第一章第五節(jié)神經(jīng)毒劑的作用機理VIP

1、第五節(jié)第五節(jié) 神經(jīng)毒劑神經(jīng)毒劑 神經(jīng)毒劑，均是阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)，而不是直接殺死神經(jīng)細胞。神經(jīng)毒劑，均是阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)，而不是直接殺死神經(jīng)細胞。軸突毒劑 ddt、除蟲菊酯類 前突觸膜毒劑 環(huán)戊二烯類 膽堿酯酶抑制劑 有機磷類、氨基甲酸酯類 神經(jīng)毒劑 乙酰膽堿受體毒劑 煙堿類、沙蠶毒素類 gaba受體毒劑 銳勁特、avermectin、環(huán)戊二烯類 章魚胺受體毒劑 殺蟲脒類 其它 1. 軸突毒劑軸突毒劑（1）滴滴涕的作用機理（2）菊酯類殺蟲藥劑的作用機理2. 前突觸毒劑前突觸毒劑3. 膽堿酯酶抑制劑膽堿酯酶抑制劑4. 乙酰膽堿受體毒劑乙酰膽堿受體毒劑（1）煙堿及煙堿類殺蟲藥劑的作用機理（2）沙蠶毒素類殺蟲

2、藥劑的作用機理5. gaba受體毒劑受體毒劑（1）多氯環(huán)烷烴類（2）avermectin類（3）苯并咪唑類及其類似物6. 章魚胺受體毒劑章魚胺受體毒劑第五節(jié)第五節(jié) 神經(jīng)毒劑神經(jīng)毒劑一、軸突毒劑一、軸突毒劑 藥劑對軸突傳導(dǎo)的抑制主要是通過改變膜的離子藥劑對軸突傳導(dǎo)的抑制主要是通過改變膜的離子通透性，從而影響正常膜的電位差，使電沖動的發(fā)生通透性，從而影響正常膜的電位差，使電沖動的發(fā)生與傳導(dǎo)失常。而與傳導(dǎo)失常。而離子通透性的改變主要與離子通道有離子通透性的改變主要與離子通道有關(guān)關(guān)。 離子通道：離子通道：細胞膜上有通道蛋白形成的跨膜充水細胞膜上有通道蛋白形成的跨膜充水小孔，稱為小孔，稱為離子通道（離子

3、通道（ion channel），），離子通道使鈉、離子通道使鈉、鉀、鈣等離子順電化學(xué)梯度擴散，通過雙分子層。鉀、鈣等離子順電化學(xué)梯度擴散，通過雙分子層。 根據(jù)通道開關(guān)的調(diào)控機制又稱門控機制的不同，根據(jù)通道開關(guān)的調(diào)控機制又稱門控機制的不同，離子通道可分離子通道可分為為： (1) 配體門控離子通道或稱受體控制性通道配體門控離子通道或稱受體控制性通道 ach受體、受體、gaba受體等；受體等； (2) 電壓門控離子通道或稱電壓依賴性通道電壓門控離子通道或稱電壓依賴性通道 開、關(guān)一方面由膜電位決定，另一方面與電位變化的時間開、關(guān)一方面由膜電位決定，另一方面與電位變化的時間有關(guān)有關(guān)(時間依賴性時間依賴性

4、)，鈉通道、鉀通道等；，鈉通道、鉀通道等； (3) 環(huán)核苷酸門控環(huán)核苷酸門控(cng)通道通道 這類通道在視覺和嗅覺方面的信號傳導(dǎo)中相當重要這類通道在視覺和嗅覺方面的信號傳導(dǎo)中相當重要 (4) 機械力敏感的離子通道機械力敏感的離子通道 當細胞受各種各樣的機械力刺激時開啟的離子通道當細胞受各種各樣的機械力刺激時開啟的離子通道離子通道離子通道一、軸突毒劑一、軸突毒劑1. 鈉離子通道的結(jié)構(gòu)與功能鈉離子通道的結(jié)構(gòu)與功能 5 5種：種：1 1種種, ,電鰻；電鰻；3 3種，大鼠腦神經(jīng)，分別是種，大鼠腦神經(jīng)，分別是i i、型；型；1 1種，大鼠骨骼肌中。種，大鼠骨骼肌中。 這這5 5種在化學(xué)上各有其特點，

5、但都包含一個由種在化學(xué)上各有其特點，但都包含一個由1 800-1 800-2o002o00個氨基酸組成分子量約為個氨基酸組成分子量約為240-280240-280千道爾頓的千道爾頓的糖蛋糖蛋白白亞單位亞單位。 大鼠腦神經(jīng)中的大鼠腦神經(jīng)中的i i、型鈉離子通道都是由型鈉離子通道都是由a a亞亞單位單位(260(260千道爾頓千道爾頓) )、1亞單位亞單位(36(36千道爾頓千道爾頓) )和和22亞亞單位單位(33(33千道爾頓千道爾頓) )組成的復(fù)合體。電鰻中鈉通道僅有組成的復(fù)合體。電鰻中鈉通道僅有一個一個a a亞單位構(gòu)成。亞單位構(gòu)成。 1. 鈉離子通道的機構(gòu)與功能鈉離子通道的機構(gòu)與功能 亞基是

6、鈉通道的亞基是鈉通道的功能性亞單元功能性亞單元，它由，它由4個高度相似的同源結(jié)個高度相似的同源結(jié)構(gòu)域構(gòu)域(d1 -d4)圍成一個中心孔道，每一結(jié)構(gòu)域有圍成一個中心孔道，每一結(jié)構(gòu)域有6個個螺旋跨膜片段螺旋跨膜片段(s1-s6)。每個結(jié)構(gòu)域中。每個結(jié)構(gòu)域中s4片段的氨基酸序列高度保守，是通道的電片段的氨基酸序列高度保守，是通道的電壓感受器。該片段含有重復(fù)的結(jié)構(gòu)特征：每隔壓感受器。該片段含有重復(fù)的結(jié)構(gòu)特征：每隔2個疏水殘基即有一個疏水殘基即有一個帶正電的個帶正電的arg或或lys殘基。該段氨基酸殘基的點突變或化學(xué)修飾會殘基。該段氨基酸殘基的點突變或化學(xué)修飾會影響通道的激活功能。影響通道的激活功能。

7、結(jié)構(gòu)域（結(jié)構(gòu)域（domain）：蛋白質(zhì)中一個有著特定功能的獨）：蛋白質(zhì)中一個有著特定功能的獨立單元。多個結(jié)構(gòu)域共同構(gòu)成蛋白質(zhì)的功能。立單元。多個結(jié)構(gòu)域共同構(gòu)成蛋白質(zhì)的功能。 聯(lián)結(jié)聯(lián)結(jié)s5和和s6片段的發(fā)夾樣片段的發(fā)夾樣折疊折疊ss1和和ss2(亦稱亦稱p區(qū)區(qū))被嵌被嵌入膜內(nèi)，構(gòu)成孔道襯里，與通道的離子選擇性有關(guān)。它的氨基入膜內(nèi)，構(gòu)成孔道襯里，與通道的離子選擇性有關(guān)。它的氨基酸殘基點突變會降低通道的離子選擇性以及諸如酸殘基點突變會降低通道的離子選擇性以及諸如ttx類阻斷劑類阻斷劑對通道的選擇性。鈉通道結(jié)構(gòu)域?qū)νǖ赖倪x擇性。鈉通道結(jié)構(gòu)域iii和和iv的細胞內(nèi)連接環(huán)充當通的細胞內(nèi)連接環(huán)充當通道失活化

8、門控襻，它可電壓依賴性地進入鈉通道的孔道內(nèi)口，道失活化門控襻，它可電壓依賴性地進入鈉通道的孔道內(nèi)口，進而堵塞孔道，致使通道失活。進而堵塞孔道，致使通道失活。1. 鈉離子通道的機構(gòu)與功能鈉離子通道的機構(gòu)與功能 1和和2亞單元則對亞單元則對亞單元在膜上的定位以及穩(wěn)定性起亞單元在膜上的定位以及穩(wěn)定性起著重要的輔助作用，并參與調(diào)節(jié)著重要的輔助作用，并參與調(diào)節(jié)亞單元的電壓敏感性和失活亞單元的電壓敏感性和失活過程。過程。 1. 鈉離子通道的機構(gòu)與功能鈉離子通道的機構(gòu)與功能 na+通道是一個結(jié)合在神經(jīng)通道是一個結(jié)合在神經(jīng)軸突膜上的大型糖基化蛋白質(zhì)，軸突膜上的大型糖基化蛋白質(zhì)，存在存在關(guān)閉關(guān)閉、開啟開啟和和失

9、活三種空失活三種空間構(gòu)型間構(gòu)型，其構(gòu)型之間的轉(zhuǎn)變受，其構(gòu)型之間的轉(zhuǎn)變受神經(jīng)膜電位變化的控制，也受神經(jīng)膜電位變化的控制，也受到藥物的影響。鈉通道功能包到藥物的影響。鈉通道功能包括括選擇性濾孔選擇性濾孔（ selectivity filter）（位于細胞外膜，允許適當大（位于細胞外膜，允許適當大小和適當電荷的離子通過，鈉小和適當電荷的離子通過，鈉離子最容易通過）、離子最容易通過）、閘門閘門（gate）（位于內(nèi)膜，是通道的內(nèi)側(cè)（位于內(nèi)膜，是通道的內(nèi)側(cè)口）、和口）、和電壓感受器電壓感受器（sensor）（位于內(nèi)外膜之間，對膜電位的變化很敏感，控制閘門的開（位于內(nèi)外膜之間，對膜電位的變化很敏感，控制閘門

10、的開閉），通道內(nèi)側(cè)有控制激活的閉），通道內(nèi)側(cè)有控制激活的m閘門閘門和控制失活的和控制失活的h閘門閘門。去極。去極化時，化時，m閘門打開，使鈉離子通過，持續(xù)去極化則閘門打開，使鈉離子通過，持續(xù)去極化則h閘門關(guān)閉，閘門關(guān)閉，極化時極化時m閘門重新關(guān)閉，閘門重新關(guān)閉，h閘門重新打開，鈉通道才會對去極化閘門重新打開，鈉通道才會對去極化再次做反應(yīng)。再次做反應(yīng)。hm 在電壓門控鈉通道上至少存在在電壓門控鈉通道上至少存在9個不同的神經(jīng)毒個不同的神經(jīng)毒素靶結(jié)合受體位點。按其在鈉通道的作用方式和受體素靶結(jié)合受體位點。按其在鈉通道的作用方式和受體位點的結(jié)構(gòu)，它們可被分為三大類：位點的結(jié)構(gòu)，它們可被分為三大類： 阻

11、滯鈉電導(dǎo)的毒素；阻滯鈉電導(dǎo)的毒素； 作用于跨膜區(qū)域內(nèi)并影響電壓依賴性的毒素；作用于跨膜區(qū)域內(nèi)并影響電壓依賴性的毒素； 通過作用于胞外影響鈉通道電壓依賴性的毒素。通過作用于胞外影響鈉通道電壓依賴性的毒素。 1. 鈉離子通道的機構(gòu)與功能鈉離子通道的機構(gòu)與功能表表 1-1 電電壓壓門門控控鈉鈉通通道道上上的的神神經(jīng)經(jīng)毒毒素素和和殺殺蟲蟲劑劑結(jié)結(jié)合合位位點點 位位點點 毒毒素素 生生理理效效應(yīng)應(yīng) 別別構(gòu)構(gòu)偶偶聯(lián)聯(lián)* 1 河豚毒素(ttx)、蛤蚌毒素 (stx)、-芋螺毒素 抑制轉(zhuǎn)運 +3，5，-2 2 樹蛙毒素（btx） 、藜蘆堿、烏頭堿、 鋟木毒素、n-烷基酰胺類 引發(fā)持續(xù)激活 +3，-6 3 -蝎

12、毒素類 海洋白頭翁毒素 ii（atxii） 抑制失活 促進持續(xù)激活 +2 4 -蝎毒素類 轉(zhuǎn)變電壓依賴活化 +2，4，-3 5 雙鞭甲藻毒素類、ciguatoxins 轉(zhuǎn)變電壓依賴活化 +2，4，-3 6 -芋螺毒素(-txvia) 抑制失活 7 ddt 及其類似物 菊酯類 抑制失活 轉(zhuǎn)變電壓依賴活化 +2，3，5 8 goniopora coral toxin、conus striatus toxin 抑制失活 9 局部性麻醉劑、抗驚厥劑、二氫吡唑類 抑制離子轉(zhuǎn)運 +2 *別夠偶聯(lián)是指一個受體位點被相應(yīng)的神經(jīng)毒素占據(jù)后誘導(dǎo)其他神經(jīng)毒別夠偶聯(lián)是指一個受體位點被相應(yīng)的神經(jīng)毒素占據(jù)后誘導(dǎo)其他神經(jīng)毒

13、素在指定受體位點上的結(jié)合。正調(diào)節(jié)（素在指定受體位點上的結(jié)合。正調(diào)節(jié)（+）指促進毒素在其他指定受體位點）指促進毒素在其他指定受體位點的結(jié)合的結(jié)合/或刺激或刺激na+內(nèi)流；（內(nèi)流；（-）指削弱毒素在指定受體位點的結(jié)合。）指削弱毒素在指定受體位點的結(jié)合。 2. 滴滴涕的作用機理滴滴涕的作用機理 一、軸突毒劑一、軸突毒劑 該藥劑中毒的魚尸花蠅出現(xiàn)的癥狀為：興奮性該藥劑中毒的魚尸花蠅出現(xiàn)的癥狀為：興奮性提高，身體及運動平衡被破壞，當運動量達到最大提高，身體及運動平衡被破壞，當運動量達到最大后，體軀強烈痙攣、顫栗，最后試蟲麻痹，緩慢地后，體軀強烈痙攣、顫栗，最后試蟲麻痹，緩慢地死亡。解剖蟲尸發(fā)現(xiàn)，昆蟲組織

14、非常干燥，幾乎完死亡。解剖蟲尸發(fā)現(xiàn)，昆蟲組織非常干燥，幾乎完全喪失了血淋巴。全喪失了血淋巴。ddt中毒后，一些昆蟲還具有足中毒后，一些昆蟲還具有足自斷現(xiàn)象，且斷裂下的足仍長時間收縮。幾丁蟲還自斷現(xiàn)象，且斷裂下的足仍長時間收縮。幾丁蟲還能咬掉中毒的跗足，而保護自己免于失死亡。能咬掉中毒的跗足，而保護自己免于失死亡。 ddt受體學(xué)說受體學(xué)說 酪胺酪胺 鈉離子通道學(xué)說鈉離子通道學(xué)說 ddt主要是作用于昆蟲神經(jīng)膜上的鈉離子通道。主要是作用于昆蟲神經(jīng)膜上的鈉離子通道。2. 滴滴涕的作用機理滴滴涕的作用機理 ddt的作用是的作用是使鈉離子通道打開使鈉離子通道打開，延遲，延遲h門的關(guān)閉，鈉不門的關(guān)閉，鈉不斷

15、內(nèi)流，從而使得負后電位加強，當負后電位超過了鈉閾值，斷內(nèi)流，從而使得負后電位加強，當負后電位超過了鈉閾值，就會引起電位的又一次上升，就會引起電位的又一次上升，引起動作電位的重復(fù)后放引起動作電位的重復(fù)后放。動作。動作電位重復(fù)后放使神經(jīng)持續(xù)興奮，昆蟲就表現(xiàn)出急速爬動等興奮電位重復(fù)后放使神經(jīng)持續(xù)興奮，昆蟲就表現(xiàn)出急速爬動等興奮癥狀。在重復(fù)后放之后就是不規(guī)則的后放，有時產(chǎn)生一連串動癥狀。在重復(fù)后放之后就是不規(guī)則的后放，有時產(chǎn)生一連串動作電位，有時停止，這時乃是進入痙攣及麻痹階段，到重復(fù)后作電位，有時停止，這時乃是進入痙攣及麻痹階段，到重復(fù)后放變?nèi)鯐r乃進入完全麻痹，而傳導(dǎo)的停止既是死亡的來臨。放變?nèi)鯐r乃

16、進入完全麻痹，而傳導(dǎo)的停止既是死亡的來臨。 2. 滴滴涕的作用機理滴滴涕的作用機理 ca2+-atp酶：酶： 滴滴涕主要抑制外滴滴涕主要抑制外ca2+-atp酶。外酶。外ca2+-atp酶的作用是調(diào)酶的作用是調(diào)節(jié)膜外節(jié)膜外ca2+的濃度，在濃度高時，酶不起作用，在濃度低時，的濃度，在濃度高時，酶不起作用，在濃度低時，它的作用是使膜外的鈣的濃度增加。因此抑制此酶，膜外鈣的它的作用是使膜外的鈣的濃度增加。因此抑制此酶，膜外鈣的濃度就降低而不能恢復(fù)。膜外部濃度就降低而不能恢復(fù)。膜外部ca2+的濃度與軸突膜的興奮性的濃度與軸突膜的興奮性有關(guān)。外部有關(guān)。外部ca2+減少時，膜的限閾降低，因而易受刺激（即

17、不減少時，膜的限閾降低，因而易受刺激（即不穩(wěn)定化）。實際上，這是由于穩(wěn)定化）。實際上，這是由于ca2+的減少造成了膜外面正電荷的減少造成了膜外面正電荷的降低，這樣膜內(nèi)對膜外的相對電位差也減小了，因此外部缺的降低，這樣膜內(nèi)對膜外的相對電位差也減小了，因此外部缺少少ca2+的軸突膜更容易去極化，也即更容易發(fā)生一系列的動作的軸突膜更容易去極化，也即更容易發(fā)生一系列的動作電位。滴滴涕的作用是抑制了電位。滴滴涕的作用是抑制了“外外ca2+-atp酶酶”導(dǎo)致軸突膜外導(dǎo)致軸突膜外表的表的ca2+減少，從而使得刺激更容易引起超負后電位的加強，減少，從而使得刺激更容易引起超負后電位的加強，引起重復(fù)后放。另外，在

18、神經(jīng)膜受到刺激時，膜外的鈣離子濃引起重復(fù)后放。另外，在神經(jīng)膜受到刺激時，膜外的鈣離子濃度略有減少。加強膜外的度略有減少。加強膜外的ca2+濃度，有抑制鈉閘門被打開的作濃度，有抑制鈉閘門被打開的作用。因此鈉閘門的延遲關(guān)閉也與鈣降低有關(guān)。用。因此鈉閘門的延遲關(guān)閉也與鈣降低有關(guān)。型擬除蟲菊酯：型擬除蟲菊酯：不帶不帶cn基的，處理的昆蟲很快就出現(xiàn)高度基的，處理的昆蟲很快就出現(xiàn)高度興奮及不協(xié)調(diào)運動、麻痹即所謂興奮及不協(xié)調(diào)運動、麻痹即所謂擊倒擊倒，但擊倒時體內(nèi)的藥量若，但擊倒時體內(nèi)的藥量若未達到致死量時，將會蘇醒，最后癱軟死亡，如丙烯菊酯和胺未達到致死量時，將會蘇醒，最后癱軟死亡，如丙烯菊酯和胺菊酯等。菊

19、酯等?！皳舻箵舻埂?，即，即引起昆蟲的快速的、可恢復(fù)的麻痹引起昆蟲的快速的、可恢復(fù)的麻痹。 型擬除蟲菊酯：型擬除蟲菊酯：帶有帶有cn基的，處理昆蟲不出現(xiàn)興奮癥狀，基的，處理昆蟲不出現(xiàn)興奮癥狀，而出現(xiàn)運動失調(diào)以后的中毒癥狀，即很快痙攣，立即進入麻痹而出現(xiàn)運動失調(diào)以后的中毒癥狀，即很快痙攣，立即進入麻痹狀態(tài)，最后癱軟死亡，如氯氰菊酯、溴氰菊酯和速滅殺丁等。狀態(tài)，最后癱軟死亡，如氯氰菊酯、溴氰菊酯和速滅殺丁等。3. 菊酯類殺蟲藥劑的作用機理菊酯類殺蟲藥劑的作用機理 電流和鈉尾電流（電流和鈉尾電流（ 表示有更多的鈉通道處于開放狀態(tài)）表示有更多的鈉通道處于開放狀態(tài)） 明顯延長。明顯延長。其中帶其中帶cn基

20、的擬除蟲菊酯類甚至能使鈉通道基的擬除蟲菊酯類甚至能使鈉通道長期不關(guān)閉長期不關(guān)閉，如溴氰，如溴氰菊酯等。延長的鈉電流引起菊酯等。延長的鈉電流引起負后電位負后電位去極化，振幅和時程增加，去極化，振幅和時程增加，在負后電位去極化達到興奮閾值時，發(fā)生在負后電位去極化達到興奮閾值時，發(fā)生重復(fù)后放重復(fù)后放。引起這樣的。引起這樣的重復(fù)后放可在神經(jīng)系統(tǒng)的各個部位發(fā)生，特別在突觸的神經(jīng)末端重復(fù)后放可在神經(jīng)系統(tǒng)的各個部位發(fā)生，特別在突觸的神經(jīng)末端和感覺神經(jīng)元，引起神經(jīng)肌肉痙攣產(chǎn)生超興奮，使運動失調(diào)，最和感覺神經(jīng)元，引起神經(jīng)肌肉痙攣產(chǎn)生超興奮，使運動失調(diào)，最后麻痹死亡。后麻痹死亡。 當擬除蟲當擬除蟲菊酯與神經(jīng)膜菊酯

21、與神經(jīng)膜上的鈉離子通上的鈉離子通道道結(jié)合結(jié)合后，個后，個別的鈉離子通別的鈉離子通道被擬除蟲菊道被擬除蟲菊酯變構(gòu)，在去酯變構(gòu)，在去極化期間使極化期間使鈉鈉離子通道開啟離子通道開啟延長延長，導(dǎo)致鈉，導(dǎo)致鈉 na+，k+-atp酶也是擬除蟲菊酯類藥劑的靶標之一。酶也是擬除蟲菊酯類藥劑的靶標之一。這種這種觀點和鈉離子通道靶標學(xué)說并不矛盾。鈉離子在神經(jīng)細胞內(nèi)外觀點和鈉離子通道靶標學(xué)說并不矛盾。鈉離子在神經(jīng)細胞內(nèi)外的流動依靠的流動依靠na+,k+離子泵。離子泵。na+,k+-atp酶的基本功能是催化酶的基本功能是催化atp末端磷酸水解，并利用該反應(yīng)產(chǎn)生的自由能來逆電化學(xué)梯末端磷酸水解，并利用該反應(yīng)產(chǎn)生的自

22、由能來逆電化學(xué)梯度進行度進行na+、k+的主動運輸，從而維持細胞膜內(nèi)外的主動運輸，從而維持細胞膜內(nèi)外na+、k+離離子濃度的相對恒定及滲透壓的平衡，以保證細胞正常的神經(jīng)傳子濃度的相對恒定及滲透壓的平衡，以保證細胞正常的神經(jīng)傳導(dǎo)或物質(zhì)吸收等重要的生理功能。當導(dǎo)或物質(zhì)吸收等重要的生理功能。當na+,k+-atp酶受強烈的酶受強烈的抑制時，離子流受抑制，水被吸收，滯留，引起各種谷氨酸鹽抑制時，離子流受抑制，水被吸收，滯留，引起各種谷氨酸鹽及其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進而引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。擬除及其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進而引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。擬除蟲菊酯作用于鈉通道的同時可能也就抑制了蟲菊酯作用于鈉通道

23、的同時可能也就抑制了na+，k+-atp酶的酶的活性?；钚?。3. 菊酯類殺蟲藥劑的作用機理菊酯類殺蟲藥劑的作用機理 另外，擬除蟲菊酯也對多種不同受體產(chǎn)生不同的作用，例如另外，擬除蟲菊酯也對多種不同受體產(chǎn)生不同的作用，例如煙堿受體、乙酰膽堿受體、煙堿受體、乙酰膽堿受體、gaba受體受體-氯離子載體系統(tǒng)、氯離子載體系統(tǒng)、ca2+atp酶酶、谷氨酸受體、谷氨酸受體等。等。3. 菊酯類殺蟲藥劑的作用機理菊酯類殺蟲藥劑的作用機理 二、前突觸毒劑二、前突觸毒劑 前突觸膜毒劑是一類主要作用于前突觸膜，即突觸前膜的前突觸膜毒劑是一類主要作用于前突觸膜，即突觸前膜的殺蟲劑。殺蟲劑。六六六及環(huán)戊二烯類六六六及環(huán)戊

24、二烯類，中毒癥狀大致分為興奮、痙攣、，中毒癥狀大致分為興奮、痙攣、麻痹、死亡等幾個階段麻痹、死亡等幾個階段 。 六六六和環(huán)戊二烯類殺蟲劑六六六和環(huán)戊二烯類殺蟲劑：刺激前突觸膜大量釋放乙酰：刺激前突觸膜大量釋放乙酰膽堿，造成乙酰膽堿在前后兩個神經(jīng)元的間隙中大量積累，因膽堿，造成乙酰膽堿在前后兩個神經(jīng)元的間隙中大量積累，因而阻礙了神經(jīng)元之間的神經(jīng)傳導(dǎo)。而阻礙了神經(jīng)元之間的神經(jīng)傳導(dǎo)。 六六六和環(huán)戊二烯類能引起乙酰膽堿大量積累的原因，并六六六和環(huán)戊二烯類能引起乙酰膽堿大量積累的原因，并非是由于它們對膽堿酯酶抑制作用所造成的，也不是由于它們非是由于它們對膽堿酯酶抑制作用所造成的，也不是由于它們占領(lǐng)了膽堿

25、受體后使乙酰膽堿未能與受體結(jié)合而造成的乙酰膽占領(lǐng)了膽堿受體后使乙酰膽堿未能與受體結(jié)合而造成的乙酰膽堿積累的結(jié)果，而是六六六與環(huán)戊二烯類殺蟲劑堿積累的結(jié)果，而是六六六與環(huán)戊二烯類殺蟲劑刺激前突觸膜，刺激前突觸膜，加強了乙酰膽堿的釋放加強了乙酰膽堿的釋放。但具體的作用位點尚無定論。但具體的作用位點尚無定論。 此類殺蟲劑此類殺蟲劑還為還為gaba受體抑制劑受體抑制劑。三、三、 膽堿酯酶抑制劑膽堿酯酶抑制劑（一）乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)與功能（一）乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)與功能1. 1. acheache的基因結(jié)構(gòu)及分子多態(tài)性的基因結(jié)構(gòu)及分子多態(tài)性 所有的脊椎動物及無脊椎動物中的昆蟲，其所有的脊椎動物及無脊椎動物

26、中的昆蟲，其acheache均由單個均由單個aceace編碼。在不同生物間編碼。在不同生物間aceace結(jié)構(gòu)存在差異。人、鼠等哺乳動物結(jié)構(gòu)存在差異。人、鼠等哺乳動物aceace結(jié)構(gòu)相對緊湊，結(jié)構(gòu)相對緊湊，6 6個外顯子（基因上含有蛋白質(zhì)編碼信息的個外顯子（基因上含有蛋白質(zhì)編碼信息的部分，每個外顯子均編碼一個完整蛋白質(zhì)的特定部分）、部分，每個外顯子均編碼一個完整蛋白質(zhì)的特定部分）、5 5個內(nèi)個內(nèi)含子（基因中除了外顯子，剩余的含子（基因中除了外顯子，剩余的dna序列就構(gòu)成了內(nèi)含子，序列就構(gòu)成了內(nèi)含子，內(nèi)含子被轉(zhuǎn)錄成內(nèi)含子被轉(zhuǎn)錄成rna，但是接著就被剪切掉，因此內(nèi)含子不編，但是接著就被剪切掉，因此內(nèi)

27、含子不編碼蛋白質(zhì)。碼蛋白質(zhì)。 ）分布在）分布在4.5-4.7kb4.5-4.7kb的堿基序列內(nèi)；按蚊和黑尾果的堿基序列內(nèi)；按蚊和黑尾果蠅蠅 aceace由由9 9個內(nèi)含子和個內(nèi)含子和l 0l 0個外顯子組成，其總長度分別為個外顯子組成，其總長度分別為23kb23kb和和3434kbkb。 acheache是一大分子糖蛋白，糖基約占總重量的是一大分子糖蛋白，糖基約占總重量的1515。acheache按按其分子特征可分為球型（對稱型）及尾型（不對稱型）。球型其分子特征可分為球型（對稱型）及尾型（不對稱型）。球型單體單體( (g g1 1) )分子量約分子量約70-8070-80kdkd，單體通過單

28、一的鏈間二硫鍵裝配，單體通過單一的鏈間二硫鍵裝配成二聚體成二聚體( (g g2 2) )，兩個二聚體通過范得華氏力結(jié)合為四聚體，兩個二聚體通過范得華氏力結(jié)合為四聚體( (g g4 4) )。球型四聚體通過加入三股膠原樣尾而成為尾球型四聚體通過加入三股膠原樣尾而成為尾(collagen-like (collagen-like tail)tail)型四聚體（型四聚體（a a4 4）。膠原性尾可通過二硫鍵直接與四聚體）。膠原性尾可通過二硫鍵直接與四聚體中的二聚體相連。每一個尾有三個聯(lián)接點，可分別形成尾型八中的二聚體相連。每一個尾有三個聯(lián)接點，可分別形成尾型八聚體聚體( (a a8 8) )及十二聚體

29、及十二聚體( (a a1212) )。球形分子依據(jù)其溶解性又可分為兩球形分子依據(jù)其溶解性又可分為兩親分子親分子( (g-amphiphilicg-amphiphilic) )和非兩親分子和非兩親分子( (g-nonamphiphilicg-nonamphiphilic) )。1. 1. acheache的基因結(jié)構(gòu)及分子多態(tài)性的基因結(jié)構(gòu)及分子多態(tài)性1. 1. acheache的基因結(jié)構(gòu)及分子多態(tài)性的基因結(jié)構(gòu)及分子多態(tài)性 同一生物的不同同一生物的不同acheache分子，其分子大小、形狀、溶解性等分子，其分子大小、形狀、溶解性等理化性質(zhì)存在差異，但這些不同的酶分子卻具有相同的底物催理化性質(zhì)存在差異

30、，但這些不同的酶分子卻具有相同的底物催化特性，其原因在于化特性，其原因在于acheache氨基端的氨基酸序列在不同酶分子之氨基端的氨基酸序列在不同酶分子之間完全相同。該相同的氨基酸序列包含了間完全相同。該相同的氨基酸序列包含了acheache完成其催化功能完成其催化功能所必須的所有氨基酸殘基。因此，該段相同的氨基酸序列也叫所必須的所有氨基酸殘基。因此，該段相同的氨基酸序列也叫做做acheache的催化亞基的催化亞基。與催化亞基羧基端連接的不同結(jié)構(gòu)域決定。與催化亞基羧基端連接的不同結(jié)構(gòu)域決定著酶分子的類型和酶分子的理化特性。著酶分子的類型和酶分子的理化特性。 2. 2. acheache的分布的

31、分布 主要分布在神經(jīng)肌肉組織。主要分布在神經(jīng)肌肉組織。昆蟲：中樞神經(jīng)昆蟲：中樞神經(jīng) ；肌肉、血淋巴；肌肉、血淋巴 脊椎動物：中樞、周圍脊椎動物：中樞、周圍 神經(jīng)組織中的神經(jīng)組織中的acheache主要是球型。主要是球型。 電鰩肌肉中的電鰩肌肉中的acheache幾乎全部為幾乎全部為a12a12型。哺乳動物肌肉型。哺乳動物肌肉acheache呈多型性，主要為呈多型性，主要為a12achea12ache，也含有其他分子型，也含有其他分子型acheache。 3. 3. acheache酶蛋白結(jié)構(gòu)和氨基酸組成酶蛋白結(jié)構(gòu)和氨基酸組成 ache是一個異構(gòu)化酶，它有三類作用部位：是一個異構(gòu)化酶，它有三類作

32、用部位：催化部位、催化部位、結(jié)合部位及異構(gòu)化部位結(jié)合部位及異構(gòu)化部位。 催化部位和結(jié)合部位催化部位和結(jié)合部位構(gòu)成該構(gòu)成該酶的活性中心酶的活性中心。 催化部位催化部位又叫酯動部位，對乙酰膽堿、有機磷和氨基甲酸又叫酯動部位，對乙酰膽堿、有機磷和氨基甲酸酯發(fā)生乙?；⒘柞；桶被柞；荚谶@個部位，這個部位酯發(fā)生乙?；⒘柞；桶被柞；荚谶@個部位，這個部位主要是絲氨酸的主要是絲氨酸的oh基；基； 另外，在催化部位周圍的許多氨基酸殘基都有可能成為另外，在催化部位周圍的許多氨基酸殘基都有可能成為結(jié)結(jié)合部位合部位，主要有陰離子部位、疏水部位、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合體部位、，主要有陰離子部位、疏水部位、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)

33、合體部位、靛酚結(jié)合部位、巰基結(jié)合部位等；靛酚結(jié)合部位、巰基結(jié)合部位等； 異構(gòu)化部位異構(gòu)化部位又叫外周離子部位。又叫外周離子部位。3. 3. acheache酶蛋白結(jié)構(gòu)和氨基酸組成酶蛋白結(jié)構(gòu)和氨基酸組成 該催化亞基是由該催化亞基是由1414個個螺旋與螺旋與1212個個折疊片組成的大小為折疊片組成的大小為454560606565的橢球形分子；的橢球形分子；螺旋、螺旋、折疊片在晶體中的折疊片在晶體中的含量分別為含量分別為1515、3030，折疊片位于橢球形分子的中央而被折疊片位于橢球形分子的中央而被螺旋所包圍。螺旋所包圍。 該分子結(jié)構(gòu)最明顯的特點是在球形分子的表面有一向內(nèi)凹該分子結(jié)構(gòu)最明顯的特點是在

34、球形分子的表面有一向內(nèi)凹陷的又深又窄的陷的又深又窄的“峽谷峽谷”(gorge)(gorge)，峽谷的深度達到，峽谷的深度達到20 20 ，相，相對于入口處其底部更加擴展。對于入口處其底部更加擴展。 3. 3. acheache酶蛋白結(jié)構(gòu)和氨基酸組成酶蛋白結(jié)構(gòu)和氨基酸組成 ache ache的催化中心的的催化中心的3 3個氨基酸殘基：第個氨基酸殘基：第200200位的絲氨酸位的絲氨酸( (s s200200) )、第第327327位的谷氨酸位的谷氨酸( (g g327327) )、第、第440440位的組氨酸位的組氨酸( (h h440440) )均位于峽谷內(nèi)，均位于峽谷內(nèi)，因此該峽谷也叫做活性

35、中心峽谷。峽谷內(nèi)壁四周主要是由因此該峽谷也叫做活性中心峽谷。峽谷內(nèi)壁四周主要是由3434個個疏水的芳基氨基酸組成疏水的芳基氨基酸組成, ,這些芳基氨基酸殘基在這些芳基氨基酸殘基在acheache與底物的與底物的結(jié)合過程中起重要作用，其中第結(jié)合過程中起重要作用，其中第8484位的色氨酸位的色氨酸( (w w8484) )、330330位的位的酪氨酸酪氨酸( (y y330330) )或苯丙氨酸或苯丙氨酸( (f f330330) )、442442位的酪氨酸位的酪氨酸( (y y442442) )，與，與g g199199一起構(gòu)成了一起構(gòu)成了acheache活性中心底物與酶的結(jié)合部位，其親和力主要

36、活性中心底物與酶的結(jié)合部位，其親和力主要來源于底物與芳環(huán)上電子的相互作用。來源于底物與芳環(huán)上電子的相互作用。 酶晶體衍射研究的結(jié)果進一步表明，底物與酶分子的結(jié)合部酶晶體衍射研究的結(jié)果進一步表明，底物與酶分子的結(jié)合部位和催化部位實際上同處于活性峽谷之中；底物與酶的結(jié)合部位和催化部位實際上同處于活性峽谷之中；底物與酶的結(jié)合部位主要是由疏水的芳基氨基酸組成。位主要是由疏水的芳基氨基酸組成。 在峽谷入口處附近，橢球形分子的外表面主要是由一些帶負在峽谷入口處附近，橢球形分子的外表面主要是由一些帶負電的氨基酸組成。這些帶負電的氨基酸組成了電的氨基酸組成。這些帶負電的氨基酸組成了acheache的外周陰離的

37、外周陰離子部位子部位( (peripheral anionicsiteperipheral anionicsite,pas),pas)。十二烷雙胺、普羅吩十二烷雙胺、普羅吩胺等化合物與胺等化合物與paspas部位均有很高的親和力。這些配體結(jié)合于部位均有很高的親和力。這些配體結(jié)合于paspas后，可以改變酶活性中心的立體構(gòu)型，影響酶與底物或與其它后，可以改變酶活性中心的立體構(gòu)型，影響酶與底物或與其它配體的親和力。配體的親和力。它的存在可能有助于提高它的存在可能有助于提高acheache催化效率：乙酰催化效率：乙酰膽堿進入活性中心之前，先通過靜電吸引結(jié)合于膽堿進入活性中心之前，先通過靜電吸引結(jié)合于

38、paspas，然后順勢，然后順勢滑入到峽谷內(nèi)并進一步擴散到活性中心，從而加快底物與活性滑入到峽谷內(nèi)并進一步擴散到活性中心，從而加快底物與活性中心的結(jié)合進程；另外，中心的結(jié)合進程；另外，paspas可能還與高濃度底物對酶活性的抑可能還與高濃度底物對酶活性的抑制作用有關(guān)。制作用有關(guān)。3. 3. acheache酶蛋白結(jié)構(gòu)和氨基酸組成酶蛋白結(jié)構(gòu)和氨基酸組成 4 . ache的功能的功能ach是昆蟲膽堿能突觸的神經(jīng)遞質(zhì)，在完成信息傳是昆蟲膽堿能突觸的神經(jīng)遞質(zhì)，在完成信息傳遞（動作電位）后被遞（動作電位）后被ache分解分解ch3cooc2h4n+(ch3)3 ch3coohhoc2h4n(ch3)3反

39、應(yīng)式：反應(yīng)式：eax eax ae ae第一步可逆反應(yīng)第一步可逆反應(yīng)形成復(fù)合體形成復(fù)合體eax kd = 解離常數(shù)、親和力常數(shù)；解離常數(shù)、親和力常數(shù)； k+1結(jié)合速率常結(jié)合速率常數(shù)；數(shù)；k-1解離速率常數(shù)；解離速率常數(shù)；kd愈小，愈小， eax 愈大愈大（親合（親合力愈大）力愈大）h2oachek+1k-1k2xk3k+1k-1第二步酶乙酰化反應(yīng)第二步酶乙?；磻?yīng)，放出，放出x（膽堿）取決于（膽堿）取決于k2， k2速率常數(shù)（速率常數(shù)（ k2 大，易放出大，易放出x）第三步水解反應(yīng)第三步水解反應(yīng)，脫乙?；磻?yīng)，放出乙酸，酶恢復(fù)，脫乙?；磻?yīng)，放出乙酸，酶恢復(fù)， 水解速率常數(shù)水解速率常數(shù)k3，快

40、，（快，（1/幾幾 1/100msec）。）。h2oachek+1k-1k2xk3ch3cooc2h4n+(ch3)3 ch3coohhoc2h4n(ch3)3反應(yīng)式：反應(yīng)式：eax eax ae ae陰離子部位 疏水基部位 （結(jié)合部位） 電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合體 吲哚苯基結(jié)合部位 酯動部位 （催化部位）絲氨酸羥基相鄰組氨酸的咪唑基活化絲氨酸oh誘導(dǎo)反應(yīng)，整個反應(yīng)很快，僅23msecache酶與乙酰膽堿的季銨基團n+(ch3)3結(jié)合 （二）（二）op殺蟲劑對殺蟲劑對ache抑制作用抑制作用1. 酶活性的抑制：酶活性的抑制：epx pxe pepe 第一步第一步 形成可逆性復(fù)合體形成可逆性復(fù)合體（ pxe

41、 存地時間短）存地時間短） 第二步第二步 酶磷?；磻?yīng)酶磷酰化反應(yīng)，p原子（親電性）與酶絲氨酸原子（親電性）與酶絲氨酸oh反應(yīng)，親電性愈強，對酶抑制能力愈強，反應(yīng)，親電性愈強，對酶抑制能力愈強，x基團基團分離能力愈大。分離能力愈大。k2磷?；磻?yīng)速率常數(shù)很快磷?；磻?yīng)速率常數(shù)很快 第三步酶去磷?；谌矫溉チ柞；琸3速率常數(shù)，幾乎不發(fā)生速率常數(shù)，幾乎不發(fā)生k+1k-1k2xk32. 酶活性的恢復(fù)酶活性的恢復(fù) 酶經(jīng)磷?；?，雖然水解作用極為緩酶經(jīng)磷?；螅m然水解作用極為緩慢，但仍然能自發(fā)地放出磷酸并使酶復(fù)活，這一反應(yīng)稱慢，但仍然能自發(fā)地放出磷酸并使酶復(fù)活，這一反應(yīng)稱為為自發(fā)復(fù)活作用自發(fā)復(fù)活作

42、用或或脫磷?；饔妹摿柞；饔?。 ep+h2o eh+p一一oh 自發(fā)復(fù)活速度與抑制劑的離去基團無關(guān)，而取決自發(fā)復(fù)活速度與抑制劑的離去基團無關(guān)，而取決于磷原子上殘留的取代基以及酶的來源。于磷原子上殘留的取代基以及酶的來源。 ache復(fù)活劑復(fù)活劑：羥胺羥胺(nh2oh)（弱）、肟、羥肟酸（強）引入陽離子活（弱）、肟、羥肟酸（強）引入陽離子活性更強。性更強。攻擊磷?；钢械墓袅柞；钢械膒原子而取代它們原子而取代它們。（解磷定）3. 磷?；傅睦匣柞；傅睦匣?老化：老化：指磷酰化酶在恢復(fù)過程中轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N結(jié)構(gòu)，指磷?；冈诨謴?fù)過程中轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N結(jié)構(gòu)，以至于羥胺類的藥物不能使酶恢復(fù)活性。老化現(xiàn)

43、象是由以至于羥胺類的藥物不能使酶恢復(fù)活性。老化現(xiàn)象是由于二烷基磷酰酶的脫烷基反應(yīng)造成的。于二烷基磷酰酶的脫烷基反應(yīng)造成的。 磷?；傅睦匣俾逝c磷酰化酶的老化速率與磷酰基上的烷基磷?；系耐榛嘘P(guān)。二乙有關(guān)。二乙基磷?；咐匣徛?，但甲基、仲烷基及芐基（苯甲基）基磷?；咐匣徛?，但甲基、仲烷基及芐基（苯甲基）酯的老化速度要快得多。酯的老化速度要快得多。 老化反應(yīng)速度取決于非酶的化學(xué)力，發(fā)生烷基磷酸老化反應(yīng)速度取決于非酶的化學(xué)力，發(fā)生烷基磷酸酯基酯基c一一o鍵的斷裂。因此，酶如果受烷基化能力高的鍵的斷裂。因此，酶如果受烷基化能力高的磷酸酯的抑制，老化現(xiàn)象易于發(fā)生。磷酸酯的抑制，老化現(xiàn)象易于發(fā)生

44、。 1. 1. 抑制神經(jīng)細胞的生長發(fā)育：抑制神經(jīng)細胞的生長發(fā)育： acheache的催化作用能增強神經(jīng)軸突的生長，因而，在的催化作用能增強神經(jīng)軸突的生長，因而，在acheache活活性被有機磷殺蟲劑抑制后，即使未致死亡，機體神經(jīng)細胞的生性被有機磷殺蟲劑抑制后，即使未致死亡，機體神經(jīng)細胞的生長發(fā)育也受到阻礙。毒死蜱可以抑制長發(fā)育也受到阻礙。毒死蜱可以抑制pc12pc12細胞的有絲分裂和軸細胞的有絲分裂和軸突的長出，抑制神經(jīng)細胞突的長出，抑制神經(jīng)細胞dnadna的合成，在遠低于使的合成，在遠低于使acheache活性抑制活性抑制所需要的濃度時即可引起與腦發(fā)育有關(guān)的分子所需要的濃度時即可引起與腦發(fā)育

45、有關(guān)的分子-磷酸化的磷酸化的caca2+2+ campcamp介導(dǎo)的反應(yīng)元件結(jié)合蛋白介導(dǎo)的反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(creb)(creb)的活性增加?？梢?，的活性增加。可見，有機磷殺蟲劑不僅具有膽堿能毒性，還具有非膽堿能毒性作用。有機磷殺蟲劑不僅具有膽堿能毒性，還具有非膽堿能毒性作用。 有機磷殺蟲劑的其他作用機理：有機磷殺蟲劑的其他作用機理：有機磷殺蟲劑的其他作用機理：有機磷殺蟲劑的其他作用機理： 2. 抑制乙酰膽堿受體：抑制乙酰膽堿受體：樂果可以增強肌細胞膜上的樂果可以增強肌細胞膜上的nachr的表達。它可通過結(jié)合到非競爭性位點改變該受體的構(gòu)型或的表達。它可通過結(jié)合到非競爭性位點改變該受體的構(gòu)型或是

46、直接阻斷是直接阻斷nachr通道而抑制其功能。通道而抑制其功能。 3. 3. 影響神經(jīng)突觸的影響神經(jīng)突觸的achach的釋放：的釋放：毒死蜱可以作用于突觸毒死蜱可以作用于突觸膜上的自主型膜上的自主型nachrnachr，抑制這些自主受體的功能，從而影響，抑制這些自主受體的功能，從而影響achach的釋放的釋放。 此外，有機磷殺蟲劑還對大腦突觸體的鈣離子通道功能此外，有機磷殺蟲劑還對大腦突觸體的鈣離子通道功能有抑制作用，例如：甲胺磷有抑制作用，例如：甲胺磷( (methamidophosmethamidophos) )可以使腦突觸體可以使腦突觸體鈣攝取減少，說明甲胺磷影響了膜上的電壓敏感型鈣離子

47、通鈣攝取減少，說明甲胺磷影響了膜上的電壓敏感型鈣離子通道。道。 與與op差異：差異： k3比乙?；杆饴?，但是比磷酰化酶水解快得比乙?；杆饴?，但是比磷?；杆饪斓枚?。乙?；傅膹?fù)活半衰期只有多。乙?；傅膹?fù)活半衰期只有0.1ms左右，氨基甲酰左右，氨基甲?；笧閹追昼姷綌?shù)小時，而磷?；笧閹仔r到幾十化酶為幾分鐘到數(shù)小時，而磷?；笧閹仔r到幾十天，甚至永不復(fù)活。天，甚至永不復(fù)活。 無老化無老化 治療，阿托品效好，酶復(fù)活劑（治療，阿托品效好，酶復(fù)活劑（2-pam、4-pam、雙復(fù)磷雙復(fù)磷 ）無效）無效（三）氨基甲酸酯類對乙酰膽堿酯酶的抑制作用（三）氨基甲酸酯類對乙酰膽堿酯酶的抑制作用總

48、之：總之：二者均是二者均是ache的不正常底物，為酯動部位抑制劑（有的不正常底物，為酯動部位抑制劑（有時也稱為酸轉(zhuǎn)移抑制劑）。有機磷或氨基甲酸酯時也稱為酸轉(zhuǎn)移抑制劑）。有機磷或氨基甲酸酯與與ache絲氨酸的羥基結(jié)合絲氨酸的羥基結(jié)合，使，使ache磷?；虬被柞Ａ柞；虬被柞；?，即被化，即被抑制抑制，去磷?；枰獛讉€月的時間，而去氨基，去磷酰化需要幾個月的時間，而去氨基甲酰化也需要幾個小時左右，但是去乙?；灰獛追种柞；残枰獛讉€小時左右，但是去乙?；灰獛追种缓撩?。這樣導(dǎo)致突觸部位一毫秒。這樣導(dǎo)致突觸部位積累大量的乙酰膽堿積累大量的乙酰膽堿，突觸，突觸后膜的乙酰膽堿受體不斷地被激活，突

49、觸后神經(jīng)纖維長后膜的乙酰膽堿受體不斷地被激活，突觸后神經(jīng)纖維長期處于興奮狀態(tài)，中毒試蟲就表現(xiàn)出興奮狀態(tài)。但是過期處于興奮狀態(tài)，中毒試蟲就表現(xiàn)出興奮狀態(tài)。但是過量的乙酰膽堿又可量的乙酰膽堿又可造成去極化阻斷造成去極化阻斷，從而抑制了神經(jīng)傳，從而抑制了神經(jīng)傳導(dǎo)，使昆蟲在中毒后期逐漸地失去活動能力，昏迷死亡。導(dǎo)，使昆蟲在中毒后期逐漸地失去活動能力，昏迷死亡。另外，神經(jīng)傳導(dǎo)的阻斷必然會影響到整個生理生化過程另外，神經(jīng)傳導(dǎo)的阻斷必然會影響到整個生理生化過程的失調(diào)與破壞。的失調(diào)與破壞。 各種有機磷和氨基甲酸酯的抑制能力有很大的各種有機磷和氨基甲酸酯的抑制能力有很大的不同，這決定于有機磷及氨基甲酸酯的化學(xué)特

50、性，不同，這決定于有機磷及氨基甲酸酯的化學(xué)特性，如磷原子的親電子性等；還決定于酶的特性，如磷原子的親電子性等；還決定于酶的特性，ache具有多種不同的結(jié)合部位，各種有機磷和氨基甲酸具有多種不同的結(jié)合部位，各種有機磷和氨基甲酸酯對他們的結(jié)合能力不同，也就影響其催化作用；酯對他們的結(jié)合能力不同，也就影響其催化作用；與與ache的異構(gòu)部位的變化也有關(guān)，某些化合物的作的異構(gòu)部位的變化也有關(guān)，某些化合物的作用可整個改變酶的反應(yīng)性。所以，各種有機磷酸酯用可整個改變酶的反應(yīng)性。所以，各種有機磷酸酯及氨基甲酸的抑制能力不同，在很大程度上決定于及氨基甲酸的抑制能力不同，在很大程度上決定于它們與哪些部位起作用。它

51、們與哪些部位起作用。 四、四、 乙酰膽堿受體毒劑乙酰膽堿受體毒劑 受體：受體：細胞膜或細胞內(nèi)能與某些化學(xué)物質(zhì)（遞質(zhì)、調(diào)質(zhì)、細胞膜或細胞內(nèi)能與某些化學(xué)物質(zhì)（遞質(zhì)、調(diào)質(zhì)、激素等）特異性結(jié)合并誘發(fā)生物效應(yīng)的特殊生物分子，其本質(zhì)激素等）特異性結(jié)合并誘發(fā)生物效應(yīng)的特殊生物分子，其本質(zhì)為蛋白質(zhì)。每一種受體均有其相應(yīng)的激動劑為蛋白質(zhì)。每一種受體均有其相應(yīng)的激動劑 （agonist）和拮抗）和拮抗劑（劑（antagonist）。）。 神經(jīng)遞質(zhì)的受體：神經(jīng)遞質(zhì)的受體：在神經(jīng)生化領(lǐng)域內(nèi)把對神經(jīng)遞質(zhì)起應(yīng)答在神經(jīng)生化領(lǐng)域內(nèi)把對神經(jīng)遞質(zhì)起應(yīng)答作用的生物活性物質(zhì)稱為作用的生物活性物質(zhì)稱為神經(jīng)遞質(zhì)的受體神經(jīng)遞質(zhì)的受體，它們

52、是存在于突觸，它們是存在于突觸膜上的蛋白質(zhì)分子，其分子鏈鑲嵌在膜內(nèi)，而與配體（遞質(zhì)）膜上的蛋白質(zhì)分子，其分子鏈鑲嵌在膜內(nèi)，而與配體（遞質(zhì)）結(jié)合的位點露在膜外。結(jié)合的位點露在膜外。神經(jīng)遞質(zhì)必須通過與受體結(jié)合后才能發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)必須通過與受體結(jié)合后才能發(fā)揮作用。揮作用。神經(jīng)遞質(zhì)的受體，兩類：神經(jīng)遞質(zhì)的受體，兩類： 配體門控離子通道：配體門控離子通道： n-型乙酰膽堿受體（型乙酰膽堿受體（nachr）、）、 -氨基丁酸受體（氨基丁酸受體（gabar） 甘氨酸受體（甘氨酸受體（glyr）；）； 與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白相偶聯(lián)的受體：與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白相偶聯(lián)的受體：當遞質(zhì)與受體結(jié)當遞質(zhì)與受體結(jié)合后，經(jīng)合后，經(jīng)g蛋白將信號

53、傳給腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生蛋白將信號傳給腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生camp，調(diào)節(jié)細胞代謝，最后引起各種生理效應(yīng)，調(diào)節(jié)細胞代謝，最后引起各種生理效應(yīng)， 腎上腺素受體、腎上腺素受體、m-型乙酰膽堿受體（型乙酰膽堿受體（machr）、）、 單胺類受體和視紫紅質(zhì)（單胺類受體和視紫紅質(zhì)（rh）等。等。 將化學(xué)信號重新將化學(xué)信號重新轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘栟D(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘査?、四?乙酰膽堿受體毒劑乙酰膽堿受體毒劑 以昆蟲神經(jīng)系統(tǒng)的受體為作用靶標的一類藥劑以昆蟲神經(jīng)系統(tǒng)的受體為作用靶標的一類藥劑稱為稱為受體毒劑受體毒劑。昆蟲體內(nèi)作為殺蟲靶標的有乙酰膽。昆蟲體內(nèi)作為殺蟲靶標的有乙酰膽堿受體、堿受體、gaba受體、章魚胺受體這三類主要的神

54、受體、章魚胺受體這三類主要的神經(jīng)受體，另外還有多巴胺受體、經(jīng)受體，另外還有多巴胺受體、5-羥色胺受體、谷羥色胺受體、谷氨酸受體等。氨酸受體等。 1. 乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體（achr） 生理功能：生理功能：在膽堿能突觸的重要作用在于識別在膽堿能突觸的重要作用在于識別和轉(zhuǎn)導(dǎo)化學(xué)信號和轉(zhuǎn)導(dǎo)化學(xué)信號ach。 類別：類別： 煙堿樣受體（煙堿樣受體（nachr） 蕈毒堿樣受體蕈毒堿樣受體(machr)蕈毒酮樣受體蕈毒酮樣受體(muscaronic receptor)。煙堿樣受體煙堿樣受體： 一種能被煙堿激活的寡聚一種能被煙堿激活的寡聚糖蛋白，位于細胞膜上，糖蛋白，位于細胞膜上，由由4 4種不同的亞單位

55、（種不同的亞單位（、）構(gòu)成的五聚體糖蛋白，）構(gòu)成的五聚體糖蛋白，2 2 。該受體是突觸后該受體是突觸后膜的配體門控離子通道，當受膜的配體門控離子通道，當受體與體與ach結(jié)合后，其構(gòu)相改變，結(jié)合后，其構(gòu)相改變，直接影響膜電位改變，在突觸直接影響膜電位改變，在突觸后產(chǎn)生一個后產(chǎn)生一個快興奮性突觸后電快興奮性突觸后電位位（fast excitatory post-synaptic potential, fepsp）。）。蕈毒堿樣受體蕈毒堿樣受體(machr) 膜受體家族的成員，通過與異三聚體鳥苷酸結(jié)合蛋白膜受體家族的成員，通過與異三聚體鳥苷酸結(jié)合蛋白(g(g蛋蛋白白) )偶聯(lián)介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，因此又

56、稱偶聯(lián)介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，因此又稱g g 蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體( (gpcr)gpcr)。machrmachr蛋白分子量約蛋白分子量約51- 6651- 66kdkd，由，由460460590590個氨基酸殘基組成，個氨基酸殘基組成，n n端在胞膜外，端在胞膜外，c c端在胞質(zhì)內(nèi)，七次跨過細胞膜，七個跨膜區(qū)端在胞質(zhì)內(nèi)，七次跨過細胞膜，七個跨膜區(qū)( (tmtm i- i-) )由三個胞外環(huán)由三個胞外環(huán)(0(01-31-3) )和三個胞內(nèi)環(huán)和三個胞內(nèi)環(huán)( (i i1-31-3) )連接而成。連接而成。machrmachr可以被蕈毒堿（可以被蕈毒堿（ muscarinemuscarine）激活，被

57、阿托品阻斷，主）激活，被阿托品阻斷，主要分布在哺乳動物的平滑肌和各種腺體內(nèi)。要分布在哺乳動物的平滑肌和各種腺體內(nèi)。 machr與遞質(zhì)結(jié)合后激活腺苷酸環(huán)化酶（或鳥苷酸環(huán)化與遞質(zhì)結(jié)合后激活腺苷酸環(huán)化酶（或鳥苷酸環(huán)化酶），使腺苷三磷酸（酶），使腺苷三磷酸（atp）（或鳥苷三磷酸）（或鳥苷三磷酸gtp）分解出一個）分解出一個焦磷酸鹽，并同時形成一個環(huán)腺苷酸（焦磷酸鹽，并同時形成一個環(huán)腺苷酸（camp或環(huán)鳥苷酸或環(huán)鳥苷酸cgmp），從而使），從而使camp（或（或cgmp）的濃度升高，）的濃度升高，camp（或（或cgmp）又激活蛋白激酶，蛋白激酶使離子通道蛋白磷酸化，實）又激活蛋白激酶，蛋白激酶使離子

58、通道蛋白磷酸化，實際上是際上是激活了后突觸膜上的離子通道，在突觸后膜上產(chǎn)生一個激活了后突觸膜上的離子通道，在突觸后膜上產(chǎn)生一個慢慢興奮性突觸后電位興奮性突觸后電位（slow excitatory post-synaptic potential, sepsp）。）。 蕈毒堿樣受體蕈毒堿樣受體(machr)蕈毒酮樣受體蕈毒酮樣受體(muscaronic receptor) 第三類第三類achr。蕈毒酮是一種特殊的激活劑，它。蕈毒酮是一種特殊的激活劑，它對對m型、型、n-型受體同樣有效，但對第三類受體有更型受體同樣有效，但對第三類受體有更大的親和力。研究證明，對于蕈毒酮樣受體，三類藥大的親和力。研究

59、證明，對于蕈毒酮樣受體，三類藥物的作用部位相同，他們之間有競爭性抑制作用。物的作用部位相同，他們之間有競爭性抑制作用。昆昆蟲體內(nèi)這三種蟲體內(nèi)這三種achr都存在，在中樞神經(jīng)中主要是都存在，在中樞神經(jīng)中主要是nachr。 四、四、 乙酰膽堿受體毒劑乙酰膽堿受體毒劑 乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體作用靶標作用靶標煙堿煙堿巴丹等沙蠶毒素類巴丹等沙蠶毒素類氯化煙酰類殺蟲藥劑。氯化煙酰類殺蟲藥劑。2. 煙堿及煙堿類殺蟲藥劑的作用機理煙堿及煙堿類殺蟲藥劑的作用機理煙堿：煙堿： 煙堿被公認是一種乙酰膽堿受體毒劑。煙堿被公認是一種乙酰膽堿受體毒劑。作為乙酰膽堿受體的作為乙酰膽堿受體的激活劑，煙堿在低濃度時刺激煙堿樣

60、乙酰膽堿受體，引起興奮，激活劑，煙堿在低濃度時刺激煙堿樣乙酰膽堿受體，引起興奮，而在高濃度時，它占領(lǐng)受體，使神經(jīng)突觸傳遞受阻，因而中毒的而在高濃度時，它占領(lǐng)受體，使神經(jīng)突觸傳遞受阻，因而中毒的試蟲表現(xiàn)持續(xù)興奮、呼吸衰竭，直至死亡的癥狀試蟲表現(xiàn)持續(xù)興奮、呼吸衰竭，直至死亡的癥狀。 煙堿類殺蟲劑以游離堿形式達到作用點煙堿類殺蟲劑以游離堿形式達到作用點, 其離子化型十分有利其離子化型十分有利于和煙堿型受體的結(jié)合，故煙堿及其類似物的毒性并不決定于它于和煙堿型受體的結(jié)合，故煙堿及其類似物的毒性并不決定于它們對乙酰膽堿受體的結(jié)合能力，而主要決定于它們能否進入到中們對乙酰膽堿受體的結(jié)合能力，而主要決定于它們