藥物合成反應(yīng)-5縮合反應(yīng)

1、 （Condenation Reaction）藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng) 定義：定義：兩個(gè)及兩個(gè)以上有機(jī)化合物通過(guò)反應(yīng)形成一個(gè)新兩個(gè)及兩個(gè)以上有機(jī)化合物通過(guò)反應(yīng)形成一個(gè)新的較大分子或同一分子內(nèi)部發(fā)生分子內(nèi)的反應(yīng)形成新分的較大分子或同一分子內(nèi)部發(fā)生分子內(nèi)的反應(yīng)形成新分子的反應(yīng)稱為縮合反應(yīng)子的反應(yīng)稱為縮合反應(yīng)。 用途：用途：形成新的碳形成新的碳- -碳鍵或碳碳鍵或碳- -雜鍵雜鍵 反應(yīng)類型：反應(yīng)類型：一、一、 - -羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)二、二、 - -羥烷基、羥烷基、 - -羰烷基化反應(yīng)羰烷基化反應(yīng)三、亞甲基化反應(yīng)三、亞甲基化反應(yīng)四、四、

2、, , - -環(huán)氧烷基化反應(yīng)環(huán)氧烷基化反應(yīng)五、環(huán)加成反應(yīng)五、環(huán)加成反應(yīng)第四章第四章 縮合反應(yīng)縮合反應(yīng) 藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)第一節(jié)第一節(jié) -羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng) 1. Aldol縮合縮合 （羥醛縮合）（羥醛縮合）定義：定義：含有含有-H-H的醛或酮，在堿或酸的催化作用下生成的醛或酮，在堿或酸的催化作用下生成 羥基醛或羥基醛或羥基酮的反應(yīng)（醛、酮之間的縮合）羥基酮的反應(yīng)（醛、酮之間的縮合）一、一、-羥烷基化羥烷基化藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)無(wú)機(jī)堿無(wú)機(jī)堿: : NaOH, NaNaOH, Na2 2COCO3 3 有機(jī)堿有機(jī)堿: : EtONa, NaHEtON

3、a, NaHRH2CCCCRRORHORH2CCRO+RHCCRO快RH2CCCCRROHRHORH2CCCCRRROB：B：-H2O產(chǎn)物不穩(wěn)定RH2CCRORHCCRORCHCROB：慢1 Aldol1 Aldol縮合縮合堿催化堿催化機(jī)理：機(jī)理：藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)H H2 2SOSO4 4 HCl TsOH HCl TsOH酸催化酸催化機(jī)理：機(jī)理： RH2CCCHCRRROH2OCCCRRH- H2O-HORRH2CR CH2CRORCH2CROHRCH2C RHOH+RHCCROHRCH3CRHORH2CCCHCRRROHO+1 Aldol1 Aldol縮合縮合藥物合成反應(yīng)藥物合成反

4、應(yīng)AldolAldol縮合縮合 （1 1）自身縮合）自身縮合 （一般用堿性催化劑）（一般用堿性催化劑） CH3CH2CH2CHOHHCCHOCH2CH3CH3CH2CH2CHCCHOCH2CH32CH3CH2CH2CHONaOH25NaOH80OHOOOH3PO4Al(t-BuO)4O+藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)應(yīng)用應(yīng)用舉例舉例：2-2-乙基己醇（異辛醇）的生產(chǎn)乙基己醇（異辛醇）的生產(chǎn)CH3CH2CH2CH2-CHCH2OHCH2CH3CH3CH2CH2CH2=CHCHOCH2CH3CH3CH2CH2CH2-CHCHOCH2CH3OHCH3CH2CH2CHO2Aldol縮合（縮合（1）自身縮合）

5、自身縮合 （一般用堿性催化劑）（一般用堿性催化劑） 藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)Aldol縮合縮合 （2 2）不同的醛酮之間的縮合不同的醛酮之間的縮合RH2CCRORH2CCRO+a. 與含-H醛酮的反應(yīng)（羥甲基化）CH3CCH3OHOH2C CH2CCH3OH2C CHCCH3OHCHO+NaOH草酸O2NCCH2NHCOCH3OO2NCCHNHCOCH3OCH2OHHCHONaHCO3H CHO藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)Aldol縮合縮合 2 2）不同的醛酮之間的縮合不同的醛酮之間的縮合卡尼查羅反應(yīng)：位上無(wú)活潑氫的醛類和濃NaOH2RCHO+OH-RCH2OH+RCOO-或KOH（或醇）作用生成

6、醇和酸CH3CHOHOH2CCCHOCH2OHCH2OHHOH2CCCH2OHCH2OHCH2OHHCHOCa(OH)2+ 3HCHO+(HCOO)2CaCa(OH)2季戊四醇應(yīng)用應(yīng)用舉例：舉例：藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)Aldol縮合縮合 （2 2）不同的醛酮之間的縮合不同的醛酮之間的縮合b 苯甲醛與含-H醛酮的反應(yīng)(Claisen-Schimidt)）CH3CHOHCOHH2CCHOCHHCCHOCHO+KOH- H2O肉桂醛（反式）H3CCPhOHCCHCPhOHCOPhC6H5HCHO反式+NaOH藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)Aldol縮合縮合 （2 2）不同的醛酮之間的縮合不同的醛酮之間的

7、縮合CHOH3CCCH2CH3OCCH2CH3OCHHCCCH3OCHCCH3+KOHH+13SOSOHCO2NCHONO2+H2SO4藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)二羰基化合物發(fā)生分子內(nèi)縮合形成環(huán)狀化合物。例如：二羰基化合物發(fā)生分子內(nèi)縮合形成環(huán)狀化合物。例如：如果有多種成環(huán)選擇，則一般都形成五、六元環(huán)。如果有多種成環(huán)選擇，則一般都形成五、六元環(huán)。AldolAldol縮合縮合 （3) 3) 分子內(nèi)縮合分子內(nèi)縮合藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)Aldol縮合縮合 （4)4)含不同含不同-H -H 醛酮之間的反應(yīng)醛酮之間的反應(yīng)a a 與與LDALDA作用定向生成動(dòng)力學(xué)鹽（低溫強(qiáng)堿）作用定向生成動(dòng)力學(xué)鹽（低溫強(qiáng)堿

8、）OCH3OCH3H3CHCLDA /-78反 應(yīng) 受 動(dòng) 力 學(xué) 控 制CH3CHOC3H7COCH3R C RORC CH2HORCCH2CH2CH3OCCH2OLiH3CH2CH2C-78LDA二異丙胺鋰LDA藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)Aldol縮合縮合 （4)4)含不同含不同-H -H 醛酮之間的反應(yīng)醛酮之間的反應(yīng)b b 烯胺法：烯胺法：NH2CH3CHO+H3CHCNH2CCHN-H2OLDAH3CH2CHCH2CCHHONH3CH2CCHH2CHOCHO-H2OCH3CH2CHO藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)2.2.不飽和烴不飽和烴羥烷基化（羥烷基化（PrinePrine普林斯）普林斯）(

9、1,3-(1,3-丙二醇丙二醇 縮醛）縮醛）HCHOHCHOHH2COH+H+RCHCH2RHCH2CH2C OHRCHH2CH2C OHOHOORH2OHCHORHCCH2CHCH2ROHCH2OHOCH2ORorH+HCHO+藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)2. 2. 不飽和烴不飽和烴羥烷基化（羥烷基化（PrinePrine）CH2OHClCH2OH+HCHOHCl中間體HCCH2CH CH2OH CH2OHOO+HCHOH2OHCOOHHCHO如果用如果用HClHCl作催化劑則生成作催化劑則生成：藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng) 芳香醛或少數(shù)不含芳香醛或少數(shù)不含-H-H的脂肪醛在的脂肪醛在CNCN 的催

10、化作的催化作用下，發(fā)生雙分子縮合，生成用下，發(fā)生雙分子縮合，生成- -羥基酮。羥基酮。2 PhCHO + CN_OOHPhCHCPhH2OROH2 HCHOOOHHCHCHKCNKCNPhCHO + MeOCHOMeOCCHPhOHO3 3 芳醛的芳醛的-羥烷基化（安息香縮合）羥烷基化（安息香縮合）藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理：反應(yīng)機(jī)理： 能用于催化這個(gè)反應(yīng)的催化劑不多，能用于催化這個(gè)反應(yīng)的催化劑不多，CNCN 是最有效的。是最有效的。但氰化物劇毒。近年發(fā)現(xiàn)維生素但氰化物劇毒。近年發(fā)現(xiàn)維生素B B1 1催化效果良好。催化效果良好。PhCHO + CNOPhCHCNOHPhCCNPhCHOO

11、OHPhCCNCHPhOHOPhCCNCHPhOHOPhCCHPh藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng) 當(dāng)當(dāng)R R為吸電子基團(tuán)時(shí)有利于反應(yīng)但不能生成對(duì)稱的為吸電子基團(tuán)時(shí)有利于反應(yīng)但不能生成對(duì)稱的-羥基酮羥基酮, , 能與苯甲醛反應(yīng)生成不對(duì)稱的能與苯甲醛反應(yīng)生成不對(duì)稱的-羥基酮羥基酮. .如：如：COHCNR中 間 體NH3CH3CCCHOOHNaCN/EtOH/H2OpH=78 NH3CH3CArCHO+CHO反應(yīng)機(jī)理：反應(yīng)機(jī)理：藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng) 5- 5-硝基糠醛是醫(yī)藥工業(yè)的原料，醛基與氨基化合物硝基糠醛是醫(yī)藥工業(yè)的原料，醛基與氨基化合物縮合可制備呋喃西林、呋喃唑酮等殺菌和抗菌藥物縮合可制備呋喃

12、西林、呋喃唑酮等殺菌和抗菌藥物( (西西夫堿具有較好的抗菌性能夫堿具有較好的抗菌性能) )。 呋喃西林呋喃西林呋喃唑酮呋喃唑酮OO2NCH NNHCONH2CH NONOOO2N應(yīng)用舉例：應(yīng)用舉例：藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)（1 1）ReformatskyReformatsky（雷福爾馬特斯基）反應(yīng)（雷福爾馬特斯基）反應(yīng) 醛或酮與醛或酮與-鹵代酸酯和鋅在惰性溶劑中反應(yīng)鹵代酸酯和鋅在惰性溶劑中反應(yīng), ,經(jīng)水經(jīng)水解后得到解后得到-羥基酸酯。羥基酸酯。4. 4. 有機(jī)金屬化合物的有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化反應(yīng)羥烷基化反應(yīng)藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理機(jī)理： 這個(gè)反應(yīng)不能用這個(gè)反應(yīng)不能用MgMg或

13、或LiLi代替代替Zn, Zn, 因?yàn)樾纬傻囊驗(yàn)樾纬傻母袷显噭?huì)立即會(huì)與本身的酯基反應(yīng)。格氏試劑會(huì)立即會(huì)與本身的酯基反應(yīng)。 用溴代物較多，因?yàn)榛钚赃m當(dāng)。用溴代物較多，因?yàn)榛钚赃m當(dāng)。藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)應(yīng)用應(yīng)用舉例：舉例：藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)4. 4. 有機(jī)金屬化合物的有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化反應(yīng)羥烷基化反應(yīng)Victor Grignard French chemist, Nobel Prizewinner in 1912 for Grignard reagents， the author of some 170 publications on his researches. Born:

14、 Cherbourg, 6 May 1871 Died: Lyon, 13 December, 1935（1）Grignard（格氏反應(yīng)）（格氏反應(yīng)）藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)（1）Grignard（格氏反應(yīng)）（格氏反應(yīng)）藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)（1）Grignard（格氏反應(yīng)）（格氏反應(yīng)）藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)（1）Grignard（格氏反應(yīng)）（格氏反應(yīng)）藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理:+乙醚(干)RXMgRMgXOMgX+RCH2+-+CHOH3OMg(OH)XCHRMgXRHHOH藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理:藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)v1) the reagents

15、 are predominantly prepared by reacting alkyl, aryl, or vinyl halides with magnesium metal in aprotic nucleophilic solvents (e.g., ethers, tertiary amines);v2) the reagents are usually thermodynamically stable but air and moisture sensitive and incompatible with acidic functional groups (e.g., alcoh

16、ols, thiols, phenols, carboxylic acids, 1, 2 amines, terminal alkynes);影響因素影響因素藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)RMgBr+ROROMgBrRROMgBrRROMgBrRROMgBrR1,4-adduct1,2-adductlarge Rmajorlarge RmajorO+BrMgPhOHPhsingle isomerX+MgTHFXMgXMgXEt2OX(sometimes also)藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)CH3HBnOCH3OMgBr0 oCHCH3OBnOH3CMgBrH3O+CH3HBnOHCH3OBnOHCH3

17、RSRCH3OHCram Rule藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)二、二、-鹵烷基化（鹵烷基化（BlancBlanc反應(yīng)，氯甲基化反應(yīng)）反應(yīng)，氯甲基化反應(yīng)） 反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理機(jī)理: :( (苯環(huán)上有供電子基有利于反應(yīng)苯環(huán)上有供電子基有利于反應(yīng), ,因?yàn)榇藶橛H電反應(yīng)因?yàn)榇藶橛H電反應(yīng)) )ArH+HCHOHCl/ZnCl2ArCH2ClHCHOHCHOH+H+H2COHArHArCH2OHHClArCH2ClArCH2ClNaOHKCNNH3R3NArCH2OHArCHOOArCH2CNArCH2COOHH2O(H+)ArCH2NH2ArCH2NR3Cl藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)BlancBlanc氯甲基化反應(yīng)

18、可用于延長(zhǎng)碳鏈氯甲基化反應(yīng)可用于延長(zhǎng)碳鏈CH2ClCH2CNCH2COOHHCHO/HCl/ZnCl2KCNH2OH+ArCH2ClCH2(COOC2H5)2Et2OArCH2CH(COOC2H5)2ArCH2CH2COOH -CO2水解藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)COCH3OHH3COCOHClH2CCOCH3OHClH2CCH2ClHCl/ZnCl2HCHO 30HCHO 70HCl/ZnCl2位 阻 小藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)三三 -氨烷基化反應(yīng)（氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）反應(yīng)） RHNRHClRH2CNRRRH+HCHO+or苯活性氫化合物:EtOH通式：醛、酮、羧酸、腈、硝基烷、

19、含活潑氫的炔、活化的芳環(huán)。應(yīng)用最廣的是甲基酮和環(huán)酮。 含有含有a-a-活潑氫的活潑氫的醛、酮醛、酮與甲醛及胺與甲醛及胺( (伯胺、仲胺或氨伯胺、仲胺或氨) )反應(yīng)，反應(yīng)，結(jié)果一個(gè)結(jié)果一個(gè)a-a-活潑氫被胺甲基取代，此反應(yīng)又稱為胺甲基化反應(yīng)，活潑氫被胺甲基取代，此反應(yīng)又稱為胺甲基化反應(yīng)，所得產(chǎn)物稱為所得產(chǎn)物稱為MannichMannich（曼尼奇）堿曼尼奇）堿。藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理機(jī)理：CH2O +R2NH2COHNR2H+CH2=NR2CCOCHCOHHCCOHHR2NCH2+CCOHR2NCH2H2CCO+H+H+H+藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)影響因影響因素素: :最常用二乙胺

20、哌啶嗎啉吡咯烷HNCH3CH2HClHNHNOHN、胺:仲胺氮上只有一個(gè)氫，反應(yīng)產(chǎn)物單一，而氨或伯胺，產(chǎn)物復(fù)雜，伯胺發(fā)生兩次反應(yīng)。含 有 兩 種 -H的 不 對(duì) 稱 酮 反 應(yīng) 發(fā) 生 在 多 取 代 碳 上 。， -不 飽 和 酮 的 反 應(yīng) 發(fā) 生 在 飽 和 的 碳 上酚 類 和 活 化 芳 雜 環(huán) ， 氨 甲 基 進(jìn) 入 電 荷 密 度 較 高 的 位 置藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)應(yīng)用舉應(yīng)用舉例例: :H3CCCH3OH3CCCH2CH2NHCH2OHClH3C C CH3O+HCHO + CH3NH2HClHCHO+H3CCCH2CH2OH3CCCH2CH2ON CH3NH3CCH3H

21、3CCOONHOCH3H3CCCH3ONCH3CH3H3CCOAldol-H2O藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng) OHOCH3H3CNHH3CHClOHOCH3NH2CCH2N+2HCHO+強(qiáng)極性供電基中等極性供電基應(yīng)用舉應(yīng)用舉例例: :藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)抗瘧疾藥常洛林抗瘧疾藥常洛林OCH3CH2N(CH3)2+OCH2N(CH3)2(H3C)2NH2COCH3+ (CH2O)3+(CH3)2NH.HClH2O回流70%30%NHOHHCHONHNHOHNNCH2CH2應(yīng)用舉應(yīng)用舉例例: :藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)第二節(jié)第二節(jié) -羥烷基、羥烷基、-羰烷基化反應(yīng)羰烷基化反應(yīng) 芳烴的芳烴的-羥烷基化

22、羥烷基化:Lewis:Lewis酸作用下，芳烴與環(huán)酸作用下，芳烴與環(huán)氧乙烷發(fā)生氧乙烷發(fā)生F-CF-C反應(yīng)生成反應(yīng)生成-羥基乙醇。羥基乙醇。CH3CH3H2CCH2O+AlCl3CH3CH3CH2CH2OH一、 -羥烷基化反應(yīng)藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)1 1、MichaelMichael（邁克爾）加成（邁克爾）加成 ，-不飽和羰基化合物和活性亞甲基化合物在堿催不飽和羰基化合物和活性亞甲基化合物在堿催化下進(jìn)行共軛加成，稱為化下進(jìn)行共軛加成，稱為Micheal加成。加成。CH2=CHCOCH3+CH2(COOC2H5)5C2H5ONaC2H5OH,25CH(COOC2H5)2CH-CH2COCH3電子

23、給體：電子給體：活潑亞甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯類、酮酸酯、硝基烷類、砜類等電子接受體：電子接受體：-不飽和醛、酮、酯，不飽和腈、不飽和硝基化合物以及易于消除的曼尼希堿催化劑：催化劑：醇鈉（鉀）、氨基鈉、吡啶、三乙胺、季銨堿一、 -羥烷基化反應(yīng)藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)MichaelMichael加成加成碳負(fù)離子與碳負(fù)離子與,-,-不飽和羰基化合物進(jìn)行共軛不飽和羰基化合物進(jìn)行共軛加成，生成加成，生成1,5-1,5-二羰基化合物的反應(yīng)二羰基化合物的反應(yīng)。反應(yīng)機(jī)理：反應(yīng)機(jī)理： CH3-C-CH2-C-OC2H5OOCH3-C-CH-C-OC2H5OO-Na+NaOC2H5C CCO1,4-加成烯醇式

24、HOC2H5C CCO-OC2H5CH3C-CHOC=OOC2H5CH3C-CHOC=OOHC CC烯醇式重排酮式1,5-二羰基化合物(1,2-加成產(chǎn)物)OC2H5CH3C-CHO C=OCH3C-CH2-O5%NaOHH+C-CHCOC-CHCO1 1、MichaelMichael（邁克爾）加成（邁克爾）加成藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)不對(duì)稱酮的Micheal加成 OCOOHOROR+H2CCHCOCH3OCH2CH2COCH3O在 取 代 基 多 的 一 側(cè) 取 代OCH3+NHNCH3+H2CCHCOCH3O在取代基少的一側(cè)反應(yīng)1 1、MichaelMichael（邁克爾）加成（邁克爾）加成

25、藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)應(yīng)用舉例：應(yīng)用舉例：CHCNEtCEtCNCH2CH2CN+CH2=CH-CNKOHCH3OHOCH2N(CH3)2OCH2CH2NO2OCH2+CH3NO2EtONa先生成易于消除的曼尼希堿易于消除的曼尼希堿藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)OOHOOOHONO2CHCH2COCH3+O2NCH=CH-COCH3130OOOH3CO+EtNEtCH3CH2CH2CCH3OOCH3CH2CH2CCH3OOCH3OH3COHOONaOEtEtOHAldoleH2O應(yīng)用舉例：應(yīng)用舉例：藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)MichaelMichael加成與其它縮合反應(yīng)聯(lián)用合成環(huán)狀化合物。加成與其它

26、縮合反應(yīng)聯(lián)用合成環(huán)狀化合物。OOCH3+CH2CHCCH3OKOH甲醇,回流OCH3OOH+,H2O ,苯,回流NHOCH3O(63%65%)應(yīng)用舉例：應(yīng)用舉例：藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)其它堿和其它其它堿和其它,-,-不飽和化合物也可進(jìn)行不飽和化合物也可進(jìn)行MichaelMichael加成。加成。CH3COCH2COCH3 +CH3COCHCOCH3CH2CH2CN(C2H5)3N，叔丁醇25 C，71%。CH2=CHCN+ CH3COCH2COOC2H5C2H5ONaCH3COCHCOOC2H5H-C=CH-COOC2H5HCCCOC2H5O應(yīng)用舉例：應(yīng)用舉例：藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)Mic

27、haelMichael加成是制取加成是制取1,51,5二羰基化合物的最好方法二羰基化合物的最好方法! ! CH3CCH2COOC2H5OCH3CCH2CH2CH2CCH3OO例1 ： 由54321CH3CCH2COOC2H5OCH3CCH2CH2CH2CCH3OOCH2=CH-C-CH3ONaOC2H5+CH3CCH-CH2CH2CCH3OOCOOC2H55%NaOHH+HOC2H5CH3CCH-CH2-CH=CCH3OCOOC2H5ONa應(yīng)用舉例：應(yīng)用舉例：藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)例2：由 CH2(COOC2H5)212345OCH2-COOHCH2(COOC2H5)2NaOC2H5CH3C

28、OOHO-CH(COOC2H5)2+OOCH(COOC2H5)2OCH2COOHOCH(COOH)2H2O/H+-CO2思考題：由乙酸乙酯、丙烯腈制備思考題：由乙酸乙酯、丙烯腈制備5-己酮酸己酮酸 應(yīng)用舉例：應(yīng)用舉例：藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)第三節(jié)第三節(jié) 亞甲基化反應(yīng)亞甲基化反應(yīng)Witting試劑試劑：R1CR2OR3CR4PPh3R1CR2CR4R3+R3CR4PPh3 硫和磷與碳結(jié)合時(shí)，碳帶負(fù)電荷，硫或磷帶正電荷彼此硫和磷與碳結(jié)合時(shí)，碳帶負(fù)電荷，硫或磷帶正電荷彼此相鄰，這種結(jié)構(gòu)的化合物稱為相鄰，這種結(jié)構(gòu)的化合物稱為Ylide(Ylide(葉立德葉立德) )。由磷形成的。由磷形成的Ylide

29、Ylide稱為磷稱為磷YlideYlide，又稱為，又稱為WittigWittig試劑，其結(jié)構(gòu)可表示如下：試劑，其結(jié)構(gòu)可表示如下： Wittig Wittig 試劑與醛、酮的羰基發(fā)生親核加成反應(yīng)，形成烯烴。試劑與醛、酮的羰基發(fā)生親核加成反應(yīng)，形成烯烴。一 . 羰基烯化反應(yīng)：（Witting 反應(yīng)） 藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)Ph3P=CHR的制備Ph3P=CHRPh3P + RCH2XPh3PCH2R X堿HXPhPh3 3P=CHRP=CHR叫叫ylideylide，它也可寫成：，它也可寫成：Ph3PCHR一 . 羰基烯化反應(yīng)：（Witting 反應(yīng)） 藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng) Witting

30、 反應(yīng)機(jī)理：反應(yīng)機(jī)理： Ph3PCHRR2R1C OR2R1C CHR+R2R1COCHRPPh3R2R1COCHRPPh3+Ph3P=O Wittig Wittig反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高，生成的雙鍵位置確反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高，生成的雙鍵位置確定，沒(méi)有重排。定，沒(méi)有重排。一 . 羰基烯化反應(yīng)：（Witting 反應(yīng)） 藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)Witting 反應(yīng)的應(yīng)用（增長(zhǎng)碳鏈）反應(yīng)的應(yīng)用（增長(zhǎng)碳鏈）：CH3OCH3CH2+Ph3P=CH2DMSO莰酮CHOCOOEtPh3PCOOEt+Ph3PCHCH2CH2CH2COPhPhDMSO88%一 . 羰基烯化反應(yīng)：（Witting 反應(yīng)） 藥物合

31、成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)OCHOCH3CHO+Ph3P=CHOCH3H2OH+金 剛利 用 此 結(jié) 構(gòu) 可 制 醛醚水解一 . 羰基烯化反應(yīng)：（Witting 反應(yīng)） Witting 反應(yīng)的應(yīng)用（增長(zhǎng)碳鏈）反應(yīng)的應(yīng)用（增長(zhǎng)碳鏈）：藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)二二. . 羰基羰基-位的亞甲基化位的亞甲基化H2CXYR1CR2OR1CR2CYX+B：+H2O堿性催化劑是：堿性催化劑是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氫氧化鈉等氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氫氧化鈉等 含活潑亞甲基的化合物與醛或酮在弱堿性催化劑含活潑亞甲基的化合物與醛或酮在弱堿性催化劑( (氨、氨、伯胺、仲胺、吡啶等有機(jī)堿伯胺、仲胺、吡啶等有機(jī)堿)

32、 )存在下縮合得到存在下縮合得到a,b-a,b-不飽和化合不飽和化合物。物。第三節(jié)第三節(jié) 亞甲基化反應(yīng)亞甲基化反應(yīng)1 活性亞甲基化合物的亞甲基化（活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel） 藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)位阻影響：位阻影響：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好H2CCNCNOCH3CHOH3CCH3CCCNCN(H3C)3CCH3CCCNCN+CH3CCH3(CH3)3CCH3H2NCH2CH2COOHPhH/H3COHCCCNCN92%48%98%OO1 活性亞甲基化合物的亞甲基化（活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel） 二二

33、. . 羰基羰基-位的亞甲基化位的亞甲基化藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)H2CCNCOOEtH2CCNCN，O+H2CCNCOOEtCCNCOOEtNH弱 堿H2CCNCNH3CCH3CH2CCCNCNCH3COCH2CH3+AcONH4苯 帶 水 酸性很強(qiáng)酸性很強(qiáng)-活潑活潑二二. . 羰基羰基-位的亞甲基化位的亞甲基化1 活性亞甲基化合物的亞甲基化（活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel） 藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)H2CCOOEtCOOEtCH3CCH2COEtOO，OHCHOH2CCOOEtCOOEtOHHCCCOOEtCOOEtOOCOOEt+NHEtOH酯化反應(yīng)NH2CHOOMe

34、MeOH2CCOOEtCOOEtNH2HCOMeMeOCCCOOEtCH3OOMeMeONCH3COOEt+NH制 備 喹 啉 的 一 種 方 法 活性稍弱于活性稍弱于二二. . 羰基羰基-位的亞甲基化位的亞甲基化1 活性亞甲基化合物的亞甲基化（活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel） 藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)CH2CN,CHOHCCCNPh+PhCH2CNEtONa 用醇鈉強(qiáng)堿作催化劑用醇鈉強(qiáng)堿作催化劑二二. . 羰基羰基-位的亞甲基化位的亞甲基化1 活性亞甲基化合物的亞甲基化（活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel） 藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)丙二酸與醛的自行縮合物受

35、熱即自行脫羧，丙二酸與醛的自行縮合物受熱即自行脫羧，是合成是合成，- -不飽和酸的較好方法之一不飽和酸的較好方法之一CHO+CH2(COOH)2CH=CHCOOH二二. . 羰基羰基-位的亞甲基化位的亞甲基化1 活性亞甲基化合物的亞甲基化（活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel） 藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)第四節(jié)第四節(jié) ,-環(huán)氧烷基化（環(huán)氧烷基化（Darzens反應(yīng)）反應(yīng)）-鹵代酸酯在強(qiáng)堿存在下與醛酮縮合生成鹵代酸酯在強(qiáng)堿存在下與醛酮縮合生成、-環(huán)環(huán)氧羧酸酯（縮水甘油酯）稱氧羧酸酯（縮水甘油酯）稱、-環(huán)氧烷基化環(huán)氧烷基化（Darzens達(dá)秦斯反應(yīng)達(dá)秦斯反應(yīng)）反應(yīng)機(jī)理：反應(yīng)機(jī)理：R1C

36、R2OR1CR2HCOCOOEt+EtONaClCH2COOEtR R1 1、R R2 2最好有一個(gè)是芳基或是最好有一個(gè)是芳基或是OClCH2COOEtClCHCOOEtEtONaR1CR2OR1CR2HCOCOOEtClR1CR2HCOCOOEt+-Cl藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)(H3C)2HCH2C+COCH3ClCH2COOEtCOCH3H3COCH3COCH3OCOOEtClCH2COOEtCHH3COCHOCH3NaOHH+HCH3COCOOHCH3奈普生SeO2CHCH3CHOH2CCHH3CH3COH-/H2OH+-CO2布洛芬中間體CH32CHCH2H3COCOOEtt-BuON

37、a第四節(jié)第四節(jié) ,-環(huán)氧烷基化（環(huán)氧烷基化（Darzens反應(yīng)）反應(yīng)）藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)第五節(jié)第五節(jié) 環(huán)加成反應(yīng)環(huán)加成反應(yīng)HCHCCH2CH2+CH2CH2CH2HCHCCH2CH2CH2是 六 個(gè) 電 子 參 與 的 4+2環(huán) 加 成 協(xié) 同 反 應(yīng)雙 烯 體二 烯共 軛 二 烯親 二 烯親 雙 烯 體藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)-CHO,-COR, -COOH, -COOR, -COCl, -CN,-NO2藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)1. Perkin反應(yīng)反應(yīng) 芳醛和酸酐在相應(yīng)的羧酸鹽存在下的反應(yīng)，產(chǎn)芳醛和酸酐在相應(yīng)的羧酸鹽存在下的反應(yīng)，產(chǎn)物是物是,- -不飽和芳香酸：不飽和芳香酸：PhCH

38、O + OCH3COCH3COCH3COONaOHPhCHCH2COOH_H2OPhCH CHCOOH第六節(jié)第六節(jié) 其它縮合反應(yīng)其它縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)2. 2. 大環(huán)大環(huán)聯(lián)姻縮合聯(lián)姻縮合（二酯在金屬（二酯在金屬NaNa條件下進(jìn)行分子內(nèi)縮合）條件下進(jìn)行分子內(nèi)縮合）COOCH3(CH2)8COOCH3NaHAc 二甲苯(CH2)6CHC OCOOCH3第六節(jié)第六節(jié) 其它縮合反應(yīng)其它縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)3. Claisen酯縮合反應(yīng)酯縮合反應(yīng)CH2COOC2H5HNaOC2H5O-CH2=C-OC2H5-CH2-C-OC2H5O乙酸乙酯CH3-C-CH2C-OC2H5-C2

39、H5O-C2H5O-消除CH3C=CH-COC2H5OONa+ C2H5OHCH3COOH乙酰乙酸乙酯鈉鹽PKa=11有酸性，OOCH3-C-CH2COOC2H5O-CH2COOC2H5CH3-C-CH2COOC2H5O-OC2H5親核加成CH3-C-O-C2H5O+討論：討論： Claison酯縮合反應(yīng)的本質(zhì)是利用羰基使H的酸性增強(qiáng)，在強(qiáng)堿(堿性大于OH)作用下，發(fā)生親核加成-消除反應(yīng)，最終得到-二羰基化合物。 酮的酸性一般大于酯，所以在乙醇鈉的作用下，酮更易生成碳負(fù)離子，而發(fā)生縮合反應(yīng)，形成二羰基化合物。藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)4. 交叉交叉Claisen酯縮合：酯縮合：HCOOC2H5C

40、H3COOC2H5OC2H5-HCOCH2COOC2H5+ CH3COCH2COOC2H5+ C2H5OHCOOC2H5COOC2H5CH3COOC2H5OC2H5-COOC2H5COCH2COOC2H5CH3COCH2COOC2H5+ C2H5OH藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)5. 狄狄 克克 曼曼 酯酯 縮縮 合合 反反 應(yīng)（應(yīng)（ 分子內(nèi)分子內(nèi)Claisen 酯縮合）酯縮合） 二元酸酯若分子中的酯基被四個(gè)以上的碳原子隔開(kāi)時(shí)，二元酸酯若分子中的酯基被四個(gè)以上的碳原子隔開(kāi)時(shí)，就發(fā)生分子中的酯縮合反應(yīng)，形成五元環(huán)或更大環(huán)的酯，這就發(fā)生分子中的酯縮合反應(yīng)，形成五元環(huán)或更大環(huán)的酯，這種環(huán)化酯縮合反應(yīng)稱為狄克曼酯縮合。種環(huán)化酯縮合反應(yīng)稱為狄克曼酯縮合。CO2C2H5C6H5CH3CH2CH2CO2C2H5Na, C2H5OH(少量)CH2CH2CO2C2H5O藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)CH2CH2COOC2H5CH2CH2COOC2H5OHCOOC2H5 NaOC2H5,苯,80 H+，80%用于制備五元和六元環(huán)用于制備五元和六元環(huán)-酮酸酯。酮酸酯。5. 狄狄 克克 曼曼 酯酯 縮縮 合合 反反 應(yīng)（應(yīng)（ 分子內(nèi)分子內(nèi)Claisen 酯縮合）酯縮合）藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)CH3OCH3CH2C