藥理-作用于血液及造血器官的藥物

1、1第第29章章 作用于血液系統(tǒng)的作用于血液系統(tǒng)的藥物藥物【目的要求】1掌握肝素、香豆素類藥物的藥理作用、作用機(jī)制和臨床應(yīng)用。 2熟悉鏈激酶、尿激酶和阿替普酶的作用機(jī)制、作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用。 3了解其他作用于血液和造血器官藥物的作用特點(diǎn)。2抗凝血藥抗凝血藥纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥抗血小板藥抗血小板藥促凝血藥促凝血藥抗貧血藥及造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子抗貧血藥及造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子血容量擴(kuò)充藥血容量擴(kuò)充藥34凝血系統(tǒng)凝血系統(tǒng)纖維蛋白溶解系統(tǒng)纖維蛋白溶解系統(tǒng)5凝血系統(tǒng)凝血系統(tǒng)纖維蛋白溶解系統(tǒng)纖維蛋白溶解系統(tǒng)血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病抗凝血藥抗凝血藥溶栓藥溶栓藥6凝血系

2、統(tǒng)凝血系統(tǒng)纖維蛋白溶解系統(tǒng)纖維蛋白溶解系統(tǒng)出出 血血促凝血藥促凝血藥抗纖維蛋白溶解藥抗纖維蛋白溶解藥7aaaa（凝血酶原）（凝血酶原）a（凝血酶）（凝血酶）（纖維蛋白原）（纖維蛋白原）a（纖維蛋白單體）（纖維蛋白單體）內(nèi)源性凝血途徑內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑外源性凝血途徑交聯(lián)纖維蛋白凝塊多聚體交聯(lián)纖維蛋白凝塊多聚體接觸面膠原纖維接觸面膠原纖維組織損傷組織損傷釋放釋放因子因子 ，Ca2+第一節(jié)抗凝血藥第一節(jié)抗凝血藥通過(guò)影響凝血因子，從而阻止血液凝固過(guò)程的藥物，通過(guò)影響凝血因子，從而阻止血液凝固過(guò)程的藥物，臨床主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防和治療。臨床主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防和治療。一、凝血酶

3、間接抑制藥一、凝血酶間接抑制藥肝素、低分子量肝素等肝素、低分子量肝素等二、凝血酶抑制藥二、凝血酶抑制藥香豆素類香豆素類89 肝素肝素化學(xué)結(jié)構(gòu)及來(lái)源化學(xué)結(jié)構(gòu)及來(lái)源D-葡萄糖胺、葡萄糖胺、L-艾杜糖醛酸和艾杜糖醛酸和D-葡萄糖醛酸交替組成的葡萄糖醛酸交替組成的粘多糖硫酸酯粘多糖硫酸酯 分子量分子量530kDa藥用者由豬腸粘膜和豬、牛肺中提取藥用者由豬腸粘膜和豬、牛肺中提取體內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程口服不吸收，口服不吸收，常靜脈給藥常靜脈給藥多由單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞多由單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞10 【藥理作用藥理作用】1. 抗凝抗凝迅速迅速 強(qiáng)大強(qiáng)大 短效短效體內(nèi)體外體內(nèi)體外均有作用均有作用可延長(zhǎng)凝血酶時(shí)間可延長(zhǎng)

4、凝血酶時(shí)間2. 其它其它 調(diào)血脂：調(diào)血脂：使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白酯酶，水解使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白酯酶，水解乳糜微粒及極低密度脂蛋白膽固醇（乳糜微粒及極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL）；）； 抗炎：抗炎：抑制炎癥介質(zhì)活性和炎癥細(xì)胞活動(dòng)；抑制炎癥介質(zhì)活性和炎癥細(xì)胞活動(dòng)； 抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，抗血管內(nèi)膜增生；抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，抗血管內(nèi)膜增生；抑制血小板聚集。抑制血小板聚集。1112lAT-是凝血酶（是凝血酶（a）及因子）及因子a、a、a、a等含絲氨酸殘基的蛋白酶抑制劑。等含絲氨酸殘基的蛋白酶抑制劑。lAT-與凝血酶等凝血因子通過(guò)與凝血酶等凝血因子通過(guò)精氨酸精氨酸-絲氨絲氨酸肽鍵酸肽鍵相結(jié)合，形成

5、相結(jié)合，形成AT-凝血酶復(fù)合物而凝血酶復(fù)合物而使酶滅活。使酶滅活。l肝素可加速這一反應(yīng)達(dá)肝素可加速這一反應(yīng)達(dá)1000倍倍以上以上抗凝作用機(jī)制抗凝作用機(jī)制13l 肝素肝素（負(fù)電荷）（負(fù)電荷）與與AT-中的中的賴氨酸殘基（正賴氨酸殘基（正電荷）電荷）結(jié)合成結(jié)合成可逆性復(fù)合物可逆性復(fù)合物后引起后引起AT-構(gòu)象構(gòu)象改變，使改變，使AT-所含的所含的精氨酸殘基精氨酸殘基更易與凝血更易與凝血因子的因子的絲氨酸殘基絲氨酸殘基結(jié)合。結(jié)合。l 形成肝素形成肝素-AT-凝血因子復(fù)合物后，肝素即凝血因子復(fù)合物后，肝素即從復(fù)合物上解離，再次與另一分子從復(fù)合物上解離，再次與另一分子AT-結(jié)合結(jié)合而被反復(fù)利用。而被反復(fù)利

6、用。14肝肝 素素AT凝血酶凝血酶肝素、肝素、 AT-、凝血酶在、凝血酶在血液中呈游離狀態(tài)血液中呈游離狀態(tài)肝素與肝素與AT-結(jié)合引起結(jié)合引起AT構(gòu)象改變，大大增強(qiáng)了構(gòu)象改變，大大增強(qiáng)了AT與凝血酶的結(jié)合與凝血酶的結(jié)合形成肝素形成肝素-AT-凝血酶凝血酶復(fù)合物，凝血酶失活復(fù)合物，凝血酶失活肝素從肝素肝素從肝素-AT-凝血酶復(fù)凝血酶復(fù)合物中解離，游離肝素再與合物中解離，游離肝素再與AT-結(jié)合繼續(xù)發(fā)揮作用結(jié)合繼續(xù)發(fā)揮作用肝肝 素素肝肝 素素肝肝 素素lAT-凝血因子復(fù)合物被單核凝血因子復(fù)合物被單核-巨噬細(xì)胞系巨噬細(xì)胞系統(tǒng)所消除。統(tǒng)所消除。1516aaaaa纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白肝素參與

7、滅活的凝血因子肝素參與滅活的凝血因子17臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 1. 血栓栓塞性疾病：血栓栓塞性疾?。悍乐窝ㄐ纬珊退ㄈ乐窝ㄐ纬珊退ㄈ?. 彌散性血管內(nèi)凝血（彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）：）：早期應(yīng)用，防早期應(yīng)用，防止凝血因子消耗引起的繼發(fā)性出血。止凝血因子消耗引起的繼發(fā)性出血。3. 防治心梗、腦梗、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)防治心梗、腦梗、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后血栓形成后血栓形成4. 體外抗凝：體外抗凝：心導(dǎo)管檢查、體外循環(huán)和血液透心導(dǎo)管檢查、體外循環(huán)和血液透析等。析等。 18不良反應(yīng)不良反應(yīng)1. 出血出血 監(jiān)測(cè)部分凝血酶時(shí)間（監(jiān)測(cè)部分凝血酶時(shí)間（PTT）。輕度過(guò)量，停）。輕度過(guò)量，停藥即可。嚴(yán)重

8、者靜脈注射藥即可。嚴(yán)重者靜脈注射硫酸魚精蛋白（帶正硫酸魚精蛋白（帶正電）電）中和肝素，解救。中和肝素，解救。 2. 血小板減少癥血小板減少癥 肝素引起的一過(guò)性血小板聚集，肝素引起的一過(guò)性血小板聚集， 免疫反應(yīng)：免疫反應(yīng)：PF4-肝素肝素-IgG復(fù)合物。復(fù)合物。3. 其它：過(guò)敏反應(yīng)，長(zhǎng)期應(yīng)用致骨質(zhì)疏松和骨折。其它：過(guò)敏反應(yīng)，長(zhǎng)期應(yīng)用致骨質(zhì)疏松和骨折。禁忌癥對(duì)肝素過(guò)敏，出血傾向、嚴(yán)重高血壓、細(xì)對(duì)肝素過(guò)敏，出血傾向、嚴(yán)重高血壓、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，肝腎功能不全等。菌性心內(nèi)膜炎，肝腎功能不全等。藥物相互作用藥物相互作用肝素肝素 酸性藥物酸性藥物1920低分子量肝素低分子量肝素 (LMWH)l 由普通肝素直

9、接分離而得或通過(guò)酶解或化學(xué)降解所得到由普通肝素直接分離而得或通過(guò)酶解或化學(xué)降解所得到的片斷。的片斷。l 分子量低于分子量低于6.5KDl LMWH分子鏈較短，不能與分子鏈較短，不能與AT-和凝血酶同時(shí)結(jié)合成和凝血酶同時(shí)結(jié)合成復(fù)合物，復(fù)合物，選擇性抗凝血因子選擇性抗凝血因子a活性活性，對(duì)凝血酶及其他對(duì)凝血酶及其他凝血因子影響小。凝血因子影響小。l 出血并發(fā)癥發(fā)生較少出血并發(fā)癥發(fā)生較少 依諾肝素依諾肝素 替地肝素替地肝素21基本結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu)4-羥基香豆素羥基香豆素雙香豆素、華法林雙香豆素、華法林香豆素類香豆素類（口服抗凝血藥）（口服抗凝血藥）雙香豆素雙香豆素華法林華法林4-羥基香豆素羥基香豆素香豆

10、素香豆素22l 拮抗維生素拮抗維生素Kl 使凝血因子使凝血因子(、)停留在非停留在非活化前體狀態(tài)，阻礙凝血活化前體狀態(tài)，阻礙凝血l 間接抗凝間接抗凝 體外無(wú)效體外無(wú)效l 作用緩慢、持久作用緩慢、持久藥理作用藥理作用23氫醌型氫醌型VitK環(huán)氧型環(huán)氧型VitK a a a a-羧化酶羧化酶維生素維生素K環(huán)環(huán)氧還原酶氧還原酶香豆素類香豆素類無(wú)活性前體無(wú)活性前體活化活化機(jī)制機(jī)制24l 防治血栓栓塞性疾病防治血栓栓塞性疾病l 需要快速抗凝者應(yīng)先選用肝素需要快速抗凝者應(yīng)先選用肝素 再用香豆素類維持治療再用香豆素類維持治療臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用25l自發(fā)性出血：最嚴(yán)重者為顱內(nèi)出血。需自發(fā)性出血：最嚴(yán)重者為顱內(nèi)出

11、血。需根據(jù)凝血酶原時(shí)間調(diào)整香豆素類劑量。根據(jù)凝血酶原時(shí)間調(diào)整香豆素類劑量。l解救：解救：中重度靜注大量維生素中重度靜注大量維生素K，更重更重者立即輸血。者立即輸血。 不良反應(yīng)不良反應(yīng)26藥物相互作用藥物相互作用l 作用增加作用增加（）與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物（阿司（）與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物（阿司匹林、保泰松）匹林、保泰松）（）維生素（）維生素K缺乏時(shí)（廣譜抗生素抑制缺乏時(shí)（廣譜抗生素抑制腸道產(chǎn)生腸道產(chǎn)生VitK的菌群）的菌群）l 作用減弱作用減弱肝藥酶誘導(dǎo)劑（苯巴比妥、苯妥英鈉、利肝藥酶誘導(dǎo)劑（苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平）福平）27纖維蛋白溶解系統(tǒng)組成纖維蛋白溶解系統(tǒng)組成纖溶酶原纖溶酶纖溶酶

12、原纖溶酶 水解纖維蛋白水解纖維蛋白(原原)纖溶酶激活劑纖溶酶激活劑 組織型纖溶酶原激活劑（組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）纖溶酶抑制物纖溶酶抑制物 氨甲苯酸氨甲苯酸(PAMBA)生理作用：生理作用：溶解生理情況下血管壁上的血栓溶解生理情況下血管壁上的血栓28-纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物纖維蛋白降解產(chǎn)物氨甲苯酸氨甲苯酸鏈激酶鏈激酶尿激酶尿激酶+纖溶酶纖溶酶纖溶酶原纖溶酶原29l激活纖溶酶激活纖溶酶l溶解血栓溶解血栓l治療急性血栓栓塞性疾病治療急性血栓栓塞性疾病l需早期用藥需早期用藥 l缺點(diǎn)缺點(diǎn)多對(duì)纖維蛋白溶解缺乏特異性多對(duì)纖維蛋白溶解缺乏特異性誘發(fā)嚴(yán)重出血誘發(fā)嚴(yán)重出血本類藥物作用本類藥物作

13、用30lC族族-溶血性鏈球菌產(chǎn)生的蛋白質(zhì)溶血性鏈球菌產(chǎn)生的蛋白質(zhì)l機(jī)理：機(jī)理：能與纖溶酶原結(jié)合，形成能與纖溶酶原結(jié)合，形成 SK纖纖溶酶原復(fù)合物，促使纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶溶酶原復(fù)合物，促使纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶，溶解纖維蛋白。酶，溶解纖維蛋白。鏈激酶鏈激酶 streptokinase(SK)治療血栓栓塞性疾病治療血栓栓塞性疾?。?）靜脈注射：靜脈注射：治療動(dòng)靜脈內(nèi)新鮮血栓形成治療動(dòng)靜脈內(nèi)新鮮血栓形成和栓塞（急性肺栓塞、深部靜脈栓塞）。和栓塞（急性肺栓塞、深部靜脈栓塞）。（2）冠脈注射：冠脈注射：使阻塞冠脈再通，恢復(fù)血流使阻塞冠脈再通，恢復(fù)血流灌注，心梗早期治療。灌注，心梗早期治療。早期用藥為佳早期

14、用藥為佳31不良反應(yīng)不良反應(yīng)出血，注射部位出現(xiàn)血腫。出血，注射部位出現(xiàn)血腫。3233人尿中分離得到的糖蛋白，無(wú)人尿中分離得到的糖蛋白，無(wú)抗原性。抗原性。直接激活纖溶酶原，發(fā)揮溶血栓作用。直接激活纖溶酶原，發(fā)揮溶血栓作用。臨床應(yīng)用同臨床應(yīng)用同SK。UK可被可被PAI中和，產(chǎn)生的纖溶酶可被中和，產(chǎn)生的纖溶酶可被a-AP滅活，需大劑量滅活，需大劑量UK耗竭耗竭PAI和和a-AP,才才能發(fā)揮溶栓作用。能發(fā)揮溶栓作用。尿激酶尿激酶(urokinase UK)34l內(nèi)源性內(nèi)源性t-PA由血管內(nèi)皮產(chǎn)生由血管內(nèi)皮產(chǎn)生l機(jī)制：機(jī)制：激活內(nèi)源性纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶；激活內(nèi)源性纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶；l具有選擇性，作

15、用于血栓中的纖維蛋白，具有選擇性，作用于血栓中的纖維蛋白，對(duì)循環(huán)血液中纖溶酶原作用弱，對(duì)循環(huán)血液中纖溶酶原作用弱，引起出血引起出血的副作用小于的副作用小于SK。l作用迅速作用迅速l靜滴用于急性心肌梗塞、肺栓塞、腦栓塞。靜滴用于急性心肌梗塞、肺栓塞、腦栓塞。組織型纖溶酶原激活物組織型纖溶酶原激活物(t-PA)二、纖維蛋白溶解抑制藥氨甲苯酸（氨甲苯酸（PAMBA）競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖溶酶原激活因子，使纖競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖溶酶原激活因子，使纖溶酶原不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，抑制纖維溶酶原不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，抑制纖維蛋白的溶解，產(chǎn)生止血作用。蛋白的溶解，產(chǎn)生止血作用。高濃度時(shí)抑制纖溶酶活性高濃度時(shí)抑制纖溶酶活性用于纖溶亢進(jìn)所致出血用于纖溶亢進(jìn)所致出血3536第四節(jié)第四節(jié) 促凝血藥促凝血藥維生素維生素K（vitamin K）基本結(jié)構(gòu)為甲萘醌。基本結(jié)構(gòu)為甲萘醌。K1：存在于植物中：存在于植物中K2：由腸道細(xì)菌合成或得自腐敗魚粉：由腸道細(xì)菌合成或得自腐敗魚粉K3：人工合成、亞硫酸氫鈉甲萘醌：人工合成、亞硫酸氫鈉甲萘醌K4：人工合成、乙酰甲萘醌：人工合成、乙酰甲萘醌脂溶性脂溶性水溶性水溶性37維生素維生素 K l羧化酶的輔酶羧化酶的輔酶l參與凝血因子參與凝血因子、抗凝