告的起草609馮永富負責性能確認方案和報告的審核qa魏寧性能確認方案和報告的起草公司驗證部程連喜驗證儀的操作qc李燁現場實施和實驗室全過程609閆江設備操作3、 相關文件a) 相關sopi. 在性能確認過程中，涉及到的相關sop見下表： 序號文件號文件名稱1e-p 18001kaye validator驗證儀操作規(guī)程2m-01 107無菌檢查法3qc755g生物指示劑試驗b) 其他參考資料i. 無菌

6、藥品生產指南2011版化學工業(yè)出版社ii. fda guidance for industry sterile drug products produced by aseptic processing current good manufacturing practice六、 本設備概述設備名稱：xg1.gwa-1.0b脈動真空蒸氣滅菌器設備負責人：閆江設備編號:se60904出廠編號：20100030生產廠家及型號:山東新華醫(yī)療xg1.gwa-1.0b所在車間及房間:609車間滅菌前室2山東新華醫(yī)療有限公司生產的滅菌器性能好，性價比高，在全國具有很高的聲譽。本滅菌器內腔容積為1.0立方米，內

7、室空間為910mm×610mm×1700mm腔體采用采用su316l不銹鋼，使用純蒸汽滅菌，滅菌過程為脈動真空、滅菌、干燥等過程額定工作壓力0.21mpa, 額定溫度為134，脈動次數設定為099次，滅菌時間范圍09999秒，干燥時間為09999秒，生產參數設定為時脈動次數設定為3次，滅菌時間范圍480秒，干燥時間為300秒。本設備具有對腔體破空管路進行滅菌功能。滅菌工藝控制使用plc控制系統，工業(yè)蒸汽進入夾套，純蒸汽進入內室，將內室的冷空氣排除，對滅菌物品升溫，完成滅菌過程，本設備有2個移動溫度探頭，并且參與滅菌過程的控制。 滅菌器主要組成部件分別為：主體、密封門、管路系

8、統、電氣箱、進料端和出料端分別控制的操作面板、進出料手推車。七性能確認(pq)1、確認該脈動真空滅菌器各項性能與各項挑戰(zhàn)試驗的結果達到接受標準的要求。2風險評估和接受范圍:2.1本次風險評估根據sop：qs-020質量風險管理程序，采用fmeca的模式進行風險分析：2.1.1風險確認：首先列出所有可能存在的風險。2.1.2風險降低：然后針對這些風險列出相應的預防和檢查措施，對這些風險進行風險降低。2.1.3風險接受：風險降低后，對所有風險的s、o、d值進行打分，并計算rpn值。根據sop：qs-020風險評估，s、o、d值最高值均為5分，最低值均為1分。當rpn值低于30時，認為風險可以接受。

9、2.1.4 sod值表#嚴重性s#可能性o#發(fā)現能力d5嚴重影響5基本確定5不可能4高4高4難3中等3中等3中等2低2低2較容易1沒影響1基本不可能1容易 xg1.gwa-1.0b脈動真空蒸汽滅菌器性能確認方案v-f-p 59 206 e 2.2. 風險因素、風險的后果、風險的控制及分析如下：序號風險因素后果嚴重性s可能性o發(fā)現能力drpn需采取的控制措施可接受標準檢查后嚴重性s檢查后可能性o檢查后發(fā)現能力d檢查后rpna空載熱分布影響最終產品無菌保證54360熱分布測試達到滅菌溫度且穩(wěn)定后，在滿載狀況下達到滅菌溫度且穩(wěn)定后，1各點溫度與平均溫度差值2、設備控制溫度探頭測得的溫度t2與標準溫度

10、探頭測得的溫度t1之間的偏差關系132t2，t11355115b滿載熱穿透影響最終產品無菌保證54480確定最低熱穿透值各檢測點的f015 5115c微生物影響最終產品無菌保證54480微生物挑戰(zhàn)試驗預定的滅菌程序能夠在產品滅菌后，微生物存活率10-125115d過濾器滅菌影響最終產品無菌保證54480微生物挑戰(zhàn)試驗預定的滅菌程序能夠在產品滅菌后，微生物存活率10-1251153溫度驗證儀熱電偶的前校正溫度驗證儀：名稱： 目的： 系列號： 精度： 校驗日期： 有效期至： 備注： 1).目的：校正熱電偶的偏差，剔除不合格熱電偶。2).合格標準：熱電偶與溫度標準的偏差不大于0.5。3).測定規(guī)程a

11、.校正測定系統的組成序號名稱數量1validator 2000性能確認儀及系統軟件12熱電偶輸入模塊13智能型溫度標準14干井式溫度基準15標準熱電偶(超高級精度0.01分辨率)126筆記本電腦1 b.熱電偶全自動校正校正低點：100° c、高點140 ° c、檢查點：132 ° c。程序設定：智能型溫度標準穩(wěn)定偏差：設定溫度±0.012 ° c,保持 2分鐘視為穩(wěn)定。每只熱電偶穩(wěn)定后偏差： ±0.20 ° c, 保持3分鐘視為穩(wěn)定。熱電偶偏差超過1 ° c，說明熱電偶壞需更換新熱電偶。校正后允許偏差：溫度標準&#

12、177;0.5 ° c，保持3分鐘數據（30秒記錄一次）校正過程 將熱電偶探頭插入干井，開始校正首先校正100° c低點溫度，溫度標準和要校正的熱電偶達穩(wěn)定后，開始修正熱電偶偏差，記錄數據；再校正140° c，最后檢查檢查點132° c溫度，記錄數據。判定偏差。 熱電偶全自動校正記錄見報告附件1。熱電偶前校正偏差信息熱電偶編號100校正140校正132檢查結論校正后偏差要求校正后偏差要求偏差情況要求1+-±0.5+-±0.5+-±0.5合格 不合格 2+-±0.5+-±0.5+-±0.5合格 不

13、合格 3+-±0.5+-±0.5+-±0.5合格 不合格 4+-±0.5+-±0.5+-±0.5合格 不合格 5+-±0.5+-±0.5+-±0.5合格 不合格 6+-±0.5+-±0.5+-±0.5合格 不合格 7+-±0.5+-±0.5+-±0.5合格 不合格 8+-±0.5+-±0.5+-±0.5合格 不合格 9+-±0.5+-±0.5+-±0.5合格 不合格 10+-±

14、0.5+-±0.5+-±0.5合格 不合格 11+-±0.5+-±0.5+-±0.5合格 不合格 12+-±0.5+-±0.5+-±0.5合格 不合格 操作人: 日期: 確認人： 日期: 熱電偶的前校正偏差情況：熱電偶的前校正綜合評價：操作人: 日期: 確認人： 日期: 4確認測試前準備a.設備有操作規(guī)程（sop）。b.公用介質準備測試項目介質要求現場記錄時間日期檢查人空載熱分布水源壓力0.15 0.5mpa 純蒸汽壓力0.30.5 mpa工業(yè)蒸汽壓力0.30.6 mpa壓縮空氣壓力0.50.7 mpa過濾器滅菌試

15、驗純蒸汽壓力0.30.5 mpa微生物挑戰(zhàn)水源壓力0.15 0.5mpa純蒸汽壓力0.30.5 mpa工業(yè)蒸汽壓力0.30.6 mpa壓縮空氣壓力0.50.7 mpa5空載熱分布測試1）目的：檢查腔體空載熱分布均一性，查找冷點2）合格標準：達到滅菌溫度且穩(wěn)定后，-1各點溫度與平均溫度的差值2、參考溫度探頭測得的溫度t1與控制溫度探頭測得的溫度t2之間的偏差滿足132t2，t1135，找出冷點。允許一只熱電偶損壞（靠近控制點附近的除外）。3）規(guī)程 通過滅菌器的驗證口將12只標準熱電偶引入滅菌器內。將1只標準熱電偶 捆綁在滅菌小車上，懸空放置于腔體排汽口(3bii)靠近設備控制溫度探頭處，其余11

16、只標準熱電偶按下圖空間位置置于腔室內的滅菌小車上，具體空間位置如圖所示，將每只電偶用扎帶綁在滅菌小車的上，保證電偶懸空于腔體內，不接觸腔體內室。內室示意圖b123acdiii前門eiii熱電偶編號熱電偶擺放位置熱電偶編號熱電偶擺放位置1a3c1a1e3a1e3a3e3c3e2cii3bii排汽口按上述要求裝好12只熱電偶。啟動滅菌器，啟動驗證儀程序，在空載運行狀態(tài)下進行熱分布測定。連續(xù)測定3次，以確認滅菌過程的重現性?？蛰d熱分布測試結果見報告附件2。 對空載熱分布測定結果進行綜合評價見下表。4）空載熱分布結果分析滅菌溫度：132.0 滅菌時間:8min 裝載類型：空載試驗次數內室各點溫度與平均

17、溫度的最大溫差 要 求冷點位置135920601a1正偏差：-1各點溫度與平均溫度的差值2、負偏差：135920601a2正偏差：負偏差：135920601a3正偏差：負偏差：偏差情況：空載熱分布評價：操作人: 日期: 確認人： 日期: 5） 空載熱分布測試滅菌過程中相關數據記錄-在滅菌過程中每2分鐘記錄一次下列相關項目第一次 （共做3個批次）序號時間腔體壓力標準熱電偶溫度探頭t1設備控制探頭溫度t2要求結論1132t2，t1135合格 不合格2合格 不合格3合格 不合格4合格 不合格5合格 不合格偏差情況：操作人: 日期: 確認人： 日期: 6）. 空載熱分布過程中記錄儀圖紙6、滿載熱穿透測

18、試1）目的：確定滅菌室裝載中的“最冷點”，并確認該點在縮短了滅菌時間的滅菌程序中獲得充分的無菌保證值，即f015（藥品生產指南2011版）。2）確認規(guī)程a、驗證儀設定計算f0的起始溫度為132.0。z值取10，基準溫度取121.0。b、將12只標準熱電偶通過性能確認接口放入滅菌室內。按圖1擺放待滅菌器具，放進滅菌柜。c、將一只標準熱電偶置在空載熱分布冷點位置最近的待滅菌物品內并將感溫點與待滅菌物品接觸，其余標準熱電偶的分布按裝載方式1、裝載方式2方式放置于滅菌物品中心部位并將感溫點與待滅菌物品接觸，對于不銹鋼的器具，用3m化學滅菌指示卡將電偶粘在物品內表面， d、程序設定滅菌溫度：132、4分

19、鐘，啟動滅菌柜，啟動溫度驗證儀進行滿載熱穿透測試，連續(xù)測定3次，以確認滅菌過程的重現性。滿載熱穿透測試結果見報告附件3f、設備的運行過程為：夾套加熱脈動真空3次升溫132滅菌4分鐘干燥5分鐘 load 1擺放物品序號物品名稱及數量#1不銹鋼粉斗一只（上層最右邊）、將不銹鋼鉗子一把放在粉斗旁的不銹鋼帶孔托盤內。#2不銹鋼杯4只，擺成一排，鑷子6把，前面每只杯子放2把不銹鋼鑷子不銹鋼勺子一把放在第四只杯子里#3蝶閥組件一只（放置在杯子左邊），膠塞漏斗一只和膠塞導軌5件放在上層最左邊#4三只膠塞桶依次放置在下層最右邊，一只膠塞斗放置在膠塞桶左邊，膠塞振蕩盤一只放置在膠塞斗左邊，8套分裝杯及螺桿放置在

20、下層最左邊，手動灌裝配件一組放置在8套分裝杯及螺桿后面。接料盤一只放在手動灌裝配件后面出料門 進料門figure1熱電偶放置示意表熱電偶號放置位置熱電偶號放置位置熱電偶號放置位置粉斗的送粉管道內壁 （最左邊）蝶閥內硅膠處分裝杯內壁（靠玻璃處）后排最右邊粉斗的內壁（靠物料位傳感器處）膠塞震蕩斗底部中間膠塞圓形振蕩盤底部中間粉斗的內壁（靠粉斗口附近）膠塞軌道上取膠塞斗底部中間粉斗的硅膠密封上分裝杯內壁（靠玻璃處）前排最左邊最右邊的不銹鋼膠塞桶內(底部中間)裝載方式熱穿透試驗結果分析滅菌溫度：132.0 滅菌時間：4min 裝載類型：滿載熱電偶編號一次1號熱電偶f0值2號熱電偶f0值3號熱電偶f0值

21、4號熱電偶f0值5號熱電偶f0值6號熱電偶f0值7號熱電偶f0值8號熱電偶f0值9號熱電偶f0值10號熱電偶f0值11號熱電偶f0值12號熱電偶f0值要求 f015結論最冷點熱穿透試驗偏差情況： 熱穿透試驗結果綜合評價：操作人: 日期: 確認人： 日期: 熱穿透測試過程中記錄儀圖紙load 2擺放物品序號物品名稱及數量#1不銹鋼桶#2不銹鋼桶#3不銹鋼桶#4不銹鋼桶#5不銹鋼桶#6不銹鋼膠塞斗（下層最左邊）出料口 進料口figure 2熱電偶放置示意圖熱電偶號放置位置熱電偶號放置位置熱電偶號放置位置上層左邊第一個不銹鋼桶內上層左邊第三個不銹鋼桶內下層中間不銹鋼桶內上層左邊第一個不銹鋼桶內上層左

22、邊第三個不銹鋼桶內下層中間不銹鋼桶內上層左邊第二個不銹鋼桶內下層取膠塞桶內下層右邊不銹鋼桶內上層左邊第二個不銹鋼桶內下層取膠塞桶內下層右邊不銹鋼桶內裝載方式熱穿透試驗結果分析滅菌溫度：132.0 滅菌時間：4min 裝載類型：滿載熱電偶編號f0值1號熱電偶2號熱電偶3號熱電偶4號熱電偶5號熱電偶6號熱電偶7號熱電偶8號熱電偶9號熱電偶10號熱電偶11號熱電偶12號熱電偶要求 f015結論最冷點操作人: 日期: 確認人： 日期: 7、熱電偶的后檢查1）目的：檢查熱電偶的偏差是否在合格范圍內，確認先前熱分布、熱穿透測試時熱電偶探頭完好，如有損壞則需重新做熱分布、熱穿透測試。2）合格標準：熱電偶與溫

23、度標準的偏差不大于0.5。3）測定規(guī)程a.校正測定系統的組成序號名稱數量1validator 2000溫度驗證儀及系統軟件12熱電偶輸入模塊13智能型溫度標準14干井式溫度基準15標準熱電偶(超高級精度0.01分辨率)126筆記本電腦1程序設定：后檢查只檢查132° c智能型溫度標準穩(wěn)定偏差：設定溫度±0.012 ° c,保持 2分鐘視為穩(wěn)定。每只熱電偶穩(wěn)定后偏差： ±0.20 ° c, 保持3分鐘視為穩(wěn)定。后檢查允許偏差：溫度標準±0.5 ° c，保持3分鐘數據（30秒記錄一次）（超出允許偏差視為熱電偶損壞，更換熱電偶后重

24、新進行性能確認。） 檢查過程 將熱電偶探頭插入干井，溫度標準和要校正的熱電偶達到設定值132并穩(wěn)定后，開始檢查，記錄數據。判定偏差。 熱電偶全自動校正記錄見報告附件4。132后檢查熱電偶偏差信息熱電偶編號132檢查結論偏差情況要求1+-±0.5合格 不合格 2+-±0.5合格 不合格 3+-±0.5合格 不合格 4+-±0.5合格 不合格 5+-±0.5合格 不合格 6+-±0.5合格 不合格 7+-±0.5合格 不合格 8+-±0.5合格 不合格 9+-±0.5合格 不合格 10+-±0.5合

25、格 不合格 11+-±0.5合格 不合格 12+-±0.5合格 不合格 熱電偶的后檢查偏差分析：熱電偶的后檢查綜合評價：操作人: 日期: 確認人： 日期: 8、設備過濾器滅菌挑戰(zhàn)試驗1.驗證目的： 確認設備的空氣過濾器滅菌的有效性，微生物存活率10-12；2.驗證規(guī)程： 在程序菜單中選擇在線程序（過濾器滅菌）,滅菌參數設置為：132, 4分鐘；2.1.1 方法：a. 取f012的嗜熱脂肪芽孢菌5支，用白色細棉線捆住，然后將a1，a2，a3，3支指示劑塞入到排汽管內， a4放在濾芯內，a5放在濾芯外。b. 啟動在線程序，運行過濾器滅菌。c. 滅菌完畢，取出生物指示管，與一只對

26、未經滅菌的指示劑對照管一起按菌種使用說明書中規(guī)定的培養(yǎng)溫度進行規(guī)定時間的培養(yǎng)。d. 試驗進行一次。2.1.2 合格標準：培養(yǎng)后，如滅菌管不變色（呈紫色）表示生物指示劑試驗通過。如滅菌管變色（呈黃色），表示生物指示劑試驗失敗。同時培養(yǎng)的對照管應為陽性即變色（呈黃色），否則試驗無效。2.2 標準規(guī)定：滅菌后微生物存活率10-123結果分析見記錄。實際在線程序設定如下表 一批 ： 記錄人： 日期： 檢查人： 日期： 9、生物指示劑試驗1.確認目的： 確認預定的滅菌程序能夠在產品滅菌后，微生物存活率10-12。2確認規(guī)程：生物指示劑試驗和熱穿透分開進行，擺放位置和熱穿透一致，如圖1、圖2熱電偶擺放所示

27、。2.1菌懸液的選擇：嗜熱芽孢菌懸液，規(guī)格107/0.1ml。2.2載體的選擇：規(guī)格為7mm×33mm的長方形；質地為不銹鋼、玻璃、硅膠，聚四氟，表面光滑無裂痕且經過清潔滅菌處理。制得的指示劑的f0值應12.2.3載體的制備：在無菌條件下將嗜熱芽孢菌懸液（規(guī)格107/0.1ml）滴加0.1ml至載體上，于凈化臺風干后放入一次性使用滅菌指示袋備用并編號。2.4載體的裝載方式1：確認進行一批（對于裝載方式1），將制備好的載體放入待滅菌物體內部，放置位置與探頭一致，載體編號為a1a12。熱電偶號位置載體材質載體編號熱電偶號位置載體材質載體編號熱電偶號位置載體材質載體編號粉斗不銹鋼a 1蝶閥硅膠a 5分裝杯玻璃a 9粉斗聚四氟a 2膠塞振蕩斗不銹鋼a 6振蕩盤不銹鋼a 10粉斗不銹鋼a 3膠塞