白三烯受體拮抗劑在..

1、白三烯受體拮抗劑在治療慢性咳嗽中的地位郝青林昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸一科主要內(nèi)容 慢性咳嗽的定義 慢性咳嗽中的哮喘問題 哮喘中的慢性咳嗽問題 白三烯受體拮抗劑在治療慢性咳嗽中的地位主要內(nèi)容 慢性咳嗽的定義 慢性咳嗽中的哮喘問題 哮喘中的慢性咳嗽問題 白三烯受體拮抗劑在治療慢性咳嗽中的地位咳嗽定義 咳嗽是機(jī)體的防御反射防御反射，有利于清除呼吸道分泌物和有害因子，但頻繁劇烈的咳嗽對患者的工作、生活和社會活動造成嚴(yán)重的影響 慢性咳嗽慢性咳嗽: :以咳嗽為唯一或主要癥狀以咳嗽為唯一或主要癥狀, ,時間時間 8 8周周, ,胸胸部部X X線檢查無明顯異常線檢查無明顯異常 中國咳嗽指南2008咳嗽的分類

2、 按時間分類：按時間分類：急性咳嗽 8周 按性質(zhì)分類按性質(zhì)分類: : 干咳 濕咳中國咳嗽指南2008慢性咳嗽的常見病因（一）上氣道咳嗽綜合征（UACS，PNDs）（二）支氣管哮喘 .CVA（三）非哮喘型嗜酸細(xì)胞性支氣管炎（四）胃食管反流性疾病（GERD）美國咳嗽指南2006 慢性咳嗽的常見病因（一）咳嗽變異性哮喘（CVA）（二）上氣道咳嗽綜合征（UACS，又稱PNDS）（三）嗜酸細(xì)胞性支氣管炎（EB）（四）胃食管反流性咳嗽（GERD）中國咳嗽指南中國咳嗽指南2008主要內(nèi)容 慢性咳嗽的定義 慢性咳嗽中的哮喘問題 哮喘中的慢性咳嗽問題 白三烯受體拮抗劑在治療慢性咳嗽中的地位慢性咳嗽的流行病學(xué)發(fā)發(fā)

3、生生率率來自來自16個國家的個國家的36個中心參與的分析研究顯示，個中心參與的分析研究顯示，慢性咳嗽的中位發(fā)生率夜間咳嗽慢性咳嗽的中位發(fā)生率夜間咳嗽31.2%、無痰咳嗽、無痰咳嗽10.2%、痰咳、痰咳10.2%C. Janson, et al. Eur Respir J 2001; 18: 64765431.2%10.2%10.2%0%20%40%夜間咳嗽夜間咳嗽 無痰咳嗽無痰咳嗽 痰咳痰咳 慢性咳嗽的流行病學(xué)比比數(shù)數(shù)比比來自來自16個國家、個國家、36個中心參與的分析研究顯示個中心參與的分析研究顯示夜間咳嗽與性別、哮喘史、鼻炎以及吸煙等有很大的相關(guān)性夜間咳嗽與性別、哮喘史、鼻炎以及吸煙等有很

4、大的相關(guān)性C. Janson, et al. Eur Respir J 2001; 18: 6476542.081.751.751.461.461.341.161.161.1200.511.522.5女性女性哮喘史哮喘史鼻炎鼻炎吸煙吸煙BMI5kg.m2ETS4h/4h/天天無痰咳嗽與哮喘史、吸煙、性別、無痰咳嗽與哮喘史、吸煙、性別、鼻炎等有很大的相關(guān)性鼻炎等有很大的相關(guān)性有痰咳嗽與哮喘史、吸煙、鼻炎有痰咳嗽與哮喘史、吸煙、鼻炎等有很大的相關(guān)性等有很大的相關(guān)性C. Janson, et al. Eur Respir J 2001; 18: 647654慢性咳嗽的流行病學(xué)1.471.341.27

5、1.151.131.100.511.5哮喘史哮喘史吸煙吸煙女性女性鼻炎鼻炎ETS4h/天天BMI5kg.m22.571.970.961.611.131.120123哮喘史哮喘史吸煙吸煙女性女性鼻炎鼻炎ETS4h/天天BMI5kg.m2比比數(shù)數(shù)比比比比數(shù)數(shù)比比ACCP循證醫(yī)學(xué)指南： 慢性咳嗽的主要病因 對于非吸煙人群，慢性咳嗽的主要病因：UACS（上氣道咳嗽綜合征）哮喘NAEB（非哮喘嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎）GERD（胃食管返流?。?其他外界刺激引起的慢性咳嗽：吸煙服用ACEI（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）Pratter MR. Chest 2006; 129: 59S62S與氣道炎癥相關(guān)與氣道炎癥相

6、關(guān) ACCP循證醫(yī)學(xué)指南： 慢性咳嗽的主要病因UACS、哮喘、哮喘、NAEB、GERD是最常見引起慢性咳嗽的原因，是最常見引起慢性咳嗽的原因，來自多個國家的研究顯示，上述來自多個國家的研究顯示，上述4種病因占總病因的一半甚至種病因占總病因的一半甚至90%以上以上Pratter MR. Chest 2006; 129: 59S62S 國內(nèi)的數(shù)據(jù)：廣州呼研所 慢性咳嗽的主要病因在我國，在我國，NAEB、鼻炎、鼻炎/鼻竇炎、鼻竇炎、CVA也是引起慢性咳嗽的也是引起慢性咳嗽的最常最常見見原因，占總病因的一半以上原因，占總病因的一半以上賴克方. 中華結(jié)核和呼吸雜志2006; 29: 9699 CVA是一

7、種特殊類型的哮喘?？人允瞧湮ㄒ慌R床表現(xiàn)，無明顯喘息、氣促等癥狀，肺通氣功能大多正常，支氣管激發(fā)試驗陽性。 CVA是慢性咳嗽最常見的病因之一，約占慢性咳嗽的1/5-1/4?？人宰儺愋韵?Cough Variant Asthma, CVA)CVACVA和典型哮喘誘導(dǎo)痰嗜酸細(xì)胞和和典型哮喘誘導(dǎo)痰嗜酸細(xì)胞和ECPECP水平比較水平比較Allergy 2004: 59: 10551062咳嗽變異性哮喘的氣道炎癥 Niimi,et A,et al. Eur Respir J 1998; 11: 10641069CVA和典型哮喘嗜酸細(xì)胞和和典型哮喘嗜酸細(xì)胞和ECP水平比較水平比較咳嗽變異性哮喘的氣道炎癥

8、白三烯濃度( ng/ml) p0.05哮喘患者痰液中白三烯濃度顯著高于正常人群哮喘患者痰液中白三烯濃度顯著高于正常人群Brightling CE, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 878 882CVA患者痰白三烯水平顯著升高5.8611.1024681012正常正常人群人群CVA炎癥細(xì)胞炎癥細(xì)胞肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞嗜酸粒細(xì)胞嗜酸粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞樹突狀細(xì)胞樹突狀細(xì)胞巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞組織細(xì)胞組織細(xì)胞氣道上皮細(xì)胞氣道上皮細(xì)胞氣道平滑肌細(xì)胞氣道平滑肌細(xì)胞氣道內(nèi)皮細(xì)胞氣道內(nèi)皮細(xì)胞纖維母細(xì)胞和肌成纖纖維母細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞維細(xì)胞

9、氣道神經(jīng)細(xì)胞氣道神經(jīng)細(xì)胞炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì)趨化因子趨化因子半胱氨酰白三烯半胱氨酰白三烯細(xì)胞因子細(xì)胞因子組胺組胺一氧化氮一氧化氮前列腺素前列腺素效應(yīng)效應(yīng)支氣管痙攣支氣管痙攣血漿滲出血漿滲出粘液分泌粘液分泌氣道高反應(yīng)性氣道高反應(yīng)性氣道重塑氣道重塑CVA患者的氣道炎癥Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006主要內(nèi)容 慢性咳嗽的定義 慢性咳嗽中的哮喘問題 哮喘中的慢性咳嗽問題 白三烯受體拮抗劑在治療慢性咳嗽中的地位哮喘患者的慢性咳嗽ACCP與哮喘相關(guān)的慢性咳嗽診療指南：

10、對于慢性咳嗽的患者，應(yīng)該考慮哮喘是最常見的潛在病因 對懷疑CVA的患者，若應(yīng)用體格檢查、肺活量測定等方法無法確定，可應(yīng)用乙酰甲膽堿吸入激發(fā)試驗。 只有經(jīng)特異的抗哮喘治療咳嗽能緩解才可確診 若無法確診可進(jìn)行經(jīng)驗性治療 哮喘患者的慢性咳嗽Wei WL,et al. Chinese Medical Journal 2004;117(11):1726-8. 3961有慢性咳嗽癥狀有慢性咳嗽癥狀沒有慢性咳嗽癥狀沒有慢性咳嗽癥狀第一次喘息發(fā)作前第一次喘息發(fā)作前在隨后的哮喘惡化期間在隨后的哮喘惡化期間265816偶爾有咳嗽癥狀偶爾有咳嗽癥狀哮喘患者慢性咳嗽發(fā)生的機(jī)制 1.支氣管痙攣支氣管痙攣： 刺激信號通過

11、平滑肌中牽張傳入纖維引起平滑肌痙攣使氣管腔狹窄。 當(dāng)PEF預(yù)計值下降超過20%20%即可發(fā)生咳嗽。 2 2 受體激動劑、白三烯受體拮抗劑受體激動劑、白三烯受體拮抗劑可緩解咳嗽可緩解咳嗽哮喘患者慢性咳嗽發(fā)生的機(jī)制2.2.炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì): 氣道慢性炎癥，炎癥細(xì)胞活化、產(chǎn)生、分泌、釋放多種炎癥介質(zhì)(LTs、PG、BK等)可直接引起咳嗽；3.3.氣道高反應(yīng)氣道高反應(yīng): 氣道上皮損傷、脫落，使無髓鞘傳入神經(jīng)c纖維裸露釋放神經(jīng)肽，使軸索反射對刺激異常敏感； 炎癥細(xì)胞炎癥細(xì)胞肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞嗜酸粒細(xì)胞嗜酸粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞樹突狀細(xì)胞樹突狀細(xì)胞巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞組織細(xì)胞組織細(xì)胞氣道上皮

12、細(xì)胞氣道上皮細(xì)胞氣道平滑肌細(xì)胞氣道平滑肌細(xì)胞氣道內(nèi)皮細(xì)胞氣道內(nèi)皮細(xì)胞纖維母細(xì)胞和肌成纖纖維母細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞維細(xì)胞氣道神經(jīng)細(xì)胞氣道神經(jīng)細(xì)胞炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì)趨化因子趨化因子半胱氨酰白三烯半胱氨酰白三烯細(xì)胞因子細(xì)胞因子組胺組胺一氧化氮一氧化氮前列腺素前列腺素效應(yīng)效應(yīng)支氣管痙攣支氣管痙攣血漿滲出血漿滲出粘液分泌粘液分泌氣道高反應(yīng)性氣道高反應(yīng)性氣道重塑氣道重塑Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006典型哮喘患者的氣道炎癥主要內(nèi)容 慢性咳嗽的定義 慢性咳嗽中的哮喘問題

13、哮喘中的慢性咳嗽問題 白三烯受體拮抗劑在治療慢性咳嗽中的地位白三烯調(diào)節(jié)劑花生四烯酸花生四烯酸白三烯白三烯白三烯受體白三烯受體5-脂氧合酶脂氧合酶 （5-LO）5-脂氧合酶抑制劑脂氧合酶抑制劑 （齊留通）（齊留通）白三烯受體拮抗劑白三烯受體拮抗劑 孟魯司特孟魯司特普侖司特普侖司特扎魯司特扎魯司特Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56 根據(jù)作用于白三烯代謝途徑的不同環(huán)節(jié)，白三烯調(diào)節(jié)劑分為兩種白三烯在哮喘發(fā)病中的生物學(xué)作用 Hay DWP.Chest 1997;111:35S-45S.氣道平滑肌氣道平滑肌炎癥細(xì)胞炎癥細(xì)胞(例如肥大細(xì)胞, 嗜酸粒細(xì)胞)氣道上皮氣道上

14、皮感覺神經(jīng)感覺神經(jīng)(C-(C-纖維纖維) )半胱氨酰白三烯半胱氨酰白三烯水腫水腫血管血管粘液分泌增加粘液分泌增加降低粘液轉(zhuǎn)運(yùn)降低粘液轉(zhuǎn)運(yùn)嗜酸粒細(xì)胞流入氣道嗜酸粒細(xì)胞流入氣道釋放陽離子蛋白釋放陽離子蛋白, , 損傷上皮細(xì)胞損傷上皮細(xì)胞收縮收縮 和增殖和增殖 白三烯受體在炎癥細(xì)表達(dá)單核細(xì)胞單核細(xì)胞 肺巨噬細(xì)胞肺巨噬細(xì)胞B B淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞嗜酸粒細(xì)胞嗜酸粒細(xì)胞Figueroa DJ et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:226233l白三烯是重要的炎癥介質(zhì)，在各種炎癥細(xì)胞中都有其受體的表達(dá)l白三烯是唯一通過抑制其作用可同時改善肺功能和哮喘癥狀的炎癥介

15、質(zhì)白三烯受體在大/小氣道的表達(dá)中心氣道中心氣道周圍氣道 Evans J, et al. Clin Exp Allergy Rev 2001;1:142-4呼吸性細(xì)支氣管呼吸性細(xì)支氣管上皮上皮平滑肌平滑肌肺泡肺泡肺泡管肺泡管抑制激素敏感炎癥介質(zhì)抑制激素敏感炎癥介質(zhì) ( (如細(xì)胞因子如細(xì)胞因子) )白三烯受體拮抗劑白三烯受體拮抗劑白三烯受體拮抗劑與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合共同影響氣道的炎癥過程Sampson DZ. Clin Exp Allergy 1999;29:14491453Barnes PJ. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:S21S27Claesson H E

16、, et al. J Intern Med 1999;245:205227 Price DB et al Thorax 2003;58:211216吸入型糖皮質(zhì)激素吸入型糖皮質(zhì)激素 阻斷白三烯阻斷白三烯 半胱氨酰白三烯半胱氨酰白三烯 激素敏感炎癥介質(zhì)激素敏感炎癥介質(zhì) ( (如細(xì)胞因子如細(xì)胞因子) )Peters-goden M,et J Allergy Clin Immunol 2003;111:S37-48糖皮質(zhì)激素?zé)o法抑制白三烯的合成糖皮質(zhì)激素?zé)o法抑制白三烯的合成細(xì)胞細(xì)胞 肺泡巨噬細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞 肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞 中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞 嗜酸粒細(xì)胞嗜酸粒細(xì)胞 嗜堿粒細(xì)胞嗜堿粒細(xì)胞 單核細(xì)胞

17、單核細(xì)胞 白三烯的合成白三烯的合成 ：減少減少 或或：增加增加 ：無效無效 每天吸入糖皮質(zhì)激素的劑量每天吸入糖皮質(zhì)激素的劑量: 1444 g 933 gPavord ID et al.Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1905-190902468101214對照組對照組 所有哮喘患者所有哮喘患者 持續(xù)哮喘患者持續(xù)哮喘患者 哮喘急性發(fā)作哮喘急性發(fā)作 48小時內(nèi)小時內(nèi) P0.02*P0.05*P0.02*與正常對照組比較即使吸入高劑量糖皮質(zhì)激素也不能抑制白三烯即使吸入高劑量糖皮質(zhì)激素也不能抑制白三烯痰痰液液中中白白三三烯烯濃濃度度（pg/ml)孟魯司特孟魯司特

18、安慰劑安慰劑 痰痰中中嗜嗜酸酸粒粒細(xì)細(xì)胞胞（%）白三烯受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素均可減輕哮喘的氣道炎癥Palmqvist M, et al . Allergy 2005: 60: 6570氟替卡松氟替卡松 P = 0.02P = 0.031009080706050403020100白三烯受體拮抗劑可減輕哮喘的氣道炎癥外外周周血血嗜嗜酸酸粒粒細(xì)細(xì)胞胞自自基基線線的的改改變變（109/L）p0.001Theodore FR, et al .Arch intern med 1998, 158(8): 1213-1220-0.12-0.09-0.06-0.030361215研究觀察時間（周）研究觀察時間（

19、周）安慰劑安慰劑 孟魯司特孟魯司特 0順爾寧治療咳嗽變異性哮喘Spector SL,et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2004 ;93(3):232-6l 隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究l 14例咳嗽變異性哮喘患者例咳嗽變異性哮喘患者l 8例接受孟魯司特例接受孟魯司特10mg治療治療，6例接受安慰劑例接受安慰劑l 7 10天導(dǎo)入期，天導(dǎo)入期， 4周治療期周治療期l 評價指標(biāo)：咳嗽頻率評價指標(biāo)：咳嗽頻率咳咳嗽嗽頻頻率率自自基基線線降降低低Spector SL, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2004 S

20、ep;93(3):232-6-20.70%-75.70%-80%-70%-60%-50%-40%-30%-20%-10%0%安慰劑安慰劑 孟魯司特孟魯司特 p0.05（%）順爾寧治療咳嗽變異性哮喘Spector SL, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2004 Sep;93(3):232-6順爾寧治療咳嗽變異性哮喘806040200孟魯司特孟魯司特安慰劑安慰劑咳咳嗽嗽頻頻率率自自基基線線改改變變（%）基基線線治治療療1周周治治療療2周周治治療療3周周治治療療4周周白三烯受體拮抗劑預(yù)防哮喘患者的感染癥狀 回顧性群組研究，旨在評價白三烯受體拮抗劑對感染癥狀預(yù)防的

21、可能性 279例哮喘患者分為兩組，白三烯受體拮抗劑治療組（LTRA+）與白三烯受體拮抗劑未治療組（LTRA） 評價兩組患者的感染次數(shù)、哮喘急性發(fā)作次數(shù) 為期1年Horiguchi1 T, et al. Allergology International. 2007;56: 1-5對于無論是否吸入對于無論是否吸入糖糖皮質(zhì)激素，皮質(zhì)激素，白三烯受體拮抗劑白三烯受體拮抗劑可以顯著減少可以顯著減少哮喘患者哮喘患者感染感染的發(fā)生頻率的發(fā)生頻率1年年內(nèi)內(nèi)的的感感染染次次數(shù)數(shù)p0.05p0.05p 20%；2 受體激動劑用量下降值 20%；1秒量（FEV1）提高值 10%無效：其它均為無效 治療后25例明顯臨床改善（反應(yīng)者）；23例無明顯改變（無反應(yīng)者） 比較基線有反應(yīng)者和無反應(yīng)者的尿白三烯E4（ uLTE4）水平白三烯受體拮抗劑的療效與基線uLTE4水平相關(guān)uLTE4（ng/L肌酐）肌酐）p0.05224.50175.30 0306090120150180210240270300有反應(yīng)者有反應(yīng)者無反