北京大學(xué)化學(xué)信息學(xué)course13三維結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)資源基于三維結(jié)構(gòu)的計(jì)算方法

1、1化學(xué)信息學(xué)第十二講第十二講三維結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)資源三維結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)資源基于三維結(jié)構(gòu)的計(jì)算方法基于三維結(jié)構(gòu)的計(jì)算方法2劍橋晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)（csd）n有機(jī)物、有機(jī)金屬和金屬?gòu)?fù)合物n二維結(jié)構(gòu)/三維結(jié)構(gòu)n晶體學(xué)數(shù)據(jù)（空間群、晶胞參數(shù)）、x-ray/neutron 衍射數(shù)據(jù)等n參考文獻(xiàn)3蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù): pdbnhttp://pdbn大于10,000個(gè)大分子三維結(jié)構(gòu)n包括蛋白質(zhì)、碳水化合物、dna、dna/蛋白復(fù)合物nx-ray/neutron衍射、nmr、結(jié)構(gòu)計(jì)算4其它非實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)計(jì)算得到的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)w 商用化合物庫(kù)ncanbeilstenncmcnacd-3dw 開(kāi)放數(shù)據(jù)庫(kù)

2、和專有數(shù)據(jù)庫(kù)nnci5其它非實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)計(jì)算得到的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)w 專業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)n天然產(chǎn)物ldnplnapalertn代謝庫(kù)lmetabolite n毒性庫(kù)ltoxicity n藥物分子庫(kù)lmddr-3dlwdiacd-3d數(shù)據(jù)庫(kù)查詢結(jié)果瀏覽界面6計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的一般過(guò)程計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的一般過(guò)程acdcsdmddrnih中草藥數(shù)據(jù)庫(kù)(chdd)構(gòu)效關(guān)系模型計(jì)算組合化學(xué)優(yōu)化 理想活性化合物a.原子生長(zhǎng)法b.片段生長(zhǎng)法c.模片裁剪法d.分子對(duì)接法數(shù)據(jù)庫(kù)搜索a.構(gòu)象搜索b.構(gòu)象迭合c.藥效團(tuán)識(shí)別 藥效團(tuán) qsar先導(dǎo)化合物 合成 測(cè)活具有相同作用機(jī)制的系列化合物受體數(shù)據(jù)庫(kù) (pdb等)受體模型.復(fù)

3、合物結(jié)構(gòu)c.分子對(duì)接b.殘基突變d.共振識(shí)別活性位點(diǎn)或結(jié)合位點(diǎn)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的一般過(guò)程7基于三維結(jié)構(gòu)的計(jì)算方法基于三維結(jié)構(gòu)的計(jì)算方法8定量構(gòu)效關(guān)系：qsarw 簡(jiǎn)介w 2d-qsarw 3d-qsarw 結(jié)構(gòu)描述符分類w 建模方法9定量構(gòu)效關(guān)系：qsarw 簡(jiǎn)介n1867年，crum-brow和fraser提出構(gòu)效關(guān)系的概念n1900年，overton和meyer等提出了麻醉作用的類脂學(xué)說(shuō)，即化學(xué)結(jié)構(gòu)各異的麻醉劑其活性隨著脂水分配系數(shù)的增加而增加，這可能是最早提出的化合物生理活性和物理化學(xué)性質(zhì)之間的定量關(guān)系模型。nhansch法和free-wilson法的提出，n多變量解析技術(shù)的引入使qs

4、ar方法逐漸發(fā)展和應(yīng)用起來(lái)。nqsar/qspr10定量構(gòu)效關(guān)系：qsarw 2d-qsarnhansch法:從盲目藥物設(shè)計(jì)過(guò)渡到合理藥物設(shè)計(jì)（rational drug design）的重要標(biāo)志 n定量hansch法的原理l假定今采用合適的方法投藥于生物體內(nèi)，經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，藥物（d）和靶點(diǎn)（t）之間產(chǎn)生相互作用。這個(gè)相互作用的具體過(guò)程我們可能并不清楚，但可假定形成的產(chǎn)物為（p），從而引起所期望的藥物活性。ptdtdkk.11定量構(gòu)效關(guān)系：qsarw 對(duì)同一藥物的不同給藥濃度nd0為給藥部位濃度，loga表示與轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程相關(guān)的量，g為藥物靶點(diǎn)的結(jié)合自由能 w 對(duì)不同藥物的相同給藥濃度n相當(dāng)于所測(cè)

5、定的效應(yīng)值的對(duì)數(shù) 10434. 0log1logcrtgad2*434. 0log)log(crtgap12定量構(gòu)效關(guān)系：qsarw 拋物線模型n在多種情況下，藥物在體內(nèi)的擴(kuò)散，主要是被動(dòng)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。在此條件下，藥物要交替穿過(guò)水相和類脂構(gòu)成的體系，其移動(dòng)難易程度和logp呈現(xiàn)函數(shù)關(guān)系，則經(jīng)過(guò)一定時(shí)間后藥物在最末一相中為濃度logc。 cpbpaa)(log)(loglog213定量構(gòu)效關(guān)系：qsarw 膜通透的雙直線模型logploga拋物線模型雙線性模型cpbpaa) 1log(loglog14定量構(gòu)效關(guān)系：qsarw hansch-fujita公式nes是與立體效應(yīng)有關(guān)的取代基參數(shù)。式中的

6、a、b、和c通過(guò)最小二乘法得到 cesbapd2*0log或1log15定量構(gòu)效關(guān)系：qsarw free-wilson 法n假定分子的活性是由母體化合物和取代基的活性貢獻(xiàn)之和n不論其它位置的取代基是否變化，每一取代基對(duì)生物活性的貢獻(xiàn)是恒定的而且可加和的n如果對(duì)于同一母體構(gòu)成的同系列化合物，當(dāng)取代基位置為r個(gè)，引入各個(gè)位置上的取代基種類為kj個(gè)時(shí) n化合物的生物活性y是母體結(jié)構(gòu)對(duì)活性的貢獻(xiàn)加上取代基對(duì)活性的貢獻(xiàn)之和 r1jk1kjkjkiay16定量構(gòu)效關(guān)系：qsarw 3d-qsarn距離幾何（distance geometry, dg）n分子形狀分析（molecular shape ana

7、lysis, msa）n比較分子場(chǎng)分析（comparative molecular field analysis, comfa）n虛擬受體（phesudo receptor）17定量構(gòu)效關(guān)系：qsarw 3d-qsar基本假設(shè)n生物活性是有待考察的化合物產(chǎn)生的而不是其代謝產(chǎn)物n使用的構(gòu)象是具有生物活性的構(gòu)想n所有參與計(jì)算的化合物的結(jié)合位點(diǎn)是相同的n生物活性主要是由焓變解釋n熵效應(yīng)對(duì)所有化合物來(lái)說(shuō)都相似n只考慮平衡體系，不考慮反應(yīng)的快慢n藥理動(dòng)力學(xué)中的溶劑效應(yīng)、擴(kuò)散、傳輸?shù)冗^(guò)程都不考慮18定量構(gòu)效關(guān)系：qsarw 分子場(chǎng)n一個(gè)分子的場(chǎng)效應(yīng)可以使用格點(diǎn)的方法表示n每個(gè)單元代表目標(biāo)分子與其相互作用的

8、分子之間的吸引或排斥作用n與目標(biāo)分子相互作用的分子可以是水、醇及其它溶劑19定量構(gòu)效關(guān)系：qsarw 常見(jiàn)分子場(chǎng)nmep 靜電場(chǎng)，（單位正電荷作探針）nmlp 疏水場(chǎng)，（不需要探針）ngrid 相互作用的總能量（包括空間效應(yīng) (lennard-jones), 氫鍵和靜電勢(shì) (可以使用任意探針)ncomfa 標(biāo)準(zhǔn)的場(chǎng)包括: 空間效應(yīng)和靜電勢(shì)，此外，也可以考慮氫鍵等的作用20定量構(gòu)效關(guān)系：qsarw comfa基本原理：n能量場(chǎng)的計(jì)算是通過(guò)將探針原子放在每個(gè)單元進(jìn)行計(jì)算產(chǎn)生的n分子場(chǎng)的標(biāo)準(zhǔn)類型包括l空間效應(yīng) (lennard-jones) l靜電勢(shì)作用(庫(kù)侖作用) l探針原子帶有+1.0電荷的sp

9、3雜化的碳原子21定量構(gòu)效關(guān)系：qsarwcomfa使用基本步驟：1.確定藥物分子的活性構(gòu)象，再按照一定的規(guī)則（一般為骨架疊合或場(chǎng)疊合）進(jìn)行藥物分子的疊合。然后，在疊合好的分子周圍定義分子場(chǎng)的空間范圍，可以采用矩形或圓形的空間，把定義的空間按照一定的步長(zhǎng)均勻劃分產(chǎn)生格點(diǎn) 2.在每個(gè)格點(diǎn)上用一個(gè)探針離子來(lái)評(píng)價(jià)格點(diǎn)上的分子場(chǎng)特征（一般為靜電場(chǎng)和立體場(chǎng)，有時(shí)也包括疏水場(chǎng)和氫鍵場(chǎng)），在comfa分子中可以采用不同的分子場(chǎng)勢(shì)能函數(shù) 3.通過(guò)偏最小二乘（pls）方法建立化合物活性和分子場(chǎng)特征之間的關(guān)系 22233d-qsar/comfa應(yīng)用示例w 對(duì)15個(gè)cyp450復(fù)合物使用comfa方法建模靜電場(chǎng)：b

10、lueblue 帶正電redred 帶負(fù)電 立體場(chǎng):greengreen 空間填充匹配較好區(qū)域 yellowyellow 空間沖突區(qū)域24定量構(gòu)效關(guān)系：qsarw 結(jié)構(gòu)描述符的分類n疏水參數(shù)：n電子參數(shù)：n幾何參數(shù)：n拓?fù)鋮?shù)：n組成參數(shù)：n立體參數(shù)：n量化計(jì)算參數(shù)：25定量構(gòu)效關(guān)系：qsarw 現(xiàn)代建模方法n輸入: n 描述符p1,.pn 和m各化合物的生物活性實(shí)驗(yàn)值 (ec50, ld50, ic50等)biop1p2.pncpd10.73.7cpd23.20.4cpdm26定量構(gòu)效關(guān)系：qsarn多元統(tǒng)計(jì)回歸（mlr）n偏最小二乘（pls）n神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)n遺傳算法27藥效團(tuán)模型w 簡(jiǎn)介n藥效

11、團(tuán)的概念在1909年由p. ehrilich提出，指載有活性必須的特征原子的分子框架。n現(xiàn)在泛指在生物活性分子（一般指配體小分子）中對(duì)活性起重要作用的“藥效特征元素藥效特征元素”的空間排列形式空間排列形式。這些“藥效特征元素”可以認(rèn)為是配體和受體發(fā)生相互作用時(shí)的活性部位。n這些“藥效特征元素”可以是l某些具體的原子或原子團(tuán)，比如氧原子、羥基、苯環(huán)等等l某些特定的化學(xué)功能結(jié)構(gòu)，如疏水團(tuán)、氫鍵給體、氫鍵受體等等28藥效團(tuán)模型w 簡(jiǎn)介n藥效團(tuán)的概念在1909年由p. ehrilich提出，指載有活性必須的特征原子的分子框架。n現(xiàn)在泛指在生物活性分子（一般指配體小分子）中對(duì)活性起重要作用的“藥效特征元

12、素藥效特征元素”的空間排列形式空間排列形式。這些“藥效特征元素”可以認(rèn)為是配體和受體發(fā)生相互作用時(shí)的活性部位。n這些“藥效特征元素”可以是l某些具體的原子或原子團(tuán)，比如氧原子、羥基、苯環(huán)等等l某些特定的化學(xué)功能結(jié)構(gòu)，如疏水團(tuán)、氫鍵給體、氫鍵受體等等29藥效團(tuán)模型 oohohohocohd1d2d3 nn+d1d2d3hydrophobic centerzn的配體氫鍵受體孤對(duì)電子方向陰離子陰離子中心原子d1=d2=d3=11.0 1.090 105.0 0.5d1=4.5 1.0d2=6.7 1.0d3=7.6 1.07.4 0.81.0 1.74.3 0.83.8 1.00.9 1.088 -

13、 14830藥效團(tuán)模型w 與qsar方法的比較n相同：都是以配體效分子作為研究的起點(diǎn)n不同：lqsar: 一般基于母體相似的同系列化合物母體相似的同系列化合物，它得到的是化合物結(jié)構(gòu)和活性之間的定量關(guān)系，這個(gè)定量關(guān)系一般只能要來(lái)指導(dǎo)先導(dǎo)化合物的改造指導(dǎo)先導(dǎo)化合物的改造；l藥效團(tuán)模型可以基于不同類的先導(dǎo)化合物基于不同類的先導(dǎo)化合物，它得到的是與生物活性有關(guān)的重要的藥效團(tuán)特征，只要分子擁有這些特征，就可能具有某種生物活性，而這些活性配體分子的結(jié)構(gòu)未必需要相同，因此藥效團(tuán)模型方法可以用來(lái)尋找結(jié)構(gòu)全新的先尋找結(jié)構(gòu)全新的先導(dǎo)化合物導(dǎo)化合物 31藥效團(tuán)模型w基本步驟1.藥效團(tuán)模型的識(shí)別：藥效團(tuán)模型的識(shí)別僅僅

14、是得到藥效團(tuán)模型，通過(guò)藥效團(tuán)模型，我們希望能夠找到新的先導(dǎo)化合物2.基于藥效團(tuán)模型的數(shù)據(jù)庫(kù)搜索：通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)搜索，來(lái)尋找具有特定藥效團(tuán)特征的化合物， 32藥效團(tuán)模型w 藥效團(tuán)模型的識(shí)別n在受體結(jié)構(gòu)未知或者在作用機(jī)制不明確受體結(jié)構(gòu)未知或者在作用機(jī)制不明確的情況下，對(duì)一系列化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)活性研究，并結(jié)合構(gòu)象分析，分子疊合等手段，得到一些對(duì)化合物活性至關(guān)重要的原子、基團(tuán)或化學(xué)功能結(jié)構(gòu)，以及其空間關(guān)系。n在受體結(jié)構(gòu)已知受體結(jié)構(gòu)已知的情況下，分析受體的作用位點(diǎn)以及藥物分子和受體之間的相互作用模式，根據(jù)預(yù)測(cè)的復(fù)合物結(jié)構(gòu)或相互作用信息來(lái)推知可能的藥效團(tuán)結(jié)構(gòu)。這里我們主要介紹第一種方法，即怎樣僅僅根據(jù)配體結(jié)構(gòu)得

15、到可能的藥效團(tuán)模型。33藥效團(tuán)模型w藥效團(tuán)模型識(shí)別基本步驟1.1.活性化合物的選擇以及藥效特征元素的定義活性化合物的選擇以及藥效特征元素的定義2.2.構(gòu)象分析構(gòu)象分析。對(duì)每個(gè)化合物都要進(jìn)行構(gòu)象分析，得到在某一能量范圍內(nèi)的構(gòu)象。這個(gè)能量范圍一般是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)來(lái)指定，3.3.分子疊合和藥效團(tuán)映射分子疊合和藥效團(tuán)映射（pharmacophore mapping）。得到藥效特征元素以及構(gòu)象以后，就需要對(duì)這些構(gòu)象進(jìn)行疊合以找到共同的藥效團(tuán)模型。4.4.藥效團(tuán)模型的修正藥效團(tuán)模型的修正。分子疊合得到的藥效團(tuán)模型往往不是最優(yōu)的，可能還需要根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)和其它實(shí)驗(yàn)或計(jì)算的結(jié)果對(duì)藥效團(tuán)模型做進(jìn)一步的修正，比如加入排

16、除體積。34藥效團(tuán)模型w藥效團(tuán)模型數(shù)據(jù)庫(kù)搜索的基本步驟1.1.初篩初篩：把在藥效團(tuán)中出現(xiàn)頻率較多的原子或基團(tuán)作為約束條件，每個(gè)約束條件作為一個(gè)編碼，如果在提問(wèn)結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)的編碼也出現(xiàn)在這些在這些被查找的分子中，則這個(gè)分子可以通過(guò)初篩，否則被淘汰。2.2.二維子結(jié)構(gòu)匹配二維子結(jié)構(gòu)匹配：這步的目的是確定測(cè)試分子中的藥效模式間的連接方式是否和提問(wèn)結(jié)構(gòu)相同。 3.3.三維結(jié)構(gòu)搜索三維結(jié)構(gòu)搜索：驗(yàn)證它在數(shù)據(jù)庫(kù)中的構(gòu)象和藥效團(tuán)中的藥效特征元素是否滿足空間的限制條件，如果滿足，則該分子是一個(gè)命中結(jié)構(gòu)。35藥效團(tuán)模型w 藥效團(tuán)模型搜索常用軟件ndiscongaspncatalyst36muscarinic m3

17、受體拮抗劑的設(shè)計(jì)wmuscarinic m3受體是一種非常重要的藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)，它與過(guò)敏性腸道綜合癥（ibs），慢性阻塞性氣管疾?。╟oad）以及小便失禁有關(guān)w1999年，marriott等采用基于藥效團(tuán)的數(shù)據(jù)庫(kù)搜索的方法進(jìn)行了muscarinic m3受體拮抗劑的設(shè)計(jì) 37muscarinic m3受體拮抗劑的設(shè)計(jì) ohoonnn noo oon 用來(lái)搭建藥效團(tuán)模型的muscarinic m3受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)38muscarinic m3受體拮抗劑的設(shè)計(jì) disco產(chǎn)生的兩個(gè)用于數(shù)據(jù)庫(kù)搜索的藥效團(tuán)模型 n+hdonhacchdon2.95.07.6n+hdonhacchdon2.96.06.6n2.95.07.6hacceptor atomhdonor sitehdonor siteoondonor sitedo