藥代主要參數(shù)

1、藥物代謝動力學的主要參數(shù)根據(jù)時間-藥物濃度曲線，采用相應的藥代動力學計算機程序包進行數(shù)學處理，可估算出藥物在體內吸收、分布、轉化和排泄等相關的若干藥代動力學參數(shù)（ pharmacokinetic parameters 以反映藥物在體內的動力學規(guī)律和特點。常用的藥代動力學參數(shù)有：（一）藥峰時間（TmaX和藥峰濃度（CmaX 藥峰時間（TmaX是指用藥以后，血藥濃度達到峰值所需的時間。藥峰時間短，表示藥物吸收快、起效 迅速，但同時消除也快；藥峰時間長，則表明藥物吸收和起效較慢，但作用持續(xù)時間也往往較長（圖3-7）, 藥峰時間是研究藥物制劑的一個重要指標。藥峰濃度（CmaX又稱峰值（peak val

2、ue ）,是指用藥后所能達到的最高血藥濃度（見 圖3-9）。藥峰 濃度和藥物的臨床使用密切相關，藥峰濃度要達到有效濃度才能顯效，但若高出安全范圍則可表現(xiàn)為毒 性反應。時量曲線下面積（ area under the time concentration curve, AUC又稱曲線下面積，是指由坐標橫軸和時間-藥物濃度曲線圍成的面積。它代表一段時間內，血液中的藥物的相對累積量，也是研究藥物制劑的一個重要指標 （圖3-11）。其單位 為pg/ml h, 通常采用梯形法計算，計算公式為：口眼給葡曲線下面箱6gjAUC=，品*u 笈0 i 4 A 12 U W 1R 3 a 34附間Ch)除嫁給竟D

3、2468ns (h)圖271不同給藥方式的時量曲繾下面赧示避IB生物利用度（bioavailability,a fraction of dose , F)生物利用度是指血管外給藥時，藥物吸收進入血液循環(huán)的相對數(shù)量。生物利用度也是評價藥物制劑質量的一個十分重要的指標。通常用吸收百分率表示，即給藥量和吸收進入體循環(huán)的藥量 的比值（見式）：生物利用度）二吸收進入體糊環(huán)的壁乂的一式給藥litT物利用嗖世可用AU匚7數(shù)求&示，IUI算公式如式F生物利用度）=兒： Ixi（m （葩時力物利用度）-一式AUC （血管內給我）1物利IJ4七叫中供試R卜的AU H與物弘的AIC的比俏,叫相時中溝fJjH出，也A

4、UC （標準曲）F生物利用度 二，（吧 X10ML （相對生物利用度）A 相對F是評價廠家產(chǎn)品質量的重要標準之一。如果制劑質量不合格，生物利用度低，臨床療效肯定差。一般藥典上都規(guī)定藥廠生產(chǎn)的制劑，生物利用度的差距不應超過10% 生物利用度的意義在于：從制劑方面而言，劑量和劑型相同的藥物，如果廠家的制劑工藝不同，甚至同一藥廠生 產(chǎn)的同一制劑的藥物，僅因批號不同，都可以使藥物的晶型、顆粒大小或其他物理特性，以及藥物的生 產(chǎn)質量控制等發(fā)生改變，從而影響藥物的崩解和溶解度，使藥物的生物利用度發(fā)生明顯的改變，導致時 問-藥物濃度曲線的改變（見圖3-12）。 從機體方面而言，劑量、劑型甚至制劑都完全相同的

5、藥物， 因為在不同生理或病理條件下使用，也可引起生物利用度的改變，使時間-藥物濃度曲線發(fā)生改變。如空腹和飽食后給藥，或肝、腎功能不全時給藥，均可因生物利用度的改變，而使時間-藥物濃度曲線發(fā)生改變。生物利用度的問題，在臨床用藥中應十分留意。盡管藥典上規(guī)定藥廠生產(chǎn)的制劑，生物利用度的差距一般不應超過土 10%但對一些治療指數(shù)低或量效曲線陡峭的藥物（如苯妥英鈉，地高辛 等）在換用其他藥廠生產(chǎn)的制劑時，應特別注意劑量的調整。另外，口服藥物時，由于首關效應也可使 藥物的生物利用度降低，也應引起重視。1時間（h）23-12四種由不同轉廠生產(chǎn)的相同劑早地高辛片劑口朋的生物利用度（四）表觀分布容積（appar

6、ent volume of distribution , Vd）Vd是指藥物在理論上應占有的體液容積量（以 L或L/kg為單位）。是一個計算所得的理論數(shù)值，而并 非指藥物在體內所實際占有的體液真正容積，也不代表某個特定的生理空間，故稱為表觀分布容積。Vd值的大小可反映藥物在體內分布的廣泛程度，它常用體內藥物總量和血藥濃度的比值來表示：其計算公式為：VdA （mg ） /C （mg/L ）其中A為體內藥物的總量，C為血藥濃度。如一個70kg體重的正常人，總體液量約占體重的 60%其 中，細胞內液約占30 L,細胞外液約占15 L。細胞外液中，血漿約占5 L （見圖3-13）。所以當一個藥物的Vd

7、=5 L （此值和血漿容量相似）時，表示藥物主要分布于血漿中；Vd=1A20 L （此值和血漿容量+細胞間液=細胞外液的容量相近）時，表示藥物已進入細胞外液中；Vd40 L （此值 血漿容量+細胞外液+細胞內液的容量）時，則表示藥物己廣泛進入到組織器官中；Vd100時，則表示藥物高度集中于某個器官內（如碘集中于甲狀腺）或分布至大范圍的特殊組織中（如集中分布于骨骼或脂肪等組織中）。一般來說，Vd值的大小除可反映藥物在體內分布的廣泛程度，還可間接反映藥物排泄的快慢和在體內存留時間的長短。我們還可以 利用Vd值和血漿藥物濃度，來推算體內藥物的總量或求得為達到某血藥濃度所需藥物的總量。細胞外液15 L

8、(五)半衰期(half life , t1/2 )根據(jù)藥物的體內過程不同，半衰期有吸收半衰期( half life of absorption )、分布半衰期(half life of distribution )和消除半衰期(half life of elimination )之分。一般講半衰期就是指消除半衰期。 即指血漿中藥物濃度下降一半所需的時間。t1/2是反映藥物在體內消除的一個重要的藥代動力學參數(shù)。絕大多數(shù)藥物的消除過程屬于一級消除動力學，因此其半衰期總是一個固定值，它不受血藥濃度高低的影響，而取決于藥物消除速率常數(shù)(k),它們的關系為：693/frt1/2因藥而異，例如青霉素0.5

9、 h，嗎啡3 h ,阿司匹林6 h ,地高辛36 h ,苯巴比妥5日，洋地黃毒 昔9日。了解t1/2有助于設計最佳給藥間隔、預計停藥后藥物從體內消除的時間及連續(xù)給藥后達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度所需時間。除少數(shù)t1/2很短、很長的藥物或零級消除動力學藥物外，按 t1/2設計給藥間隔 時間是安全、 有效的給藥方法。按t1/2的長短不同可將藥物分為 5類：超短效，t1/2為&1 h;短效，t1/2為14 h;中效，t1/2為48 h; 長效，t1/2 為824 h ;超長效，t1/2 為24 h。(六)清除率(clearance , CD該概念來自生理學中的肌酊清除率，是藥物消除速率的另一種表示方法。CL是指

10、單位時間內有多少表觀分布容積(Vd)的藥物被清除，其單位為 ml/min。CL僅表示藥物從 血中清除的速率，并不是被清除藥物的具體量。其計算公式為：CL=Vd k式中k為消除速率常數(shù)，Vd為表觀分布容積。大多數(shù)藥物在體內主要是通過肝代謝和腎排泄而清除，因止匕，藥物的總清除率(total clearance , CLtotal )相當于肝清除率(hepatic clearance , CLh)和腎清除率（renal clearance,CLr）的總和。JI-0曼奧爆01224 5s時間（半衰期）0 3-14多次口服給藥的時量曲線（七）多次給藥的時間-藥物濃度曲線和穩(wěn)態(tài)濃度根據(jù)臨床治療的需要，大多

11、數(shù)藥物均需多次給藥，屬 于一級 動力學消除的藥物如每隔一個t1/2等量給藥一次，則經(jīng)過57個t1/2血藥濃度可達到一個穩(wěn) 定狀態(tài)（此時給藥量和消除量達到相對的動態(tài)平衡），稱穩(wěn)態(tài)濃度（steady state concentration , Css或稱坪值（plateau ,見圖3-14）。若能將穩(wěn)態(tài)濃度的波動控制在有效治療血藥濃度范圍內是最理想的 狀況。穩(wěn)態(tài)濃度也是臨床多次給藥時一個非常重要的藥代動力學指標，其計算公式為：Css -FD/keVd7=1.443 tFD0693VM式中，D為每次用藥劑量（mg/kg） , T為用藥間隔時間，ke為消除速率常數(shù)，F(xiàn)為生物利用度。此例患者給藥劑量為D

12、 = 250 m例如：60 kg患者，每8 h 口服吸收苯妥英鈉250 mg,生物利用度為0.7,表觀分布容積為0.6 L/kg ,血漿半衰期為20 h,求平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（每毫升血漿中藥物濃度）。/ 60 kg = 4.167 mg/kg ,則：1.44520* 07*4.10706x3=1T+5mgfL = 17 5 聞由上述計算公式可見，Css和給藥總劑量、給藥間隔時間、給藥頻率之間的關系密切。正確認識它們之間的相互關系，應該特別注意以下三點：1 .為了使血藥濃度迅速達到Css,可采用首次劑量加倍的方法（一次負荷法），在藥物吸收后，隨即可達Css （見圖3-15）。如抗菌藥物磺胺喀噬就采

13、用首次劑量加倍的給藥方法。012345&時間（半衰即）圖3T5首次劑量加倍時的時量曲線2 .當每日給藥總量不變時，僅改變給藥間隔時間，一般對Css時間及血藥濃度平均值影響不大。用藥次數(shù)愈多，每次用量愈少，時間-藥物濃度曲線波動幅度越??；反之，用藥次數(shù)愈少，每 次用量愈多，時間-藥物濃度曲線波動幅度越大（見圖 3-16）。時間（h）圖3T6每日給藥總劑量不變，恨縮短或延長血管內給藥間隔時的時量曲線3 .當每日給藥間隔時間不變，而增加藥物劑量時，Css水平可提高，即Css的高低和每日總劑量成正比，而和用藥次數(shù)無關。當每日總劑量加倍時， Css也增加一倍；反之，當每日總劑量減少一半時，Css也減少一半