天然多亞型干擾素-αN1治療慢性乙型

1、    天然多亞型干擾素-N1治療慢性乙型        【摘要】目的觀察干擾素的抗病毒作用。方法用天然多亞型干擾素-N1(惠福仁)治療50例慢性乙型肝炎，另50例為對照組，兩組臨床與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均有可比性。治療組用IFN-N1 3Mu IM qd治療7d，繼用3Mu IM tiw治療1123周。結(jié)果經(jīng)3個(gè)月治療，治療組與對照組的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率分別為84%(42/50)和46%(23/50)，P0.01；HBeAg陰轉(zhuǎn)率為56.7%(17/30)和10.8%(4/37)；H

2、BV DNA的陰轉(zhuǎn)率為36.4%(12/33)和5.9%(1/17)， P0.01。結(jié)論IFN-N1治療慢性乙型肝炎是目前療效比較滿意的抗病毒藥，且副作用少，適于對其他干擾素療效不佳的病例?！局黝}詞】干擾素乙型肝炎，慢性HBsAgHBeAgDNA，病毒An observation on antiviral effect of IFN-N1(WELLFERON) in patients with chronic hepatitis B Liu Degong,Wen Xiaofeng, Meng Qinghua, et al. Beijing You An Hospital,Beijing 100

3、054AbstractIn order to observe the antiviral effect of IFN- N1(Wellferon,British Glaxowellcome Company)on CHB,each 50 cases of CHB were selected as the therapy group and the control group. The patiens in the therapy group were administrated with 3MU of IFN-N1 once a day for one week,and then 3MU of

4、IFN-N1 three times weekly for 1123 weeks, whereas the patients in the control group did not recieve any antiviral treatment.At 3 months, the serum alanine transaminsae(ALT) was decreased to normal level in 84%(42/50)cases of the therapy group,while only in 46%(23/50)cases of the control group (P0.01

5、).The negative seroconversion rate of HBeAg was 56.7%(17/30)and 10.8%(4/37), of HBV DNA was 36.4%(12/33) and 5.9%(1/17) in therapy and control groups respectively.There was abvious difference in two groups. The results suggest that IFN-N1 is satisfying antiviral drug for CHB patients or patients non

6、-responsive to other IFNs.Key words:InterferonChronic hepatitis BHBsAg HBeAg DNA,viral由于干擾素具有廣譜抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用，目前已廣泛應(yīng)用于治療乙型、丙型病毒性肝炎，并取得了較好療效。我們用天然多亞型干擾素-N1(IFN-N1英國葛蘭素威康公司生產(chǎn)，商品名為惠福仁，Wellferon)治療慢性乙型肝炎50例，取得了較滿意的效果。1材料和方法1.1病例選擇病例均為1994年1月1996年8月住院病例，分為治療組與對照組。治療組50例，其中男41例，女9例，年齡為36.7±12.2歲。依據(jù)1995年全

7、國傳染病與寄生蟲病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，50例病人均診為慢性乙型肝炎，其中14例合并慢性丙型肝炎病毒感染。對照組50例，為同期住院病例，條件與治療組相似，其中男40例，女10例，年齡36.6±13.5歲。二組共100例，病程均在6個(gè)月以上，抗-HAV IgM、HDVM、抗-HEV IgM均為陰性。1.2臨床資料治療組中，9例(18%)有乙型肝炎家族聚集史，10例(20%)有輸血及血制品史，9例(18%)有手術(shù)史。臨床癥狀包括：乏力26例(52%)，食欲不振22例(44%)，惡心9例(18%)，嘔吐2例(4%)，厭油7例(14%)，98例(16%)，肝區(qū)不適5例(10%)，尿黃18例

8、(36%)。對照組中，4例(8%)有乙肝家族聚集史，7例(14%)輸血及血制品史，6例(12%)有手術(shù)史。臨床癥狀包括：乏力25例(50%)，食欲不振24例(48%)，惡心10例(20%)，嘔吐4例(8%)，厭油5例(10%)，腹脹5例(10%)，肝區(qū)不適6例(12%)，尿黃26例(52%)。1.3觀察項(xiàng)目動(dòng)態(tài)觀察ALT、BiL、CH、AKP、PTA、末梢血象、HBVM、HBV?DNA(斑點(diǎn)雜交法及PCR法)的變化。治療前及治療后1，2，3，4月以及治療結(jié)束時(shí)，分別檢測以上生化及病毒標(biāo)志。在治療前和治療后檢查心電、腎功能、尿生化及肝、脾B超等，觀察副反應(yīng)情況。1.4治療方法二組基礎(chǔ)治療相同，用

9、一般保肝藥物如肝泰樂、維生素C等。治療組用天然多亞型干擾素(IFN-N1)3Mu，深部肌肉注射，其中25例在第1周每天1次，從第2周開始改為每周3次，其余25例均為隔日1次，療程滿3個(gè)月者有47例，滿4個(gè)月者有2例，滿5個(gè)月有1例。1.5療效標(biāo)準(zhǔn)顯效：HBsAg、HBeAg陰轉(zhuǎn)伴HBV?DNA(斑點(diǎn)雜交法或PCR法)陰轉(zhuǎn)，ALT正常，臨床癥狀消失。有效：HBeAg、HBV?DNA(斑點(diǎn)雜交法)、HBV?DNA(PCR法)三項(xiàng)之中有一項(xiàng)陰轉(zhuǎn)，ALT正常，臨床癥狀消失。無效：雖然臨床癥狀好轉(zhuǎn)，但HBVM、HBV?DNA、(斑點(diǎn)雜交法)、HBV?DNA(PCR法)均無變化，ALT不正常。2結(jié)果2.1

10、治療前后2組主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(見表1和表2)。表1可看出，治療組ALT治療前后相比較及對照組ALT治療前后相比較均有非常顯著性差異，治療組與對照組ALT治療后相比較亦有非常顯著性差異。從表2可看出，治療組ALT治療后3個(gè)月復(fù)常率與對照組ALT在治療后3個(gè)月復(fù)常率相比較，均有顯著性差異。2.2治療前后二組病毒學(xué)指標(biāo)的改變情況見表3。治療組與對照組相比，HBsAg、HBeAg、HBV?DNA(斑點(diǎn)雜交法)、HBV?DNA(PCR法)陰轉(zhuǎn)率均有顯著性差異。2.3療效分析天然多亞型干擾素-N1治療慢性乙型肝炎50例，顯效為20%(10/50)，有效為36%(18/50)，總有效率為56%(28/50)。

11、對照組50例，有效者10.8%(4/50)，無1例達(dá)顯效者，兩者比較有非常顯著性差異(P<0.01)。治療組中，9例有乙型肝炎家族聚 集史者，有效率頗高，達(dá)77.8(7/9)，而對照組有乙型肝炎家族聚集史4例中，治療后均無效。2.4副反應(yīng)治療前后心電、腎功能、尿生化及肝、脾B超治療組及對照組均無明顯變化。治療組末梢血象在治療后其白細(xì)胞、血紅蛋白較治療前有所下降，但無顯著性差異(P>0.05)，治療結(jié)束后可恢復(fù)。在治療組50例中，發(fā)熱35例(70%)，體溫平均為38.1±0.6，持續(xù)5.1±4.5天，乏力13例(25%)，持續(xù)14.2表1IFN-N1對治療50例慢

12、乙肝治療前后主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較Tab.1Comparison of laboratory markers pre-and post IFN-N1-treatment in 50 CHB patients實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)Laboratory marker治療組(n50)Therapy group對照組(n50)Control group治療前Pre-treatment治療后Post-treatment治療前Pre-treatmnat治療后Post-treatmentALT(U/L)466.4±149.353.3±56.4*267.48±168.196.0±112

13、.3Bil(mol/L)20.5±34.28.6±061.6±109.410.3±8.6CH(mmol/L)4.1±1.13.9±1.04.1±1.64.5±2.0AKP(mg/d1)93.1±36.179.6±21.991.7±29.081.2±21.3PTA(%)86.1±12.090.5±8.183.2±1688.5±11.0OKT4/T81.6±0.21.5±0.41.8±0.31.5±0

14、.2CH(mmol/L)WBC(×109/L)5.2±1.54.7±1.35.9±2.16.0±1.7Hb(g/L)153.4±15.9131.9±15.613.1±14.2133.1±19.1BPC(×1012/L)161.8±55.2163.3±51.1148.8±46.9136.0±42.1     *P0.01.P0.01.*P0.01表2IFN-N1對50例慢性乙型肝炎治療后三個(gè)月ALT復(fù)常率比較Tab.2

15、Comparison of ALT recovery rate three months after the IFN-N1 treatment in 50 CHB patients 復(fù)常率n(%)Recovery rate1個(gè)月After 1 month2個(gè)月After 2 months3個(gè)月After 3 months治療組(n50)Therapy group18(36.0)30(60.0)42(84.0)對照組(n50)Control group4(8.0)19(38.0)23(46.0)P0.010.050.01     表3IFN-N1對50例慢

16、性乙型肝炎治療前后病毒指標(biāo)比較n(%)Tab.3Comparison of viral markers pre-and posttreatment with IFN-N1 in 50 CHB patients n(%) 病毒指標(biāo)Viral marker治療組Therapy group對照組Control groupHBsAg治療前(+)Pre-treatment38(76.0)42(84.0)治療后(-)Post-treatment9(23.7)1(2.3)HBeAg治療前(+)Pre-treatment30(60.0)37(74.0)治療后(-)Post-treatment17(56.7)*

17、4(10.8)*HBV DNA治療前(+)Pre-treatment33(66.0)17(34.0)治療后(-)Post-treatment12(36.4)1(5.9)HBV-DNA治療前(+)Pre-treatment33(66.0)17(24.0)治療后(-)Post-treatment13(39.4)0(0)     注：在兩組病例中，HBeAg、HBV-DNA(斑點(diǎn)雜交及PCR法)至少有一項(xiàng)陽性Note：In two groups, HBeAg and HBV-DNA,at least one of them was positive.P0.05

18、.*P0.01.P0.05.P0.05±4.3天；關(guān)節(jié)痛3例(6%)；食欲不振3例(6%)；腹脹1例(2%)；脫發(fā)2例(4%)。無惡心、嘔吐、皮疹、眼疾患或精神異常病例。3討論目前干擾素被認(rèn)為是有效的抗病毒藥物之一，對不同型干擾素治療的應(yīng)答反應(yīng)可能有差別。其差異可能取決于機(jī)體的免疫反應(yīng)功能、干擾素種類以及是否產(chǎn)生干擾素抗體等因素。本文報(bào)道IFN-N1治療慢性乙型肝炎50例，HBsAg陰轉(zhuǎn)率為23.7%(9/38)，明顯高于文獻(xiàn)報(bào)道14。HBeAg的陰轉(zhuǎn)率為56.7%，也明顯高于48%3，41.07%4，55.1%2，和59.1%1接近。HBV DNA的陰轉(zhuǎn)率分別為36.4%(斑點(diǎn)雜交

19、法)和39.4%(PCR法)，均高于用重組干擾素-2a的30.8%1。與39.28%1相似?？傆行蕿?6%，與55.1%2相近似，但明顯高于用國產(chǎn)干擾素33.6%的治療效果3。ALT復(fù)常率為84%，與用重組干擾素的76%87%1相似。本治療組50例中，有14例合并慢性丙型肝炎病毒感染者，其療效與單一慢性乙型肝炎相比，無顯著性差異(前者為10/14，后者為18/36，P0.05)，提示乙、丙型肝炎病毒混合感染不影響其療效。我們還觀察到2例病人原用干擾素-2b半年無效后改用IFN-N1治療3個(gè)月后有效，此外，IFN-N1對有乙型肝炎家族聚集史者也有較好的效果。治療組50例中，沒有因出現(xiàn)嚴(yán)重副作用

20、而終止治療的病例，而且老年人能較好耐受。本組50例中，有2例為70歲，1例為68歲。本研究使用的IFN-N1是干擾素的天然混合物，人淋巴母細(xì)胞經(jīng)病毒誘導(dǎo)所產(chǎn)生，具有多亞型(至少有22個(gè)亞型)的特點(diǎn)，且所含的亞型都是糖基化的，與人體的干擾素相同5，6，因此，與機(jī)體組織相容性較好。它不同于來自細(xì)菌或其他基因工程所重組的，只含有一種亞型的干擾素。所以免疫原性較少，產(chǎn)生的干擾素中和抗體要少。Lok等報(bào)道治療一組中國籍的慢性乙型肝炎病人，用重組干擾素，產(chǎn)生干擾素中和抗體達(dá)39%(21/54)，因而治療失敗7。而IFN-N1產(chǎn)生干擾素抗體最低，中和性抗體僅為1.2%1.8%8，9，非中和性抗體亦少，這可能

21、是IFN-N1治療優(yōu)于其他干擾素的原因之一。綜上所述，我們認(rèn)為天然多亞型干擾素-N1對慢性乙肝患者的治療具有與基因工程干擾素同等的效果，而它又有其獨(dú)特的特點(diǎn)：由于產(chǎn)生干擾素中和性抗體少，故抗病毒作用效果好。含有多個(gè)亞型，故抗病毒譜更廣。副作用相對少而輕，因此更適合于老年體弱者及兒童使用。有學(xué)者遠(yuǎn)期隨訪觀察到該干擾素的遠(yuǎn)期療效較重組干擾素好。治療后臨床復(fù)發(fā)率亦較其他干擾素低。 參考文獻(xiàn)1郭雁賓，劉德恭，胡翔鵠，等.基因工程干擾素三種方案治療慢性乙型肝炎的研究。昆明：干擾能臨床應(yīng)用學(xué)術(shù)會(huì)議，1993.2何念海，顧長海，胡大榮，等.干擾能治療慢性乙型肝炎的臨床觀察。解放軍醫(yī)學(xué)雜志，1996，8：28

22、5-287.3紀(jì)永水，劉嘉洋.國產(chǎn)-干擾素治療慢性乙型肝炎104例療效觀察。實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，1994，5：445-446.4江元森，姚集魯，鄧秉賢，等.重組干擾素對慢性乙型肝炎抗HBV復(fù)制效應(yīng)臨床觀察.廣東醫(yī)學(xué)，1995，16(12)，794-795.5Zoon K, Nedden D L,Enterline J C,et al.Chemical and biological characterization of natural human lymphoblastoid IFN alphas.In:The Biology of the IFN system.Cantell K,Schellekens H,eds.Armsterdam:Malinus Nijhoff,1986;567-569.6Allen G,Fantes K H.A family of st