EGFRTKII耐藥后治療策略

1、靶向藥物的耐藥: 一個嚴(yán)峻的臨床問題Disease Stage Drug Median TTPReference CMLBlast crisisImatinib10mosSawyears et al, 02 (response duration)GISTAdvanced Imatinib 17mosHeinrich et al, 04(event-free survival)LungAdvanced Gefitinib/Erlotinib9-10mosMitsudomi et al 09Rosell et al 12 Lung Advanced Crizotinib 10 mosCamidge

2、 et al 11Melanoma Advanced Vemurafenib 7 mosSosman et al 12理解耐藥的機制將可以幫助我們尋找到更理解耐藥的機制將可以幫助我們尋找到更加有效的治療策略加有效的治療策略EGFR-TKI耐藥機制EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機制 EGFR-TKI獲得性耐藥機制原發(fā)性耐藥n 使用EGFR-TKI后未曾出現(xiàn)過臨床獲益EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機制 腫瘤驅(qū)動基因：在確定惡性腫瘤致癌基因突變的研究中人們發(fā)現(xiàn)有些突變的基因在同一種惡性腫瘤多個患者的腫瘤組織中頻繁出現(xiàn)，可能對腫瘤發(fā)展至關(guān)重要，被稱為腫瘤驅(qū)動基因。 EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機制 肺癌突變聯(lián)盟

3、（LCMCLCMC）近期開展一項前瞻性研究，采用一種可以檢測出1010種已知驅(qū)動突變（driver mutationdriver mutation）的多重檢測方法對肺癌組織進行評估。1010種已知的驅(qū)動基因包括：EGFREGFR、ALKALK、KRASKRAS、HER2HER2、BRAFBRAF、PIK3CAPIK3CA、AKTIAKTI、MEKIMEKI、NRASNRAS和METMET。 結(jié)果表明：54%54%腫瘤樣本只存在一種驅(qū)動基因突變。 意義：驅(qū)動基因在肺癌的發(fā)展中起重要作用，根據(jù)患者的驅(qū)動基因突變檢測結(jié)果，可決定是否給予患者相應(yīng)的靶向治療藥物。 肺腺癌驅(qū)動基因 Massachuset

4、ts General Hospital, data on file Mitsudomi et al“驅(qū)動基因” 不斷完善中, 近一年又發(fā)現(xiàn)了ROS1, RET 融合基因EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機制 EGFREGFR外顯子1821(1821(尤其是外顯子1919和21)21)基因突變與吉非替尼等TKITKI藥物的療效相關(guān)。 由于肺腺癌患者EGFREGFR敏感突變率僅占不到50%50%，所以近半數(shù)肺腺癌患者TKITKI治療無效，即原發(fā)耐藥。 7-13% EGFR7-13% EGFR基因敏感突變NSCLCNSCLC患者一線TKITKI治療無獲益，提示在這些TKITKI治療無效者中EGFREGFR以

5、外的驅(qū)動基因在腫瘤的發(fā)展中發(fā)揮作用。初治患者需要進行EGFR突變檢測NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南(中國版)2011年第一版.IV期肺癌在開始治療前，建議先獲取腫瘤組織進行表皮生長因子受體(EGFR)是否突變的檢測，根據(jù)EGFR突變狀況制定相應(yīng)的治療策略原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2011年版)EGFR-TKI耐藥機制EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機制EGFR-TKI獲得性耐藥機制繼發(fā)性耐藥n 接受EGFR-TKI治療后出現(xiàn)療效（腫瘤緩解、進展延遲、癥狀改善等）而后又惡化n 將發(fā)生于所有EGFR基因敏感突變且TKI初始治療有效的NSCLC患者EGFR TKI獲得性耐藥的臨床定義1.之前接受過EGFR T

6、KI單藥的治療2.或者a)腫瘤含有可能的EGFR敏感突變類型(例如:G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q)b)在接受EGFR TKI治療后臨床獲益,腫瘤評價CR或PR(按照RESIST或WHO標(biāo)準(zhǔn)),或SD(大于6個月)3.在最近的30天內(nèi)接受持續(xù)的吉非替尼或厄羅替尼治療,根據(jù)RESIST或者WHO標(biāo)準(zhǔn)評價體內(nèi)腫瘤進展4.在終止吉非替尼或厄羅替尼的治療期間，及開始新的治療前，沒有進行全身性的治療Jackman DM et al; J Clin Oncol. 2010; 28(2):357-60.標(biāo)準(zhǔn)的解釋 EGFR-TKI單藥治療有效 疾病進展時正在使用E

7、GFR-TKI 全身疾病進展不包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）J Clin Oncol 28:357-360. 2009EGFR-TKI獲得性耐藥的可能機制 EGFR基因原位變異 EGFR通路的激活仍是驅(qū)動腫瘤生長侵襲的重要因素，但當(dāng)前使用的TKI不足以抑制該通路,或者該基因出現(xiàn)新的突變類型抵抗TKI的抑制作用 原位變異有用藥獲得性突變和被動篩選兩種假說 旁路激活 EGFR通路不再是驅(qū)動腫瘤生長侵襲的重要因素：cMET、IGFR EGFR原位基因擴增 ？ EGFR-TKI獲得性耐藥的基因表現(xiàn)Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011)

8、;原位變異原位變異旁路激活旁路激活原位擴增原位擴增T790M和MET擴增的獲得性突變和被動篩選模型Kim-Son H. Clin Lung Cancer 2009EGFR-TKI獲得性耐藥的可能機制Kim-Son H. Clin Lung Cancer 2009原位變異Riely et al. Clin Cancer Res 2006原位變異-T790M突變 位于酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，是親水性ATP及TKIs的結(jié)合口袋 約占EGFR敏感突變NSCLC患者獲得性耐藥的50-60% 預(yù)后更好？Oxnard et al 2011; Sequist et al 2011; Pao 2010; Oxnard

9、 et al 2010耐藥細胞株數(shù)量與藥效關(guān)系Juliann Chmielecki et al. Sci Transl Med 3, 90ra59 (2011);耐人尋味的T790M突變l 123個個EUTAC 試驗的治療前標(biāo)本被再次利用檢測試驗的治療前標(biāo)本被再次利用檢測T790M突變情況突變情況l 使用使用Tagman assay + PNA clamp 方法方法l 這個方法可以探測到這個方法可以探測到1：5000的的T790M突變突變T790M (n) T790M(%)PFS of T790M mPFS of T790M wtErlotinib (n=64)2132.8%12.1 m8.8

10、 mP0.0001Chemo (n=59)2644.1%6.3 m4.5m伴有T790M突變的病人預(yù)后更好??？R. Rosell J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7522)旁路激活Pao et al 2010旁路激活-MET Amplification 當(dāng)腫瘤發(fā)生T790M突變時，EGFR TKI不再能抑制EGFR對ErbB3的磷酸化，從而腫瘤繼續(xù)生長 當(dāng)腫瘤發(fā)生MET擴增得時候, MET 基因可以逃逸EGFR通路自行激活ErbB3 導(dǎo)致腫瘤繼續(xù)生長Engelman JA et al. Clin Cancer Res 2008 MET 擴增發(fā)生在20%

11、of erlotinib / gefitinib治療的NSCLC MET 擴增發(fā)生在5% of 未經(jīng)TKI治療的NSCLC 需要EGFR和MET兩個抑制劑的合作，才能誘導(dǎo)由于MET擴增而出現(xiàn)吉非替尼耐藥的細胞株HCC827 細胞凋亡Engelman JA et al. Science 2007HCC827 GRMET(+)EGFR(+)l EGFR與IGFR通路存在“cross-talk”l EGFR與IGFR的活化 有“此消彼長”的關(guān)系ERK: Extracellular signal-regulated kinase; HER: Human EGF receptor; IRS: insul

12、in receptor substrate旁路激活-IGFRExpert Opin Investig Drugs 2011仍然有很多耐藥機制還不明確Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011);EGFR-TKI獲得性耐藥后的治療EGFR-TKI聯(lián)合化療第三代EGFR-TKI第二代EGFR-TKI聯(lián)合西妥昔單抗化療第二代EGFR-TKI聯(lián)合cMET抑制劑第二代EGFR- TKI聯(lián)合 HDAC抑制劑第二代EGFR- TKI聯(lián)合IFGF1R抑制劑EGFR-TKI如何處理EGFR突變型NSCLC的獲得性耐藥Pao et al. 2010

13、.耐藥后的治療選擇 化療 再次嘗試TKI EGFR-TKI + 化療 第二代EGFR-TKI+cetuximab 新靶點藥物耐藥后的治療選擇 化療 再次嘗試TKI EGFR-TKI + 化療 第二代EGFR-TKI+cetuximab 新靶點藥物EGFR敏感突變IRESSA與化療緩解率比較總體緩解率總體緩解率(%)一線一線二線二線一線一線二線二線Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.哪種化療更好？ NEJ002：EGFR-TKI與鉑類對OS的影響EGFR-TKI+/鉑類+ (n=186)EGFR-TKI+/鉑類- (n=40)P=0.46202

14、00400600800100012001400020406080100總生存 (%)自隨機入組時間自隨機入組時間 (天天)中位 OS27.7個月25.9個月Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.NEJ002：其他標(biāo)準(zhǔn)藥物對OS的影響EGFR-TKI+/鉑類+培美曲賽/多西他賽 (n=81)中位OS35.8個月 vs. 23.4個月P0.0010200400600800100012001400020406080100總生存 (%)自隨機入組時間自隨機入組時間 (天天)EGFR-TKI+/鉑類無培美曲賽/多西他賽 (n=105)Inoue A, et al

15、. 2011 ASCO Abstract 7519.耐藥后的治療選擇 化療 再次嘗試TKI EGFR-TKI + 化療 第二代EGFR-TKI+cetuximab 新靶點藥物TKI Re-challenge 兩種模式EGFR-TKIEGFR-TKI(原藥or換藥)PDEGFR-TKIEGFR-TKI(原藥or換藥)CTPDPD再次EGFR-TKI的研究匯總第一作者第一作者NTKI1CTTKI2ORR (%)DCR (%)TTP/PFS (月月)MST (月月)Grossi15EG0403.4NRLee23G-E4.38.71例PR 6.21例SD 7.8NRCho21G-E9.528.625.

16、2Asahina16G+G0442.514.7Watanabe11GG/E9733.47.3Tomizawa20G+G2565NR10Sim16GE6.225.01.7NRHata125GE9442.011.8安同彤71G/EG/E743.72NR張子瑾12G-E0756.0NRGrossi F. 2007 ASCO; Lee DH. Ann Oncol 2008; Cho BC. J Clin Oncol 2007; Asahina H. Oncology 2010; Watanabe S. BMC Cancer 2011; Tomizawa Y. Lung Cancer 2010; Sim

17、 SH. Lung Cancer 2009; Hata A. Lung Cancer 2011; 安同彤. 中國肺癌雜志 2011; 張子瑾. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報 2010以往EGFR-TKI 獲益者再次使用TKI更有效以往吉非替尼療效以往吉非替尼療效Cho BC, et al. J Clin Oncol 2007再次使用EGFR-TKI前接受過化療者療效更好患者患者 (%)再次再次TKI治療前治療前有化療有化療 (n=32)全組全組 (n=125)Hata A, et al. Lung Cancer 2011吉非替尼治療失敗后兩種模式的OS比較Chinese Medical Journal

18、2011(8.5m vs. 4.2m, P=0.146)1.00.80.60.40.205101520時間時間 (月月)再次給藥前無治療再次給藥前無治療再次給藥前有治療再次給藥前有治療生存率耐藥后的治療選擇 化療 再次嘗試TKI EGFR-TKI + 化療 第二代EGFR-TKI+cetuximab 新靶點藥物耐藥后化療+TKI和化療的對比實驗入組患者N=78化療+厄羅替尼N=34化療N=44EGFR 突變狀態(tài)突變狀態(tài):70名名(90%)患者突變患者突變TKI中位治療時間中位治療時間15個月個月(范圍范圍4-51個月個月)8名患者突變狀態(tài)未知名患者突變狀態(tài)未知TKI中位治療時間中位治療時間11

19、個月個月(范圍范圍5-16個月個月)兩組基線特征均衡但聯(lián)合治療組有更多的病人接受厄羅替尼作為初始TKI治療2012 ASCO abstract # 7524研究方法 回顧一項公共數(shù)據(jù)庫中EGFR TKI獲得耐藥的晚期NSCLC（按Jackman標(biāo)注確認） 納入繼續(xù)接受化療的患者 比較厄羅替尼/化療或單獨化療的客觀緩解率 盲審影像回顧及Fisher精確檢驗及多變量logistic回歸分析 比較自TKI失敗后（定義為化療初始日期）的PFS和OS Log-rank檢驗及多變量Cox分析研究結(jié)果緩解率OR95%CIPErlotinib+ 化療組41%0.310.09-1.040.08單純化療組18%化

20、療組調(diào)整后的緩解率OR95%CIP0.200.05-0.780.02化療組緩解率調(diào)整后，厄羅替尼聯(lián)合化療組優(yōu)于單純化療組?；熃M緩解率調(diào)整后，厄羅替尼聯(lián)合化療組優(yōu)于單純化療組。2012 ASCO abstract # 7524PFSHR95%CIPErlotinib+化療組4.4個月0.840.52-1.30.50單純化療組4.2個月調(diào)整后PFS分析HR95%CIP0.790.48-1.290.34OS：調(diào)整前后分析均提示：調(diào)整前后分析均提示OS無顯著差異無顯著差異研究結(jié)論 繼續(xù)TKI同步化療可能會成為有價值的治療策略 尤其是對癥狀有進展的患者 能獲得更高緩解率 需要進一步證實2012 ASC

21、O abstract # 7524IMPRESS：進展時化療 吉非替尼EGFR突變的晚期NSCLC根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷為PDEGFR TKI吉非替尼+培美曲塞/鉑類培美曲塞/鉑類共同PI：Soria J; Mok T主要終點：PFS歐洲/日本/亞洲研究N=約2502012年第一季度開始耐藥后的治療選擇 化療 再次嘗試TKI EGFR-TKI + 化療 第二代EGFR-TKI+cetuximab 新靶點藥物BIBW2992(Afatinib)+cetuximab Disease control was observed in all patients enroll at combined t

22、herapy group Confirmed partial responses (PRs) were seen in 8/22 evaluable patients including 4/13 (29%) confirmed PRs in T790M+NSCLC2011 ASCO abstract # 7525該試驗還在繼續(xù)入組病人，計劃入組該試驗還在繼續(xù)入組病人，計劃入組240。耐藥后的治療選擇 化療 再次嘗試TKI EGFR-TKI + 化療 第二代EGFR-TKI+cetuximab 新靶點藥物EGFR-TKI獲得性耐藥的基因表現(xiàn)Lecia V. Sequist et al. Sci

23、 Transl Med 3, 75ra26 (2011);針對耐藥靶點的治療策略Mechanism Strategy T790MCombination EGFR inhibitorsT790M-specific TKIsMEK+PI3K inhibitorsHsp90 inhibitorsC-MET amplificationEGFR+c-MET inhibitorsSCLC transformation Platinum/etoposide +/- EGFR TKIPIK3CAEGFR+PI3K inhibitorsunknownCombination EGFR inhibitors Hsp

24、90 inhibitors總結(jié)-臨床實踐 指南中指出一線選擇了EGFR-TKI，進展后可選擇含鉑兩藥方案化療 在TKI耐藥以后能接受培美的治療獲益更大？ 其他? 停止吉非替尼，開始化療 化療后再次嘗試吉非替尼治療？ 繼續(xù)吉非替尼治療，加用化療? 停止吉非替尼治療，開始其他試驗性靶向治療?EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機制 肺癌突變聯(lián)盟（LCMCLCMC）近期開展一項前瞻性研究，采用一種可以檢測出1010種已知驅(qū)動突變（driver mutationdriver mutation）的多重檢測方法對肺癌組織進行評估。1010種已知的驅(qū)動基因包括：EGFREGFR、ALKALK、KRASKRAS、HER

25、2HER2、BRAFBRAF、PIK3CAPIK3CA、AKTIAKTI、MEKIMEKI、NRASNRAS和METMET。 結(jié)果表明：54%54%腫瘤樣本只存在一種驅(qū)動基因突變。 意義：驅(qū)動基因在肺癌的發(fā)展中起重要作用，根據(jù)患者的驅(qū)動基因突變檢測結(jié)果，可決定是否給予患者相應(yīng)的靶向治療藥物。 EGFR TKI獲得性耐藥的臨床定義1.之前接受過EGFR TKI單藥的治療2.或者a)腫瘤含有可能的EGFR敏感突變類型(例如:G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q)b)在接受EGFR TKI治療后臨床獲益,腫瘤評價CR或PR(按照RESIST或WHO標(biāo)準(zhǔn)),或SD(大于6個月)3.在最近的30天內(nèi)接受持續(xù)的吉非替尼或厄羅替尼治療,根據(jù)RESIST