子宮腺肌病治療（完整版）.docx

1、子宮腺肌病治療（完整版）子宮腺肌病是指具有活性的子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)浸潤到正常的子宮肌層, 伴隨周圍肌層細胞的代償性肥大和增生。約20%子宮腺肌病患者的年齡在 40歲以下,80%為40 50歲之間，且高齡女性更容易伴有較嚴重的自覺 癥狀。流行病學(xué)資料顯示：子宮腺肌病發(fā)病相關(guān)的高危因素包括多次分娩、 自然流產(chǎn)或人工流產(chǎn)、引產(chǎn)、刮宮史、子宮手術(shù)史以及子宮內(nèi)膜異位癥（簡 稱內(nèi)異癥）。既往認為，與子宮腺肌病發(fā)病最直接相關(guān)的因素是多次分娩 史而不是不孕，尚未有子宮腺肌病直接導(dǎo)致不孕癥的直接證據(jù)。然而近年 來，隨著婦女首次生育年齡的推遲和診斷技術(shù)敏感性的提高，越來越多的 證據(jù)表明，子宮腺肌病可能對女性的生育

2、能力有負面影響。子宮腺肌病合 并生育障礙的患者其治療方式的選擇以及輔助生殖技術(shù)的應(yīng)用因而備受 關(guān)注。必要的治療可能對增加子宮腺肌病婦女的生育機會有所幫助。子宮腺肌病與生育力的相關(guān)性到目前為止尚無流行病學(xué)證據(jù)表明子宮腺肌病在不孕婦女中的發(fā)生率高 于生育力正常的婦女。事實上,要在人類證實子宮腺肌病與不孕癥發(fā)病的 因果關(guān)系非常困難。首先，明確診斷單純的子宮腺肌病十分困難，因為診 斷的金標(biāo)準是病理學(xué)證據(jù)。而臨床一般只能通過影像學(xué)證據(jù)診斷子宮腺肌 病。其次，相當(dāng)多的子宮腺肌病患者合并子宮內(nèi)膜異位癥。然而，只有通 過腹腔鏡檢查才能確診患者是否合并子宮內(nèi)膜異位癥。顯然，很可能有相 異位癥。因此，今后仍需要進

3、行更嚴謹?shù)拇髽颖倦S機對照試驗(RCT),方 能證實該策略對子宮腺肌病患者的優(yōu)越性。3.3.3 影響子宮腺肌病患者IVF成功率的因素 除了促排卵方案和 治療策略的選擇外,與其他接受IVF治療的患者相似，影響IVF成功率的 最關(guān)鍵因素依然是年齡。合并不孕的子宮腺肌病患者的IVF妊娠率隨著年 齡的增加而顯著下降。在40歲以上的患者中，即使接受ART ,其妊娠率 也未見顯著提高。同時，自然流產(chǎn)率亦隨著年齡增加而顯著升高。其次, 卵巢儲備功能對子宮腺肌病患者的ART治療結(jié)局亦有影響,尤其對于高齡 患者。因此，對于35歲以上、不孕年限較長的子宮腺肌病患者，建議積 極接受輔助生殖技術(shù)治療以增加妊娠和活產(chǎn)機會

4、。綜上所述，雖然近年來子宮腺肌病治療的手段越來越多，但是對于有迫切 生育要求的子宮腺肌病合并不孕的患者，其選擇并不多。保留生育功能的 藥物和手術(shù)治療可能在一定程度上提高患者的生育機會，但其效果是暫時 的，且手術(shù)治療必然帶來潛在的產(chǎn)科風(fēng)險。因此，雖然子宮腺肌病并不是 IVF的絕對指征，但對于年齡偏大尤其是卵巢儲備功能下降的患者,建議 積極接受ART治療以增加生育機會。結(jié)語子宮腺肌病，尤其是合并不孕的子宮腺肌病，是婦科醫(yī)生，同時也是生 殖科醫(yī)生共同的挑戰(zhàn)和難題。雖然在該領(lǐng)域已做了大量的研究，但目前對 于子宮腺肌病合并不孕患者的治療尚無統(tǒng)一的共識和指南。這是該病診斷 的困難性和疾病本身的復(fù)雜性造成的

5、。目前，并無明確證據(jù)表明子宮腺肌1=1病會直接導(dǎo)致不孕;然而，基于目前已有的大量研究結(jié)果，應(yīng)該認為子宮 腺肌病與女性生育力之間存在一定的相關(guān)性。在治療策略方面，藥物、手 術(shù)、輔助生殖技術(shù)三者的單獨或是聯(lián)合應(yīng)用，應(yīng)根據(jù)患者的年齡、病程及 疾病的輕重等綜合考慮,做出判斷。生殖科醫(yī)生應(yīng)當(dāng)與婦科醫(yī)生共同進行 決策，為患者制定個體化的治療方案。（參考文獻略）當(dāng)部分子宮腺肌病的患者合并未被腹腔鏡診斷的潛在子宮內(nèi)膜異位癥。子 宮內(nèi)膜異位癥作為不孕癥的重要病因,使評估單獨的子宮腺肌病與不孕癥 是否存在因果關(guān)系難以實現(xiàn)。另外一個重要的原因是，目前尚未有可靠的 子宮腺肌病動物模型。因此，雖然子宮腺肌病與不孕之間的

6、關(guān)系受到了廣 泛的關(guān)注，但二者之間的因果關(guān)系仍然無法證實。盡管如此,仍然有相當(dāng)數(shù)量的研究提示子宮腺肌病可能影響女性的生育力。動物實驗發(fā)現(xiàn)，狒狒的子宮腺肌病可導(dǎo)致原發(fā)性不孕。另外，許多臨床研 究表明，子宮腺肌病對輔助生殖技術(shù)治療的結(jié)局存在不利影響。子宮腺肌 病可能降低胚胎種植率和臨床妊娠率。Piver的研究發(fā)現(xiàn),子宮腺肌病患 者的胚胎種植率顯著低于對照組，且胚胎種植失敗與子宮腺肌病的嚴重程 度直接相關(guān)。近期（2014年）的薈萃分析提示，子宮腺肌病似乎對患者 的體夕卜受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer ,IVF-ET ） 治療結(jié)局有負面影響

7、，其胚胎種植率和臨床妊娠率均有所下降。該研究共 納入9項研究，包括4項前瞻性隊列研究和5項回顧性分析;共納入1865 例女性，其中456例診斷為子宮腺肌病患者；其RR值為0.72 （患病組臨 床妊娠率40.5% ,對照組49.8% ），提示合并子宮腺肌病者IVF獲得妊娠 的概率較對照組低9.3%。但是，也有研究認為，在IVF治療中使用合適 的促排卵方案，子宮腺肌病患者的妊娠率與對照人群差異無統(tǒng)計學(xué)意義。 2014年一項匹配了 IVF周期數(shù)、年齡、移植胚胎數(shù)目的前瞻性研究亦顯 示，子宮腺肌病患者的種植率與對照組差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，有研究認為，子宮腺肌病對妊娠結(jié)局的關(guān)鍵影響為增加自然流產(chǎn)風(fēng)

8、險,而對胚胎種植率和臨床妊娠率的影響較小。2014年一項Meta分析 的結(jié)果提示，合并子宮腺肌病患者IVF自然流產(chǎn)的風(fēng)險較對照組增加，相 對風(fēng)險值為2.12。Chiang等發(fā)現(xiàn)彌漫性子宮腺肌病患者，進行IVF治療 后自然流產(chǎn)率顯著升高。一項針對供卵的研究顯示,子宮腺肌病組、內(nèi)異 癥組和正常對照組的妊娠率、種植率差異無統(tǒng)計學(xué)意義,而子宮腺肌病組 的流產(chǎn)率較高，活產(chǎn)率較低;認為子宮腺肌病患者流產(chǎn)率增加與子宮因素 有關(guān)，而與卵子、胚胎質(zhì)量可能無關(guān)。另外，對不孕合并子宮腺肌病的患者進行治療后妊娠率的提高，也從一個 側(cè)面反映了子宮腺肌病可能是導(dǎo)致患者不孕的重要因素。治療的手段包括 各種保留生育力的手術(shù)治

9、療、單獨或合并促性腺激素釋放激素激動劑 (GnRH-a )藥物治療等。較小樣本的研究報道，經(jīng)過各種方式的治療后， 患者的自然妊娠率或是ART后妊娠率均有所提高。然而，在年齡超過40 歲的婦女，治療對于妊娠成功率的影響變得不明顯。子宮腺肌病損害生育力的可能機制子宮腔形態(tài)的解剖學(xué)改變增大的子宮體積、增厚的子宮肌層,使子宮腔形態(tài)發(fā)生改變,甚至?xí)?dǎo)致 輸卵管開口形態(tài)的改變，可能阻礙精子移動和胚胎運輸。有研究發(fā)現(xiàn)，子 宮腔形態(tài)改變的程度與胚胎種植率下降有關(guān)。子宮肌層運動的方向、節(jié)律、幅度等改變子宮肌層的運動起源于結(jié)合帶。生理狀態(tài)下，卵泡期和排卵前后的子宮肌 層蠕動方向從宮頸至宮底，且越接近排卵其幅度和頻

10、率越明顯;而在黃體 期時，子宮肌層活動明顯減少,提示結(jié)合帶與精子的運輸和胚胎著床等過 程相關(guān)。當(dāng)結(jié)合帶發(fā)生病變時，子宮運動的節(jié)律、方向、幅度等改變，干 擾了精子向輸卵管的運輸以及胚胎在宮腔合適部位的種植。有研究發(fā)現(xiàn), 結(jié)合帶厚度與種植率直接相關(guān)，獨立于其他不孕原因以及年齡因素。子宮肌層的血運受阻子宮腺肌病導(dǎo)致子宮肌層纖維化，使子宮變硬，子宮伸展性差，影響子宮肌層的血運，從而與自然流產(chǎn)的發(fā)生有關(guān)。2.4 子宮內(nèi)膜功能的改變 文獻報道，子宮腺肌病導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜功 能異?？赡苡幸韵聶C制:免疫因素、細胞增殖與凋亡平衡改變、細胞因子1=1和炎癥介質(zhì)、氧化應(yīng)激和自由基代謝、激素代謝異常、表觀遺傳學(xué)和胚胎

11、容受能力下降等。免疫功能異?？蓪?dǎo)致對異位內(nèi)膜的免疫耐受并干擾胚胎種植過程。凋亡相 關(guān)蛋白表達異常導(dǎo)致細胞凋亡減少，異位內(nèi)膜受到"保護"。有研究發(fā)現(xiàn)， 子宮腺肌病患者內(nèi)膜組織的白介素（IL ） -6、IL-10. IL-18表達增加；干 擾素（IFN）-y、IFN-cq IL-1b、腫瘤壞死因子（TNF）-a、表皮生長因 子表達增加，提示子宮腺肌病患者的內(nèi)膜組織可能存在異常的炎性反應(yīng), 促進疾病發(fā)生發(fā)展。異位內(nèi)膜組織內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS ）表達上 調(diào)，eNOS脫偶聯(lián)是導(dǎo)致NO水平下降和氧自由基水平升高的重要機制。 黃D票吟氧化酶產(chǎn)生過氧化物導(dǎo)致自由基的積聚。局部雌激素

12、合成增多：異 位內(nèi)膜組織中，芳香化酶細胞色素P450的mRNA和蛋白增多，分泌期 明顯，使雌二醇向雌酮轉(zhuǎn)化增多。曾有學(xué)者報道，經(jīng)血中雌激素水平子宮 腺肌病患者最高，其次是內(nèi)異癥患者，無患病者最低。還有研究發(fā)現(xiàn)，子 宮腺肌病患者的種植相關(guān)分子LIF在分泌中期表達下調(diào)；與生育力正常的 對照組相比，子宮腺肌病患者分泌中期的HOXA10基因表達明顯下降； 子宮腺肌病患者種植窗時期內(nèi)膜的阿整合素和骨橋蛋白的表達下降。這些 結(jié)果提示，子宮腺肌病患者的子宮內(nèi)膜容受性下降，可能是導(dǎo)致胚胎種植 率下降的重要因素。綜上所述，雖然尚無明確證據(jù)表明子宮腺肌病可以直接導(dǎo)致不孕癥發(fā)生, 但目前的臨床資料和實驗室研究結(jié)果均

13、提示，子宮腺肌病可能影響ART 輔助生殖技術(shù)的結(jié)局；子宮腺肌病可能通過解剖學(xué)改變、子宮肌層及子宮 內(nèi)膜的功能改變影響胚胎著床；子宮腺肌病患者通過手術(shù)和（或）藥物治 療后妊娠結(jié)局有所改善，因此，推測子宮腺肌病與女性生育力之間存在相 關(guān)性的可能性較大。不孕合并子宮腺肌病的治療策略不孕合并子宮腺肌病患者的治療策略目前尚無明確的共識和指南。雖然文 獻報道的子宮腺肌病的治療方式相當(dāng)多樣，但總的來說分為藥物、手術(shù)和 ART治療3種方式。不孕合并子宮腺肌病患者的藥物治療抑制性的藥物治療可以暫時性緩解子宮腺肌病患者的癥狀,包括長時間維 持GnRH-a、口服避孕藥、孕激素治療及宮內(nèi)放置左煥諾孕酮宮內(nèi)釋放系 統(tǒng)(

14、LNG-IUS )等方法。其中GnRH-a是目前對子宮腺肌病治療公認有效 的藥物。GnRH-a的有效性不僅表現(xiàn)為其減少子宮血流、緩解癥狀、延長 復(fù)發(fā)時間等的效果,文獻報道,其可能改善子宮腺肌病不孕患者的妊娠結(jié) 局。已有一項包含了長達10年觀察的Meta分析結(jié)果提示，GnRH-a治 療可縮短自然受孕時間。一項使用GnRH-a預(yù)處理后監(jiān)測排卵的前瞻性研 究發(fā)現(xiàn)，子宮腺肌病患者使用GnRH-a預(yù)處理后監(jiān)測排卵指導(dǎo)同房的妊娠 率顯著高于未經(jīng)治療直接監(jiān)測排卵組，提示GnRH-a可提高子宮腺肌病患 者的受孕機會。GnRH-a提高妊娠率的作用機制包括:抑制eNOS表達, 抑制子宮腺肌病患者過氧亞硝基的產(chǎn)生，

15、可糾正內(nèi)膜組織芳香化酶細胞色 素P450的異常表達，下調(diào)環(huán)氧化酶-2 ( COX-2 ),通過GnRH受體直接 抑制內(nèi)膜細胞增殖，促進凋亡，抑制炎癥因子,改善盆腔內(nèi)環(huán)境；增加子 宮內(nèi)膜容受性等。然而，由于用藥期間患者暫時無法受孕，且一旦停止使 用藥物，子宮血流將很快恢復(fù)到治療前水平、病灶也會迅速增大。對于不 孕合并子宮腺肌病的患者或有迫切生育要求的子宮腺肌病患者，在用藥之 前應(yīng)該做好全面的治療計劃，GnRH-a的藥物治療可作為下一步輔助生殖 技術(shù)的預(yù)處理。不孕合并子宮腺肌病患者的手術(shù)治療對于有生育要求的子宮腺肌病患者，保守性手術(shù)治療是另一種可供選擇的 治療方式。然而，除了子宮切除的根治性手術(shù)外

16、，任何保留生育力的手術(shù) 治療方法均不能徹底治愈子宮腺肌病，但一些合理的術(shù)式可能對術(shù)后自然 妊娠或ART后的妊娠結(jié)局有所改善。然而,由于子宮腺肌病"彌漫性"分布 的特點，使保守性手術(shù)治療難以成為根治性的治療方法。傳統(tǒng)的手術(shù)方法 為病灶切除，該方式對于局灶性子宮腺肌瘤的患者更為合適；而彌漫性子 宮腺肌病的患者只能切除部分病灶。目前，有一些新式的改良術(shù)式，包括 子宮腺肌病"子宮重建術(shù)”等；文獻報道，該方法治療后可使子宮形態(tài)基本 接近正常子宮，術(shù)后妊娠率亦有顯著改善。然而，對于有迫切生育要求的 患者，由于手術(shù)導(dǎo)致的"子宮瘢痕”,術(shù)后需要一段時間的避孕。另外,術(shù)

17、后是否需要結(jié)合GnRH-a藥物治療目前仍存在爭議。然而，避孕、藥物治 療以及期待妊娠的觀察時間等對有迫切生育要求的患者而言是漫長的等 待；術(shù)后觀察、等待的時間可能增加患者的受孕時間或延長患者接受輔助 生殖技術(shù)治療的時間。且手術(shù)治療必然會增加遠期的產(chǎn)科風(fēng)險。另外，由 于年齡對生育力的影響毋庸置疑，在選擇是否進行手術(shù)治療前，應(yīng)結(jié)合患 者的年齡、不孕因素、病程等綜合考慮。不孕合并子宮腺肌病患者的ART治療子宮腺肌病的IVF指征關(guān)于單純子宮腺肌病的不孕患者是否具備進行輔助生殖治療指征的問題, 由于尚無足夠的證據(jù)證明子宮腺肌病是導(dǎo)致不孕的病因，因此,子宮腺肌 病本身并不是ART治療的絕對指征。然而，由于

18、大部分研究認為，子宮腺 肌病與生育力之間存在可能的相關(guān)性，且相當(dāng)部分由影像學(xué)診斷的子宮腺 肌病患者很可能合并潛在的子宮內(nèi)膜異位癥且手術(shù)治療必然會增加遠期 的產(chǎn)科風(fēng)險；另外，子宮腺肌病在35歲以上婦女的發(fā)病率顯著升高，單 純的期待治療或使用保守性手術(shù)和（或）GnRH-a治療可能延長其受孕時 間或增加其進入ART治療前的等待時間。因此，在考慮不孕合并子宮腺肌 病患者的治療方式時，應(yīng)結(jié)合患者的年齡、不孕年限、子宮腺肌病的病程 及嚴重程度，以及男方因素等綜合考慮，建議積極進行ART輔助生殖技術(shù) 治療。對于病程和不孕年限較長的高齡患者，適當(dāng)放寬IVF指征。3.3.2子宮腺肌病合并不孕患者的IVF治療策略既往10余年已有 不少文獻報道，子宮腺肌病患者在IVF周期中使用激動劑長方案,或多次 降調(diào)節(jié)的超長方案可以獲得較為滿意的新鮮胚胎移植成功率。其可能的機 制為：使用長方案降調(diào)節(jié)后，雌激素水平在一段時間內(nèi)處于暫時的低水平， 使子宮腺肌病病灶處于失活狀態(tài);且子宮內(nèi)膜容受性可能因此而改善。在 與拮抗劑方案的比較中,超長或改良超長方案在胚胎種植率和妊娠率方面 似乎更有優(yōu)勢，尤其是對于反復(fù)