脊髓強(qiáng)啡肽在鎮(zhèn)痛與致痛中的研究進(jìn)展

1、脊髓強(qiáng)啡肽在鎮(zhèn)痛與致痛中的研究進(jìn)展摘要強(qiáng)啡肽(dynorphin, dyn)作為內(nèi)源性阿片 肽的一種，同時也是一類重要的神經(jīng)遞質(zhì)。其功能涉及廣泛, 對神經(jīng)、感覺、運(yùn)動、免疫等系統(tǒng)具有重要調(diào)節(jié)作用，其中 以調(diào)節(jié)疼痛方面的作用尤為突出。本文就近十年來關(guān)于強(qiáng)啡 肽在疼痛方面的研究進(jìn)展及其可能機(jī)制總結(jié)做一綜述。關(guān)鍵詞強(qiáng)啡肽；鎮(zhèn)痛；致痛；機(jī)制；研究進(jìn)展中圖分類號r3 文獻(xiàn)標(biāo)識碼a 文章編號 1674-4721 (2013) 04 (c) -0022-021979年，goldstein等從豬垂體中提取了 一種阿片樣活 性極強(qiáng)的17肽并命名為強(qiáng)啡肽，與腦啡肽(enkephalin, enk)、內(nèi)啡肽(end

2、orphin, ep)、孤啡肽(nociceptin, orphanin-fq, ofq)和內(nèi)嗎啡肽(endomorphin, em)同屬 于內(nèi)源性阿片肽1。強(qiáng)啡肽原(prodynorphin)是強(qiáng)啡肽 的前體，在體內(nèi)最終轉(zhuǎn)化為新內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽a和強(qiáng)啡肽b。 內(nèi)源性強(qiáng)啡膚有多種片斷結(jié)構(gòu)，包括dynl-32. 1-24、1-17、 1-8和20-32,其中1-17也稱dyna,是強(qiáng)啡肽家族中主要活 性片段之一。目前關(guān)于強(qiáng)啡肽在疼痛領(lǐng)域的研究，是個頗具 爭議的過程，起先強(qiáng)啡肽作為一種鎮(zhèn)痛介質(zhì)被廣泛用于評價 鎮(zhèn)痛效果，而隨后被認(rèn)為參與傷害性信息的傳遞過程。由鎮(zhèn) 痛到致痛效果的轉(zhuǎn)變受多種因素的影響，本

3、研究查閱近幾年 來的研究報道，對此進(jìn)行總結(jié)如下：1強(qiáng)啡肽介導(dǎo)保護(hù)性鎮(zhèn)痛強(qiáng)啡肽對k受體有高選擇性，被公認(rèn)為k受體的配體, 因此具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用。李紅等2證明血漿中強(qiáng)啡肽分 泌增加，產(chǎn)婦疼痛感受降低，強(qiáng)啡肽分泌減少，產(chǎn)婦疼痛感 受增加。王韻等3利用2/10 hz電針刺激大鼠足三里一三 陰交穴位，促進(jìn)了脊髓中強(qiáng)啡肽和內(nèi)嗎啡肽的釋放，并且兩 者協(xié)同產(chǎn)生強(qiáng)烈的鎮(zhèn)痛效果。近年來，轉(zhuǎn)基因技術(shù)的不斷發(fā)展和完善為強(qiáng)啡肽的研究 開辟了新的天地。楊惠菊等4成功將強(qiáng)啡肽基因修飾的人 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞株移植入慢性壓迫性損傷的大鼠體內(nèi)，減 輕了大鼠疼痛，并檢測到脊髓強(qiáng)啡肽表達(dá)的增加。雖然轉(zhuǎn)基 因細(xì)胞技術(shù)與傳統(tǒng)治療方式相

4、比具有鎮(zhèn)痛效果好，作用部位 專一等優(yōu)點(diǎn)，但是如何提高強(qiáng)啡肽基因的轉(zhuǎn)染效率和基因產(chǎn) 物的分泌水平，以及如何精確調(diào)控目的基因在體內(nèi)表達(dá)等問 題也亟待解決。關(guān)于強(qiáng)啡肽調(diào)節(jié)鎮(zhèn)痛方面的研究有很多，但目前尚未有 明確統(tǒng)一的機(jī)制。有研究認(rèn)為強(qiáng)啡肽與細(xì)胞膜上的離子通道 存在密切關(guān)系：當(dāng)傷害性神經(jīng)興奮時，機(jī)體釋放強(qiáng)啡肽并轉(zhuǎn) 運(yùn)到神經(jīng)突觸周圍，激活k受體，一方面抑制k+或na+通 道激活，使細(xì)胞膜復(fù)極化延遲，動作電位延長5,從而調(diào) 控疼痛敏感性；另一方面通過g蛋白偶聯(lián)機(jī)制，抑制環(huán)磷酸 腺昔(camp),抑制鈣離子內(nèi)流，減少p物質(zhì)等一系列疼痛 介質(zhì)的釋放6,發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)。yeomans dc等7在其研究 中證實(shí)，分

5、布于脊髓背角的強(qiáng)啡肽激活k受體后，可以改 變痛覺傳入纖維c和a §纖維對于疼痛刺激信號的敏感性， 從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。dream (downstream regulatory element antagonist modulator)是近年來發(fā)現(xiàn)的強(qiáng)啡肽原轉(zhuǎn)錄抑制 因子，如果阻斷dream,就可解除對強(qiáng)啡肽原基因的抑制作 用，促內(nèi)源性強(qiáng)啡肽釋放，實(shí)現(xiàn)中樞鎮(zhèn)痛效應(yīng)8-9 o如何 阻斷dream成為研究的關(guān)鍵點(diǎn)，于常海等10證實(shí)用高濃度 鉀可激活星形膠質(zhì)細(xì)胞表面的dmna受體引起ca2+內(nèi)流，細(xì) 胞內(nèi)ca2+的增加除減少dream與強(qiáng)啡肽原結(jié)合外，還直接減 少dream的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)源

6、性強(qiáng)啡肽表達(dá)。此外，當(dāng)疼 痛信息經(jīng)脊髓上傳至腦內(nèi)并投射到皮質(zhì)相關(guān)區(qū)域時，內(nèi)源性 阿片肽能神經(jīng)細(xì)胞受激活，促進(jìn)內(nèi)源性阿片肽(包括強(qiáng)啡肽) 表達(dá)，提高下行抑制系統(tǒng)中主要核團(tuán)神經(jīng)細(xì)胞的活性，進(jìn)一 步發(fā)揮抑制痛覺傳遞的作用11。2強(qiáng)啡肽介導(dǎo)傷害性致痛1988年，spampinato等在大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)注射 dyn (1-32)能產(chǎn)生最大鎮(zhèn)痛效果的同時還產(chǎn)生嚴(yán)重的后足 麻痹，此后關(guān)于強(qiáng)啡肽引發(fā)的傷害效應(yīng)成為新的研究熱點(diǎn)。 christophe a等12發(fā)現(xiàn)高水平的強(qiáng)啡肽通過緩激肽受體加 劇疼痛程度，越來越多研究也發(fā)現(xiàn)強(qiáng)啡肽的作用效果受多種 因素影響。大鼠蛛網(wǎng)膜下腔注射強(qiáng)啡肽30 nmol/l,注射后

7、 第1天即可產(chǎn)生脊髓電生理損傷，并且損傷持續(xù)至第10天13；董藝娜等14發(fā)現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔注射強(qiáng)啡肽2.5 ng, 60min內(nèi)不引起痛閾升高，也不存在運(yùn)動障礙現(xiàn)象，在這種 劑量基礎(chǔ)上，再累加注射去甲腎上腺素，鎮(zhèn)痛效應(yīng)明顯加強(qiáng), 這表明強(qiáng)啡肽的作用效果受其劑量及濃度的影響。在allen 氏法致大鼠脊髓中度損傷模型中，傷后24 h應(yīng)用抗強(qiáng)啡肽 血清鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于傷后4 h應(yīng)用15,最可能原因是強(qiáng)啡肽 在早期參與機(jī)體的疼痛反應(yīng)并起一定的保護(hù)作用，但在過量 積聚之后，逐漸變?yōu)閾p害因素。此外，蛛網(wǎng)膜下腔注射強(qiáng)啡 肽20 nmol/l后，脊髓背側(cè)和腹側(cè)出現(xiàn)損傷的時間不一致（腹 側(cè)組織受損傷時間早于背側(cè)組織），

8、說明強(qiáng)啡肽的作用效果 還受作用部位、作用受體類型甚至是釋放神經(jīng)元類型的影 響，而這些影響因素在研究中往往是最容易被忽視的。由于 現(xiàn)有研究結(jié)果中強(qiáng)啡肽的使用劑量不一致、測量的時間不一 致及實(shí)驗(yàn)動物本身存在個體差異，故強(qiáng)啡肽的效果與其影響 因素之間的具體依賴關(guān)系有待于進(jìn)一步研究。近幾年，有研究表明脊髓損傷后鞘內(nèi)注射抗強(qiáng)啡肽血清 可以減輕熱刺激痛和機(jī)械痛，但卻不能減輕福爾馬林誘發(fā)的 炎性痛，表明強(qiáng)啡肽鎮(zhèn)痛的效果還取決于疼痛的形式 16-17 o chakrabarti s 等18和 liu nj 等19在研究中 發(fā)現(xiàn)：雄性大鼠體內(nèi)強(qiáng)啡肽表達(dá)增加有助于減輕化學(xué)性痛和炎性痛，卻會加劇內(nèi)臟疼痛，而在雌性大

9、鼠體內(nèi)其作用則恰 恰相反。目前大多數(shù)實(shí)驗(yàn)只選擇單一性別的動物作為研究對 象，并且疼痛的形式大多局限于福爾馬林炎性痛和坐骨神經(jīng) 結(jié)扎所致的病理性神經(jīng)痛，這些會不會掩蓋了強(qiáng)啡肽的真正 作用？強(qiáng)啡肽到底如何參與損傷機(jī)制目前還不是很明了，有研究認(rèn)為是通過非阿片途徑產(chǎn)生的，因?yàn)閺?qiáng)啡肽產(chǎn) 生的疼痛和損傷都能被n-甲基-d-天冬氨酸（nmda）受體拮 抗劑所逆轉(zhuǎn)。也有研究證實(shí)強(qiáng)啡肽的損傷效果被k受體特 異性拮抗劑所逆轉(zhuǎn)，進(jìn)而說明其阿片受體機(jī)制。無論哪一種 解釋，不可忽視的是外源性給予的強(qiáng)啡肽由于在劑量或濃度 上已經(jīng)大大超越生理范圍，其作用機(jī)制也發(fā)生相應(yīng)的改變： 主要是以非自然選擇的方式作用于注射部位附近的細(xì)

10、胞和 受體，激活nmda受體和緩激肽受體，直接引起細(xì)胞內(nèi)ca2+ 超負(fù)荷，并通過nmda-ca2+-n0s/n0通路，生成過量的no, 發(fā)揮致痛，甚至是神經(jīng)毒性作用20 o3結(jié)語強(qiáng)啡肽在疼痛階段發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)功能，涉及的機(jī)制 也十分復(fù)雜。大量的研究讓人們看到強(qiáng)啡肽具有強(qiáng)大鎮(zhèn)痛功 效的同時，也逐漸認(rèn)識到其造成的傷害性反應(yīng)。由于受多方 面因素的影響，很難界定強(qiáng)啡肽在鎮(zhèn)痛與致痛中的界線。但 令人欣慰的是，目前的研究已經(jīng)不僅僅局限于機(jī)制方面，而 是通過機(jī)制來有效調(diào)控強(qiáng)啡肽的分泌，使其在適度范圍內(nèi)發(fā) 揮最大化止痛效果。并且我們也看到了關(guān)于此方面研究成果 的報道，這必將促使更多的研究者對這一領(lǐng)域進(jìn)行更多

11、的探 索，為廣大疼痛患者提供一種安全性高、效果可靠的治療手 段。參考文獻(xiàn)1 honda z. fc epsilon and fc gamma receptor signaling in diseases j. springer semin immunopathol， 2006, 28 (4)： 365-375.2 李紅，陳麗影，郭建英.產(chǎn)婦內(nèi)源性阿片肽與正常 分娩疼痛的關(guān)系j.中國婦幼健康研究，2006, 17 (1)： 12.3 王韻，張翼，王偉，等.內(nèi)嗎啡肽與強(qiáng)啡肽產(chǎn)生協(xié) 同鎮(zhèn)痛作用的新證據(jù)j.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2002, 8 (2)： 118-119.：4楊慧菊，孫怡，趙國棟.鞘內(nèi)注射前

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