食管癌術(shù)前胰島β細(xì)胞再生

1、淺談關(guān)鍵詞： 胰島素(ins) 胰島細(xì)胞 再生基因 糖尿病  體內(nèi)糖平衡主要由胰島素(ins)控制，胰島細(xì)胞可釋放ins調(diào)節(jié)餐后的血糖，也可通過細(xì)胞的增長(zhǎng)適應(yīng)長(zhǎng)期的ins需求，如果其中任一環(huán)節(jié)發(fā)生障礙，引起絕對(duì)或相對(duì)ins缺乏，則可引發(fā)糖尿病。有關(guān)ins的生物合成和釋放調(diào)節(jié)已進(jìn)行了廣泛的研究，但對(duì)于細(xì)胞再生研究直到近年方引起重視。 非ins依賴型糖尿病(niddm)發(fā)病機(jī)理并不十分清楚。但有證據(jù)表明：對(duì)葡萄糖的刺激反應(yīng)ins分泌減少和細(xì)胞增長(zhǎng)不足易患此病1，而老年人存在胰島再生能力低下，可能與糖尿病患病率高有關(guān)。?型糖尿病是自身免疫引起細(xì)胞損傷

2、，致失代償，此病初發(fā)時(shí)常有ins的短期恢復(fù)，說明缺損的胰島細(xì)胞竭力滿足體內(nèi)ins的需求。研究細(xì)胞增長(zhǎng)的調(diào)節(jié)將有助于了解糖尿病發(fā)病機(jī)理，對(duì)糖尿病的治療也將有重要的意義。本文對(duì)細(xì)胞增長(zhǎng)的難度，如何增長(zhǎng)，調(diào)節(jié)因素等問題的研究做一簡(jiǎn)要綜述。 1細(xì)胞生長(zhǎng)能力與糖尿病 目前常用c57bl/6j小鼠作為研究niddm的遺傳性糖尿病動(dòng)物模型，該種系1988年由美國(guó)duke大學(xué)培育成功，為單糖尿病遺傳基因病鼠。此鼠在正常飼料喂養(yǎng)下不發(fā)病，在高脂肪(33%)，高單糖(38%)，低纖維素(3%)飼料誘導(dǎo)下，經(jīng)過4 w(由4周齡開始至8周齡)發(fā)病。它與c57bl/ksj鼠種的胰島再生能力不同，即用葡萄糖刺激

3、c57bl/6j小鼠胰島，可增殖的細(xì)胞比率較c57bl/ksj的多一倍。當(dāng)發(fā)病時(shí)，c57bl/6j小鼠出現(xiàn)中度糖尿病、ins抵抗、肥胖和胰島過度增生，c57bl/ksj的早期癥狀與前者相似，但隨后出現(xiàn)重度糖尿病，體重下降，細(xì)胞破壞及死亡，這些觀察表明胰島素細(xì)胞再生能力決定了糖尿病的表現(xiàn)形式，支持人類?型糖尿病是多因素致病的遺傳觀點(diǎn)。 另有證據(jù)表明，niddm患者的細(xì)胞總量比相應(yīng)對(duì)照組(體重匹配)少1。有人提出一種假設(shè)，認(rèn)為肥胖者由于外周ins抵抗，細(xì)胞總量應(yīng)適應(yīng)性地增加，假如細(xì)胞沒有增長(zhǎng)，ins產(chǎn)生將不足，便會(huì)引發(fā)糖尿病。由于胰島有生產(chǎn)ins的較大貯備，細(xì)胞的適度減少不會(huì)引發(fā)糖尿病，然而長(zhǎng)期持

4、續(xù)增加功能負(fù)載，致細(xì)胞總量減少，ins釋放會(huì)逐漸減少。另外，胰島也存在質(zhì)的異常，如niddm患者血中ins原/ins比值增高，是否通過細(xì)胞的增殖可遮掩質(zhì)的異常也是今后寄望的研究課題。由此可見，除了ins分泌、抵抗外，還應(yīng)研究細(xì)胞的生長(zhǎng)能力。 細(xì)胞增長(zhǎng)能力與?型糖尿病的發(fā)病關(guān)系不大，它主要因自身免疫損傷胰島，發(fā)病初期經(jīng)歷了ins的合成由增多到減少的變化過程，表明胰島為滿足機(jī)體對(duì)ins的需求進(jìn)行了再生的努力，因不能充分代償，必然引發(fā)糖尿病。如及時(shí)用免疫抑制劑中止細(xì)胞損害，可不致于發(fā)生嚴(yán)重的糖尿病癥狀。由于細(xì)胞可再生的部分有限，此種治療需在自身免疫損傷細(xì)胞的初期進(jìn)行。 2胰島細(xì)胞的生長(zhǎng) 人到成年以后

5、，有些細(xì)胞仍然進(jìn)行著細(xì)胞分型，如表皮細(xì)胞、血細(xì)胞，有的不再進(jìn)行分裂增殖，如神經(jīng)細(xì)胞，即損傷后不能通過增殖來修復(fù)；有些細(xì)胞正常時(shí)并不進(jìn)行分裂增殖，但當(dāng)損傷后，細(xì)胞可旺盛地進(jìn)行分裂，達(dá)到修復(fù)目的，如肝細(xì)胞。胰島細(xì)胞平時(shí)也是處于相對(duì)靜止期，并不分裂，但當(dāng)損傷后需修復(fù)時(shí)只有很少一部分細(xì)胞可以進(jìn)行分裂，且隨年齡增長(zhǎng)，可增殖細(xì)胞的部分也逐步減少。 細(xì)胞增殖周期分裂過程同其它細(xì)胞相似，由g1期、s期、g2期和m期組成，整個(gè)細(xì)胞周期時(shí)間為14.9 h，平時(shí)處于相對(duì)穩(wěn)定的g0期。分析葡萄糖對(duì)細(xì)胞增殖的作用，見細(xì)胞周期各時(shí)期變化與葡萄糖無關(guān)，說明葡萄糖是調(diào)節(jié)部分細(xì)胞進(jìn)入“可增殖部分proliferati

6、ve compart,pc)”，使之進(jìn)入細(xì)胞循環(huán)進(jìn)行增殖。這與一般的調(diào)節(jié)機(jī)制相同，即進(jìn)入細(xì)胞周期后是由與啟始刺激因子不同的一系列調(diào)節(jié)物調(diào)節(jié)。用不同刺激條件觀察細(xì)胞周期，可估計(jì)最大pc，即能夠再生的部分細(xì)胞，胎鼠的胰島約為10%，到成年時(shí)減到不足3%，而剩余大部分胰島處于不可逆的g0期，不能進(jìn)行細(xì)胞增殖5。以上研究說明胰島再生能力受能夠再生細(xì)胞的存有量和刺激因子的雙方約束。 3細(xì)胞的增長(zhǎng)方式2，3 細(xì)胞的增長(zhǎng)包括三方面：由細(xì)胞前體衍變，即增生或化生；細(xì)胞體積增大肥大，細(xì)胞數(shù)目增多再生。 給正常成年大鼠注射鏈脲佐菌素(stz)破壞胰島，可造成永久性糖尿病模型，而給剛出生的大鼠注射stz1

7、4 d后血糖恢復(fù)正常，此時(shí)可見管狀上皮存在，含有ins的細(xì)胞，另外胰島隨胰管的生長(zhǎng)而增長(zhǎng)，表明胰島細(xì)胞可增生。雖然缺乏細(xì)胞前體的形態(tài)標(biāo)志物，不能直接測(cè)定前體，但間接證據(jù)表明存在在此過程。 關(guān)于細(xì)胞肥大的研究較少，它主要由營(yíng)養(yǎng)素刺激，適應(yīng)ins增加的需求，致細(xì)胞體積增大，ins產(chǎn)生增多，但在細(xì)胞生長(zhǎng)方面此種方式有限，只是部分質(zhì)(ins分泌增多)上的修復(fù)。 4細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)因子 4.1營(yíng)養(yǎng)素調(diào)節(jié)胎兒和新生兒胰島發(fā)育變化較大，尤其是出生后受營(yíng)養(yǎng)素的刺激，在妊娠20 d前的胎鼠胰島主要由混合必需氨基酸刺激再生，葡萄糖不起作用，而妊娠末期為對(duì)葡萄糖敏感，氨基酸降到次要地位。此種轉(zhuǎn)變似

8、乎是為出生后作準(zhǔn)備，何種因子調(diào)節(jié)此變化尚不清楚。氨基酸的促進(jìn)作用，可持續(xù)到成年，但不再起主導(dǎo)作用4。 d-葡萄糖、d-甘露糖或混合必需氨基酸由細(xì)胞代謝刺激再生，用甘露庚酮糖抑制葡萄糖代謝，刺激作用消失。不能代謝的糖類，如l-葡萄糖、3-0-甲基葡萄糖或果糖不能促進(jìn)再生。這些研究表明，細(xì)胞再生與ins合成和釋放一樣，與刺激物的代謝相關(guān)。也有報(bào)道游離脂肪酸可促進(jìn)再生。 4.2生長(zhǎng)因子的調(diào)節(jié)現(xiàn)已知體內(nèi)含有一組多肽生長(zhǎng)因子，其結(jié)構(gòu)與激素相似，通過特異性膜受體傳遞生物學(xué)信息，稱之為生長(zhǎng)因子。根據(jù)生長(zhǎng)因子產(chǎn)生細(xì)胞和支配細(xì)胞間的關(guān)系，主要有下列三種模式：(1)內(nèi)分泌型：產(chǎn)生生長(zhǎng)因子的細(xì)胞分泌出來的生長(zhǎng)因子，

9、通過血液攜帶作用于遠(yuǎn)處的細(xì)胞；(2)旁分泌型：產(chǎn)生生長(zhǎng)因子的細(xì)胞分泌出來的生長(zhǎng)因子作用于鄰近的細(xì)胞；(3)自分泌型：產(chǎn)生生長(zhǎng)因子的細(xì)胞所分泌的生長(zhǎng)因子作用于細(xì)胞本身，其本身有相應(yīng)的受體6。 生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素或ins樣生長(zhǎng)因子(igfs)由生長(zhǎng)激素刺激生產(chǎn)和釋放，它通過自分泌或旁分泌機(jī)制促進(jìn)局部細(xì)胞增殖。鼠胰島可釋放igf?和igf?，外源性igf?和igf?的加入促進(jìn)胰島細(xì)胞再生，另外用igf?抗體可抵消部分生長(zhǎng)激素(gh)，促進(jìn)增殖作用。這些研究表明，igfs中介了gh促生長(zhǎng)作用，ins可與?型igf受體作用促進(jìn)胰島再生。 血小板衍生長(zhǎng)因子(pdgf)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fgf)對(duì)某些細(xì)胞的作用

10、，可稱為“支配”因子，因它們本身并不進(jìn)入細(xì)胞循環(huán)，而是通過其后的“執(zhí)行”因子，如ins、igfs或表皮生長(zhǎng)因子(egf)使細(xì)胞再生。 4.3激素的調(diào)節(jié)已知生長(zhǎng)素(gh)對(duì)細(xì)胞再生和ins的合成有促進(jìn)作用，與此密切相關(guān)的催乳素和胎盤催乳素也促進(jìn)再生，鼠細(xì)胞有催乳素受體，在許多組織gh是通過刺激igfs的產(chǎn)生和釋放而起到促進(jìn)細(xì)胞增殖效應(yīng)的7。 胃腸(gi)肽類激素除調(diào)節(jié)消化器官本身的活動(dòng)外，還具有促激素和促生長(zhǎng)等生理機(jī)能。gi肽類中的胃泌素、縮膽囊素、促胰液素和抑胃肽均刺激ins釋放。有報(bào)道促胰液素和縮膽囊素可促進(jìn)胰島素細(xì)胞再生，但此方面的研究較少，需進(jìn)一步證實(shí)。 類固醇激素對(duì)胰島作用的研究，體內(nèi)

11、與體外的實(shí)驗(yàn)結(jié)果不一致。體內(nèi)給予糖皮質(zhì)激素促進(jìn)細(xì)胞肥大、增殖、血中ins濃度升高；而體外實(shí)驗(yàn)為糖皮質(zhì)激素抑制ins釋放和細(xì)胞再生，也有報(bào)道不抑制，但未證實(shí)其促進(jìn)作用。 4.4基因的調(diào)控為提高胰島細(xì)胞再生能力，許多學(xué)者從基因調(diào)控方面進(jìn)行了探索。大鼠經(jīng)90%去胰島術(shù)在數(shù)周內(nèi)發(fā)生糖尿病，再用dna修復(fù)酶多聚(adp-核糖)合成酶抑制劑尼克酰胺治療可誘導(dǎo)胰島細(xì)胞再生，減低糖尿病的發(fā)病率。已鑒定其作用是由一種僅在增生的胰島表達(dá)，而正常胰島不表達(dá)的特異再生基因(regenerating gene,reg gene)所致8，9，由此生產(chǎn)的reg蛋白參與細(xì)胞的再生增殖10。人類reg基因也

12、已鑒定，其結(jié)構(gòu)同大鼠的相似。另外正常的胰腺泡細(xì)胞也可產(chǎn)生reg蛋白，以前由人體胰石和胰液分離的胰石蛋白(pancreatic stone protein,psp)以及由人胰腺分離出的胰線蛋白(pancreatic thread protein，ptp)均為由reg基因產(chǎn)生的同一種蛋白11，12。reg蛋白的作用可以看作為胰島細(xì)胞的自分泌型生長(zhǎng)因子，最近有人觀察到用不同營(yíng)養(yǎng)因素和激素作用培養(yǎng)的大鼠胰島細(xì)胞，可見細(xì)胞的增殖與reg基因的表達(dá)有相關(guān)性13。用reg蛋白治療90%去胰島大鼠，細(xì)胞增加，血糖顯著降低14。另外reg蛋白促進(jìn)離體細(xì)胞核中3h-tdr的

13、摻入增多。這些結(jié)果表明，reg蛋白有望開辟治療糖尿病的一種新途徑。 另外許多其它因子，如camp、胰島素原、糊精、熱休克蛋白(heat shock protein,hsp)和超氧化物歧化酶均有報(bào)道與胰島的修復(fù)相關(guān)3。參考文獻(xiàn) 1kloppel g，lohr m，hablich k et al.islet pathology and pathogenesis of type ?and type? diabetes revisited.su

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