同型半胱氨酸的檢測及臨床應用

1、1同型半胱氨酸的檢測及同型半胱氨酸的檢測及臨床應用臨床應用2021-11-132前前 言言同型半胱氨酸同型半胱氨酸（homocysteine, hcyhomocysteine, hcy）是一）是一種人體內的含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨種人體內的含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的重要中間產物。酸代謝過程中的重要中間產物。新熱點新熱點: :許多學者認為血液許多學者認為血液hcyhcy升高已成為升高已成為動動脈粥樣硬化脈粥樣硬化發(fā)生的一個獨立危險因子，也成發(fā)生的一個獨立危險因子，也成為基礎醫(yī)學和臨床醫(yī)學研究的新熱點。為基礎醫(yī)學和臨床醫(yī)學研究的新熱點。新理念新理念: :伴有血漿伴有血漿hcyh

2、cy升高升高( ( 10umol/l)10umol/l)的原的原發(fā)性高血壓定義為發(fā)性高血壓定義為h h型高血壓型高血壓。22021-11-133 同型半胱氨酸（同型半胱氨酸（hcyhcy）能夠讓四分之三的高）能夠讓四分之三的高血壓患者腦卒中死亡風險增加血壓患者腦卒中死亡風險增加1212倍。倍。32021-11-134一、一、hcyhcy的存在形式的存在形式有研究發(fā)現(xiàn)在正常人和高有研究發(fā)現(xiàn)在正常人和高hcyhcy血癥患者血漿血癥患者血漿中，中，hcyhcy大部分（大部分（7070）是與蛋白質結合，）是與蛋白質結合，血漿中與血漿中與hcyhcy結合的是白蛋白。結合的是白蛋白。hcyhcy在血液中的

3、存在方式在血液中的存在方式: : 部分以同型半胱部分以同型半胱氨酸氨酸- -半胱氨酸二硫化物存在，微量以還原半胱氨酸二硫化物存在，微量以還原型同型半胱氨酸存在，大部分通過二硫鍵與型同型半胱氨酸存在，大部分通過二硫鍵與白蛋白結合而存在。白蛋白結合而存在。42021-11-135二、影響血液二、影響血液hcyhcy水平的因素水平的因素1、遺傳因素：、遺傳因素：c667t點突變可引起點突變可引起hcy升高。升高。cbs基因多態(tài)性?；蚨鄳B(tài)性。蛋氨酸合成酶基因多態(tài)性。蛋氨酸合成酶基因多態(tài)性。52021-11-1362、性別與年齡：、性別與年齡：國內外不少研究發(fā)現(xiàn)，國內外不少研究發(fā)現(xiàn)，hcy隨年齡增長而

4、隨年齡增長而升高，而且男性升高，而且男性女性。女性在絕經前的水女性。女性在絕經前的水平較低，絕經后顯著升高，認為其機制可平較低，絕經后顯著升高，認為其機制可能與雌激素水平的變化有關。能與雌激素水平的變化有關。62021-11-1373、營養(yǎng)因素：、營養(yǎng)因素：vitb6、vitb12、葉酸是、葉酸是hcy代謝輔酶，代謝輔酶，它們的水平與它們的水平與hcy水平呈負相關，攝入不足水平呈負相關，攝入不足時，上述三個酶活性下降，則時，上述三個酶活性下降，則hcy升高。升高。飲酒：長期飲酒可引起肝細胞蛋氨酸合成飲酒：長期飲酒可引起肝細胞蛋氨酸合成酶活性下降，從而造成酶活性下降，從而造成hcy血癥。血癥。飲

5、食中蛋氨酸含量過高：有報道認為高動飲食中蛋氨酸含量過高：有報道認為高動物蛋白、低植物蛋白飲食可能是物蛋白、低植物蛋白飲食可能是hcy血癥的血癥的危險因素之一。危險因素之一。72021-11-138三、同型半胱氨酸致病機理三、同型半胱氨酸致病機理1 1、內皮毒性作用：、內皮毒性作用： hcyhcy可引起內皮細胞損傷，尤其合并高可引起內皮細胞損傷，尤其合并高血壓時更易受損，并且破壞血管壁彈力血壓時更易受損，并且破壞血管壁彈力層和膠原纖維。層和膠原纖維。2 2、刺激血管平滑肌細胞增生：、刺激血管平滑肌細胞增生： hcyhcy可直接誘導血管平滑肌細胞增殖?？芍苯诱T導血管平滑肌細胞增殖。82021-11

6、-1393 3、致血栓作用：、致血栓作用： hcyhcy可促進血栓調節(jié)因子的表達，激活蛋可促進血栓調節(jié)因子的表達，激活蛋白白c c和凝血因子和凝血因子、，血小板內前列腺，血小板內前列腺素合成增加，從而促進血小板粘附和聚素合成增加，從而促進血小板粘附和聚集。集。92021-11-1310 hcyhcy通過多種途徑損傷血管，它損傷血管內皮細胞同時刺通過多種途徑損傷血管，它損傷血管內皮細胞同時刺激血管平滑肌細胞生長，二者導致的損傷阻塞血流通路；激血管平滑肌細胞生長，二者導致的損傷阻塞血流通路；hcyhcy還破壞正常凝血機制；增加血栓形成引起心臟病發(fā)作及中風還破壞正常凝血機制；增加血栓形成引起心臟病發(fā)

7、作及中風 。102021-11-13114 4、脂肪、糖、蛋白代謝紊亂：、脂肪、糖、蛋白代謝紊亂： hcyhcy可促進脂質沉積于動脈壁，泡沫細胞增可促進脂質沉積于動脈壁，泡沫細胞增加，還可改變動脈壁糖蛋白分子纖維化結加，還可改變動脈壁糖蛋白分子纖維化結構，促進斑塊鈣化。構，促進斑塊鈣化。112021-11-13125 5、干擾谷胱甘肽的合成、干擾谷胱甘肽的合成 ： 谷胱甘肽是一種重要的高氧化劑，它能防谷胱甘肽是一種重要的高氧化劑，它能防止很多細胞成分的氧化互相作用，對血管止很多細胞成分的氧化互相作用，對血管產生保護作用。產生保護作用。hcyhcy干擾谷胱甘肽的合成，干擾谷胱甘肽的合成，從而對機

8、體造成危害從而對機體造成危害 。122021-11-13136 6、影響體內的轉甲基化反應、影響體內的轉甲基化反應 ： hcyhcy濃度的升高會影響體內許多物質的甲濃度的升高會影響體內許多物質的甲基化過程，如核酸（基化過程，如核酸（dnadna和和rnarna）、蛋白質、）、蛋白質、髓磷脂、多糖、膽堿和兒茶酚胺類的甲基髓磷脂、多糖、膽堿和兒茶酚胺類的甲基化；甲基化能力的降低影響細胞的發(fā)育及化；甲基化能力的降低影響細胞的發(fā)育及分化，這可能是分化，這可能是hcyhcy致病的關鍵因素。致病的關鍵因素。 132021-11-1314四、四、hcyhcy的測定方法的測定方法 同位素法：同位素法：該方法靈

9、敏度高，特異性強，該方法靈敏度高，特異性強，但操作繁瑣且有放射污染，未能推廣使用。但操作繁瑣且有放射污染，未能推廣使用。色譜法：色譜法：靈敏度、特異性好，但儀器價格靈敏度、特異性好，但儀器價格昂貴而不能推廣。昂貴而不能推廣。 熒光偏振免疫測定：熒光偏振免疫測定：此法需要專門的熒光此法需要專門的熒光偏光免疫檢測儀。偏光免疫檢測儀。 142021-11-1315elisaelisa：對儀器要求不高，易普及，但結果對儀器要求不高，易普及，但結果準確性相對較差。準確性相對較差。放射免疫法：放射免疫法：結果準確，但有放射性污染，結果準確，但有放射性污染，很少使用。很少使用。循環(huán)酶法：循環(huán)酶法：快速、簡便

10、、靈敏度高?？缮峡焖?、簡便、靈敏度高?？缮先詣由治鰞x，適用大批標本，臨床全自動生化分析儀，適用大批標本，臨床應用廣泛。應用廣泛。152021-11-1316hcyhcy循環(huán)酶法實驗參數的設計循環(huán)酶法實驗參數的設計 實驗參數根據分析儀的不同有所差異，可要實驗參數根據分析儀的不同有所差異，可要求試劑供應商提供相應的實驗參數。求試劑供應商提供相應的實驗參數。下面列舉下面列舉olympusolympus系列系列的實驗參數：的實驗參數： sample volumesample volume（樣品體積）：（樣品體積）： 9ul9ul r1 volume r1 volume （試劑（試劑1 1體積）：

11、體積）：167ul167ul r2 volume r2 volume （試劑（試劑2 2體積）：體積）： 45ul45ul measure wave1 measure wave1（主波長）（主波長） ：340nm340nm measure wave2 measure wave2（副波長）（副波長） ：700nm700nm162021-11-1317method method （反應類型）（反應類型） ： end end method pointmethod point（反應點）：（反應點）： 20272027reagent od limitreagent od limit（吸光度范圍）：（吸光

12、度范圍）：-2.02.5-2.02.5dynamic range (dynamic range (反應范圍反應范圍) )： 350350calibration type calibration type （定標數）：（定標數）： 1 1點點unit unit （單位）：（單位）： umolumol/l/l172021-11-1318五、同型半胱氨酸的臨床應用五、同型半胱氨酸的臨床應用182021-11-13191 1、心血管病防治、心血管病防治（1）hcy升高與動脈粥樣硬化升高與動脈粥樣硬化(as)的關系：的關系： 1969年就曾有人從尸檢中發(fā)現(xiàn)年就曾有人從尸檢中發(fā)現(xiàn)2例血漿例血漿hcy濃度超

13、過正常人幾十倍的病兒存在廣泛濃度超過正常人幾十倍的病兒存在廣泛的動脈粥樣硬化和動脈血栓。臨床上發(fā)現(xiàn)高的動脈粥樣硬化和動脈血栓。臨床上發(fā)現(xiàn)高胱氨酸尿癥病人早年多因全身動脈粥樣硬化胱氨酸尿癥病人早年多因全身動脈粥樣硬化和血栓形成死于腦梗塞和心肌梗塞，這與血和血栓形成死于腦梗塞和心肌梗塞，這與血中中hcy升高有關。升高有關。192021-11-1320 有學者在動物實驗中觀察到注射有學者在動物實驗中觀察到注射hcyhcy后引起后引起高高hcyhcy血癥，血癥，2323個月后發(fā)生動脈粥樣硬個月后發(fā)生動脈粥樣硬化化 。認為高。認為高hcyhcy血癥是發(fā)生動脈粥樣硬化血癥是發(fā)生動脈粥樣硬化的獨立危險因素。

14、的獨立危險因素。202021-11-1321（3 3）hcyhcy水平與心血管疾病的危險性水平與心血管疾病的危險性通過血管內超聲觀察通過血管內超聲觀察as斑塊情況斑塊情況，觀察，觀察到血漿到血漿hcy濃度濃度8umol/l時，斑塊明時，斑塊明顯增大（顯增大（0.27-1.04，p0.001）,表明與冠表明與冠狀動脈病變程度呈狀動脈病變程度呈正相關正相關。*mayer e l, robinson k, jacobsen d w. et al .low plasm homocyseine levels predic reduced atheroma burden in patient underg

15、oing coronary intervention:evideence from intravascular ultrsund.j am coll cardiol,1995,25(special issum):81 a.242021-11-1322冠動脈病變與血漿冠動脈病變與血漿hcyhcy濃度的關系濃度的關系冠動脈造影冠動脈造影例數例數年齡年齡血漿血漿hcyhcyp p值值正常正常202050.150.12.610.60.450.02單支病變單支病變3045.11.615.51.830.16雙支病變雙支病變3555.71.617.82.0515umol15umoll l為高為高hcyhcy

16、血癥，普通血癥，普通人群血漿人群血漿heyhey水平升高者只有不到水平升高者只有不到5 5 ，而，而在腦卒中患者中可達在腦卒中患者中可達30403040 。282021-11-1326 美國研究表明：美國研究表明： hcyhcy的升高是與中風有重要關聯(lián)的危險因子。的升高是與中風有重要關聯(lián)的危險因子。美國最新的數據顯示中年后期男性中風發(fā)美國最新的數據顯示中年后期男性中風發(fā)病率，處于病率，處于55-6455-64這個年齡段的男性這個年齡段的男性相對于相對于45-5445-54年齡段的男性而言，前者患中風的幾年齡段的男性而言，前者患中風的幾率是后者的三倍。率是后者的三倍。中風和腦血管疾病雜志2008

17、；17；165-168“美國中年后期的男性發(fā)生中風的相關因子急劇增加”292021-11-1327腦中風與血漿腦中風與血漿hcyhcy濃度的關系濃度的關系例例 數數血漿血漿hcyhcy pp值值 危危 險險 對對 照照1832183212.812.8/ / /中中 風風1823182314.714.7 0.001 7676歲）追歲）追蹤調查蹤調查8 8年年hcyhcy值值，結果：，結果：hcyhcy超出超出14mol/l14mol/l，患老年性癡呆的危險性增加患老年性癡呆的危險性增加1.81.8倍，患多異倍，患多異古怪癡呆發(fā)生率增加古怪癡呆發(fā)生率增加1.61.6倍。倍。英國英國optimaop

18、tima項目研究發(fā)現(xiàn)：項目研究發(fā)現(xiàn)： hcyhcy水平大于水平大于11.2mol/l11.2mol/l的病人，三年后隨訪，發(fā)現(xiàn)他的病人，三年后隨訪，發(fā)現(xiàn)他們大腦顳葉（包括海馬）快速萎縮。們大腦顳葉（包括海馬）快速萎縮。312021-11-13293 3、糖尿病及并發(fā)癥防治、糖尿病及并發(fā)癥防治國內外大量研究結果顯示，血漿國內外大量研究結果顯示，血漿hcyhcy水平可水平可作為作為2-2-型糖尿病患者患大血管疾病的獨立型糖尿病患者患大血管疾病的獨立危險因素。危險因素。監(jiān)測糖尿病患者監(jiān)測糖尿病患者hcyhcy水平有利于對其預后的水平有利于對其預后的評估。評估。hcyhcy升高在糖尿病伴腎臟、視網膜及

19、升高在糖尿病伴腎臟、視網膜及血管并發(fā)癥的患者更為嚴重血管并發(fā)癥的患者更為嚴重高高hcyhcy血癥也能促進糖尿病微血管并發(fā)癥的血癥也能促進糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。發(fā)生與發(fā)展。322021-11-13304 4、crfcrf并發(fā)癥防治并發(fā)癥防治慢性腎功能衰竭（慢性腎功能衰竭（crfcrf）患者普遍有高）患者普遍有高hcyhcy血癥，其發(fā)生率是正常人血癥，其發(fā)生率是正常人3333倍。倍。尿毒癥時一方面肝臟尿毒癥時一方面肝臟蛋氨酸腺苷轉移酶活蛋氨酸腺苷轉移酶活性性升高，導致升高，導致s-s-腺苷蛋氨酸水平升高；另腺苷蛋氨酸水平升高；另一方面腎功能下降使一方面腎功能下降使hcyhcy代謝的必需產

20、物代謝的必需產物絲氨酸合成減少，導致絲氨酸合成減少，導致hcyhcy代謝受抑制代謝受抑制引引起起hcyhcy的堆積。的堆積。332021-11-13315 5、肺血栓栓塞癥防治、肺血栓栓塞癥防治研究表明，高研究表明，高hcyhcy血癥（血癥（20mol/l20mol/l）使得）使得深靜脈血栓的危險性明顯增大，高深靜脈血栓的危險性明顯增大，高hcyhcy血癥血癥可使深靜脈血栓發(fā)生率增加可使深靜脈血栓發(fā)生率增加4 4倍。倍。高高hcyhcy是我國漢族人群肺血栓栓塞癥（是我國漢族人群肺血栓栓塞癥（ptepte）發(fā)病的一個獨立的危險因子，降低發(fā)病的一個獨立的危險因子，降低hcyhcy可降可降低國人靜脈

21、血栓栓塞癥（低國人靜脈血栓栓塞癥（vtevte）的危險。）的危險。342021-11-13326 6、預測骨折風險、預測骨折風險美國和荷蘭的流行病學研究結果顯示：高美國和荷蘭的流行病學研究結果顯示：高hcyhcy的人容易骨折，高的人容易骨折，高hcyhcy組與低組與低hcyhcy組相比，組相比，男性的骨折風險為后者的男性的骨折風險為后者的4 4倍，女性為倍，女性為1.91.9倍。倍。研究還顯示：老年人骨折中研究還顯示：老年人骨折中19%19%是由高是由高hcyhcy引起的。引起的。hcyhcy阻礙骨膠原纖維狀蛋白質形成網狀結構阻礙骨膠原纖維狀蛋白質形成網狀結構的作用可能就是高的作用可能就是高h

22、cyhcy者容易骨折的原因。者容易骨折的原因。352021-11-13337 7、診斷與監(jiān)測肝損傷、診斷與監(jiān)測肝損傷研究結果顯示：血漿研究結果顯示：血漿hcyhcy濃度在急性肝病和濃度在急性肝病和慢性肝病患者間差異有顯著性；慢性肝病患者間差異有顯著性；血漿血漿hcyhcy濃度對于慢性肝損傷的敏感性為濃度對于慢性肝損傷的敏感性為91%91%，特異性為，特異性為89%89%。以病理組織切片對照。以病理組織切片對照敏感性為敏感性為94%94%，特異性為，特異性為89%89%。血漿血漿hcyhcy濃度檢測還可應用于對普通人群慢濃度檢測還可應用于對普通人群慢性肝病的篩選。性肝病的篩選。362021-11

23、-13348 8、優(yōu)生優(yōu)育與母嬰健康、優(yōu)生優(yōu)育與母嬰健康流行病流行病學學研究研究報導：報導：血中血中hcyhcy值高的值高的婦婦女容女容易易產產生妊娠生妊娠并發(fā)并發(fā)癥癥 (32%)(32%)；早早產產 (38%)(38%)；新生新生兒體兒體重重減減低低 ( 99%)( 99%)。孕婦檢測孕婦檢測hcyhcy對對防防治治妊娠妊娠并發(fā)并發(fā)癥癥與優(yōu)生優(yōu)育與優(yōu)生優(yōu)育（預防（預防早早產、流產、產、流產、新生新生兒體兒體重重減減低低、胎胎兒兒神神經經管畸型管畸型等）具有重要意義。等）具有重要意義。372021-11-13359 9、腫瘤防治、腫瘤防治有研究發(fā)現(xiàn)：未服抗葉酸藥物的乳腺癌、有研究發(fā)現(xiàn)：未服抗葉

24、酸藥物的乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌中有許多患者的血清卵巢癌和胰腺癌中有許多患者的血清hcyhcy升升高。高。uelandueland和和refsumrefsum在白血病患者的研究認為在白血病患者的研究認為hcyhcy升高是因腫瘤細胞的快速增殖所致。升高是因腫瘤細胞的快速增殖所致。許多惡性腫瘤細胞有對蛋氨酸的依賴性，許多惡性腫瘤細胞有對蛋氨酸的依賴性，蛋氨酸的依賴或高蛋氨酸的依賴或高hcyhcy血癥可能是惡性腫瘤血癥可能是惡性腫瘤一種表型的表達。一種表型的表達。382021-11-1336lily llily l等在一組未用藥的腫瘤患者中將等在一組未用藥的腫瘤患者中將hcyhcy濃度與主要的腫瘤標志

25、物進行了比較，發(fā)濃度與主要的腫瘤標志物進行了比較，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)hcyhcy血清濃度的變化與血清腫瘤標志物血清濃度的變化與血清腫瘤標志物ca125ca125、ca15-3ca15-3、ca19-9ca19-9及及ceacea的變化是平的變化是平行的。這提示血清行的。這提示血清hcyhcy與腫瘤標記物一樣反與腫瘤標記物一樣反應腫瘤細胞的活性或腫瘤細胞的快速增生應腫瘤細胞的活性或腫瘤細胞的快速增生狀況。狀況。392021-11-1337什么樣的人需要做什么樣的人需要做hcyhcy檢查？檢查？已有已有chdchd、腦血管病或周圍、腦血管病或周圍asas病者；病者；有高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙者；有高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙者；有有chdchd或或asas家族史者，尤其是直系親屬中家族史者，尤其是直系親屬中有早發(fā)病或早病死者；有早發(fā)病或早病死者；有黃瘤或黃疣者；有黃瘤或黃疣者； 有家族性高脂血癥者；有家族性高脂血癥者；4040歲以上男性及絕經