PAX和MSX基因與非綜合征性先天缺牙

1、先天性缺牙疾病是指牙齒數(shù)目的先天不足，是在牙胚形成過程中或牙胚發(fā)育的早期，即牙蕾形成期的異常，缺牙數(shù)目可1 個或幾個，甚至全口無牙。根據(jù)缺牙數(shù)目（不包括第三磨牙）和嚴(yán)重程度可分為三類： 個別牙缺失，指缺失牙數(shù)目少于6 個，通常 不伴有全身其他系統(tǒng)癥狀； 多數(shù)牙缺失，缺失牙數(shù)目6 個或6 個以上，可伴發(fā)系統(tǒng)性異?；蚴悄撤N綜合征的部分表現(xiàn)； 先天性無牙，全口牙先天缺失。根據(jù)是否伴發(fā)全身其它系統(tǒng)癥狀可分為兩大類 單純性/非綜合征型先天缺牙 綜合征型先天缺牙先天性缺牙分類非綜合征性先天缺牙 牙齒發(fā)育是牙源性上皮與間充質(zhì)細(xì)胞間相互誘導(dǎo)和相互作用的結(jié)果。 在牙胚發(fā)育過程中，上皮細(xì)胞來源的信號分子與顱神經(jīng)嵴

2、起源的牙源性間充質(zhì)中特定的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)分子，如肌節(jié)同源盒基因1(muscle segment homeobox gene 1，MSX 1)、PAX 9、遠(yuǎn)端缺失同源異型盒基因(distalless homeobox gene，DLY）和骨形成蛋白4(bone morpho一genetic protein 4，BMP 4)等發(fā)生特異性相互作用，從而導(dǎo)致牙齒形態(tài)的發(fā)生。到目前為止，與非綜合征型牙齒發(fā)育不全有關(guān)的是PAX9和MSX1的變異。這兩個基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物為與牙齒組織間信息交流有關(guān),并是在牙齒間充質(zhì)形成中起重要作用的轉(zhuǎn)錄因子。Pax9Msx1非綜合征性先天缺牙Pax9是Pax基因家族的一員，位于1

3、4q12-13，mRNA長度為1630bp，其基因突變與磨牙的先天缺失、多數(shù)牙先天缺失有關(guān)。早期又叫Hox7，位于4p16.1上，mRNA長度為1713bp，其基因突變與前磨牙和第三磨牙的先天缺失、少 數(shù)牙先天缺失有關(guān)。Pax91998 年，Peters 在小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，PAX9 基因敲除的小鼠出現(xiàn)全部牙齒的缺失，并出現(xiàn)腭裂及顱面部軟骨畸形等一系列發(fā)育異常，無法存活。組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)牙胚發(fā)育停止于蕾狀期，表明PAX9 基因在牙齒和顱面部的發(fā)育過程中起著重要作用。2000 年Stockton 等首次指出多數(shù)牙先天缺失是一種常染色體顯性遺傳疾病，并運用微衛(wèi)星標(biāo)記法對一個先天缺牙家系進行全基因搜索，

4、將該病的致病基因PAX9 定位于14q12-13。2003年Mostowsks等研究報道一例散發(fā)的先天缺牙患者，發(fā)現(xiàn)該患者在編碼PAX9 基因成對結(jié)構(gòu)域的核苷酸序列上出現(xiàn)一個堿基G A 的錯義突變，導(dǎo)致編碼的氨基酸改變，并認(rèn)為這一突變是該患者先天缺牙的致病原因Msx11996 年，Vastardis 等研究報道第1 例MSX1 基因突變導(dǎo)致的人類常染色體顯性遺傳缺牙病例，在4p16 位點上MSX1 同源異型框序列出現(xiàn)了單堿基G C 錯義突變，導(dǎo)致相應(yīng)編碼的氨基酸由精氨酸變?yōu)楦彼?，進一步導(dǎo)致DNA 結(jié)合能力以及與其他轉(zhuǎn)錄因子間的相互作用都受到影響。2000 年，Van denBoogaard

5、等研究一個常染色體顯性遺傳先天缺牙聯(lián)合口面裂的家系病例首次指出MSX1 基因的異常不僅可導(dǎo)致先天缺牙，還可能與非綜合征型唇腭裂的發(fā)生有關(guān)。2002年，Lidral 等在82 例先天性牙缺失家系患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)MSX1 基因發(fā)生T A 顛換，導(dǎo)致其基因產(chǎn)物的61 位氨基酸由甲硫氨酸突變?yōu)橘嚢彼帷Ｔ摷蚁蹬R床表現(xiàn)為第二前磨牙和第三磨牙缺失，支持了MSX1 基因參與特殊牙發(fā)育模式的理論。路線圖收集患者資料收集健康對照采集頰黏膜拭子PCR擴增試驗DNA雙向序列測定DNAman分析軟件進行序列分析并與人類基因組PAX9和MSX1基因序列和既往研究進行對比分析得出結(jié)果討論分析提取基因組DNAPAX9 和MSX1

6、 基因引物設(shè)計PAX9MSX1基因突變非綜合征型先天缺牙到目前為止，PAX9和MSX1的變異對該病的影響機制尚未闡明。但對鼠牙齒結(jié)構(gòu)發(fā)生的分析，可知，PAX9和MSX1的表達(dá)從牙齒萌出到齒冠期的間充質(zhì)形成是必需的。由此可以推測人類也如此，但有待我們進一步的證實。Pax91998 年，Peters 在小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，PAX9 基因敲除的小鼠出現(xiàn)全部牙齒的缺失，并出現(xiàn)腭裂及顱面部軟骨畸形等一系列發(fā)育異常，無法存活。組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)牙胚發(fā)育停止于蕾狀期，表明PAX9 基因在牙齒和顱面部的發(fā)育過程中起著重要作用。2000 年Stockton 等首次指出多數(shù)牙先天缺失是一種常染色體顯性遺傳疾病，并運用微衛(wèi)星標(biāo)記法對一個先天缺牙家系進行全基因搜索，將該病的致病基因PAX9 定位于14q12-13。2003年Mostowsks等研究報道一例散發(fā)的先天缺牙