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文檔簡介
1、理想的理想的抗菌藥物抗菌藥物對病原微生物有高度選擇性 細菌對其不易產(chǎn)生耐藥性速效強效長效性狀穩(wěn)定,不易被酸、堿、光、熱及酶等破壞 使用方便、價格低廉體內(nèi)過程不良反應防治作用抗病能力致病作用耐藥性抗菌作用機體、抗菌藥物及細菌的相互作用關系四.細菌耐藥性五.抗菌藥物合理應用原則三.抗菌藥物的作用機制一.抗菌藥物發(fā)展簡史二.抗菌藥物的常用術語古代古代- -序幕序幕古代人民用古代人民用“霉菌產(chǎn)霉菌產(chǎn)物物”醫(yī)治疾病醫(yī)治疾病1876年年Tyndall發(fā)現(xiàn)細發(fā)現(xiàn)細菌懸液表面的青霉菌菌懸液表面的青霉菌可使渾濁菌液轉清可使渾濁菌液轉清微生物間拮抗現(xiàn)象的微生物間拮抗現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)Louis PasteurFren
2、ch chemist and microbiologist (1822-1895)微生物間拮抗現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)古代古代- -序幕序幕磺胺磺胺- -里程碑里程碑古代人民用古代人民用“霉菌產(chǎn)霉菌產(chǎn)物物”醫(yī)治疾病醫(yī)治疾病1876年年Tyndall發(fā)現(xiàn)細發(fā)現(xiàn)細菌懸液表面的青霉菌菌懸液表面的青霉菌可使渾濁菌液轉清可使渾濁菌液轉清微生物間拮抗現(xiàn)象的微生物間拮抗現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)化療藥物成功的里化療藥物成功的里程碑程碑杜馬克(德國)杜馬克(德國)染料中獲得的靈感染料中獲得的靈感1936年首次應用于年首次應用于臨床臨床1935年,由于Domagk的系統(tǒng)工作,第一個磺胺藥百浪多息進入臨床試驗,1939年獲諾貝爾生理學或醫(yī)
3、學獎Gerhard Domagk German pathologist and bacteriologist (18951964) 磺胺前磺胺前磺磺 胺胺死亡率(死亡率(% %)100%100%15%15%磺胺使鏈球菌敗血癥死亡率降低至15% 古代古代- -序幕序幕磺胺磺胺- -里程碑里程碑青霉素青霉素- -新領域新領域古代人民用古代人民用“霉菌產(chǎn)霉菌產(chǎn)物物”醫(yī)治疾病醫(yī)治疾病1876年年Tyndall發(fā)現(xiàn)細發(fā)現(xiàn)細菌懸液表面的青霉菌菌懸液表面的青霉菌可使渾濁菌液轉清可使渾濁菌液轉清微生物間拮抗現(xiàn)象的微生物間拮抗現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)化療藥物成功的里化療藥物成功的里程碑程碑杜馬克(德國)杜馬克(德國)染料
4、中獲得的靈感染料中獲得的靈感1936年首次應用于年首次應用于臨床臨床開創(chuàng)抗生素藥物新領域開創(chuàng)抗生素藥物新領域弗萊明的發(fā)現(xiàn)弗萊明的發(fā)現(xiàn)(1929) 戰(zhàn)爭促使了青霉素的戰(zhàn)爭促使了青霉素的誕生誕生1945年進入大規(guī)模生產(chǎn)年進入大規(guī)模生產(chǎn)階段階段1953年國產(chǎn)青霉素試制年國產(chǎn)青霉素試制成功成功 1942青霉素應用臨床, 在二戰(zhàn)中挽救了成千 上萬人的生命。第四軍醫(yī)大學藥學系第四軍醫(yī)大學藥學系19451945年年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎諾貝爾生理學或醫(yī)學獎Alexander FlemingHoward FloreyErnst Chain抗菌藥抗菌藥人工合成抗菌藥(磺胺類和喹諾酮類等)人工合成抗菌藥(磺胺類和喹
5、諾酮類等)抗生素抗生素抗菌藥抗菌藥(antibacterial drugs):是指能抑制或殺滅細菌,用于預防和治療細菌性感染的藥物。廣義的細菌還包括放線菌、衣原體、支原體、立克次體和螺旋體。 抗生素抗生素(Antibiotics):各種微生物(細菌、真菌和放線菌屬)的代謝產(chǎn)物,能殺滅或抑制其他微生物??股乜股靥烊豢股兀禾烊豢股兀呵嗝顾厍嗝顾谿、鏈霉素、鏈霉素人工半合成抗生素:人工半合成抗生素:對天然抗生素進行結構對天然抗生素進行結構改造而獲得的產(chǎn)品。如:氨芐西林、羧芐西林等。改造而獲得的產(chǎn)品。如:氨芐西林、羧芐西林等。 抗菌譜抗菌譜(Antibacterial spectrum):抗菌
6、藥物的抗菌范圍。窄譜抗菌藥窄譜抗菌藥抗菌范圍小,如異煙肼僅對結核分枝桿菌有效。廣譜抗菌藥廣譜抗菌藥抗菌范圍廣,對多數(shù)細菌甚至包括衣原體、支原體等病原體都有效的藥物??咕V是抗菌藥臨床選藥的基礎僅能抑制細菌生長繁殖而無殺滅細菌作用的藥物。 如磺胺類、紅霉素類和四環(huán)素類等。具有殺滅細菌作用的藥物。抑菌藥(抑菌藥(Bacteriostatic drugs)殺菌藥(殺菌藥(Bactericidal drugs)有些藥物在低濃度時是抑菌藥,而在高濃度時是殺菌藥;有些藥物在低濃度時是抑菌藥,而在高濃度時是殺菌藥;且還有一些藥物對不同細菌產(chǎn)生的作用也不相同。且還有一些藥物對不同細菌產(chǎn)生的作用也不相同。體外藥
7、敏實驗體外藥敏實驗藥物抑制或殺滅病原微生物的能力。藥敏試驗結果具有一定的局限性,還應充分藥敏試驗結果具有一定的局限性,還應充分考慮藥物能否到達感染部位以及藥物在感染考慮藥物能否到達感染部位以及藥物在感染部位的濃度和其他可能影響治療效果的患者部位的濃度和其他可能影響治療效果的患者因素。因素??咕钚钥咕钚?Antibacterial activity)指在體外培養(yǎng)細菌18-24h后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長的最低藥物濃度。 能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細菌或使細菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度。最低抑菌濃度最低抑菌濃度(Minimum inhibitory concentration, MIC)最低殺菌濃度
8、最低殺菌濃度(Minimum bactericidal concentration, MBC)評價抗菌活性的指標評價抗菌活性的指標 化療指數(shù)化療指數(shù)(Chemotherapeutic index, CI): 是衡量化療藥物臨床應用價值和安全性評價的重要參數(shù),一般可用動物實驗的LD50/ED50或LD5/ED95的比值表示。 此值越大,表明毒性越小,臨床應用價值此值越大,表明毒性越小,臨床應用價值可能越高??赡茉礁?。第四軍醫(yī)大學藥學系第四軍醫(yī)大學藥學系 抗菌后效應抗菌后效應(Post antibiotic effect, PAE) 指細菌與抗生素短暫接觸,抗生素濃度下降,低于MIC或消失后,細菌
9、生長仍受到持續(xù)抑制的效應。通常以時間(小時)表示。第四軍醫(yī)大學藥學系第四軍醫(yī)大學藥學系 首次接觸效應首次接觸效應(First expose effect) 抗菌藥物在初次接觸細菌時有強大的抗菌效應,再度接觸或連續(xù)與細菌接觸,并不明顯地增強或再次出現(xiàn)這種明顯的效應,需要間隔相當時間(數(shù)小時)以后,才會再起作用。氨基苷類抗生素有明顯的首次接觸效應。抑制細菌細胞壁合成改變胞漿膜的通透性抑制細菌蛋白質合成影響核酸和葉酸代謝 肽聚糖肽聚糖細胞壁主要成分是胞壁細胞壁主要成分是胞壁粘肽粘肽:由:由N-N-乙酰葡萄糖胺(乙酰葡萄糖胺(NAGNAG)和)和N-N-乙酰胞壁酸(乙酰胞壁酸(NAMNAM)兩種氨基酸
10、重復交替連接成網(wǎng)狀結構。)兩種氨基酸重復交替連接成網(wǎng)狀結構。(一)抑制細菌細胞壁的合成 胞漿膜內(nèi)胞漿膜內(nèi)胞漿膜胞漿膜胞漿膜外胞漿膜外N- -乙酰胞壁酸前體乙酰胞壁酸前體N- -乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸磷霉素磷霉素N- -乙酰胞壁酸五肽乙酰胞壁酸五肽環(huán)絲氨酸環(huán)絲氨酸N- -乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺十肽聚合物十肽聚合物甘氨酸甘氨酸萬古霉素萬古霉素脂載體脂載體萬古霉素萬古霉素十肽聚合物十肽聚合物粘肽粘肽青霉素青霉素頭孢菌素類頭孢菌素類真菌胞漿膜固醇真菌胞漿膜固醇細菌胞漿膜磷脂細菌胞漿膜磷脂胞漿通透性增加,蛋白質、核苷酸、糖、鹽外漏胞漿通透性增加,蛋白質、核苷酸、糖、鹽外漏細菌死亡細菌死亡(二)影響胞漿膜
11、通透性咪唑類咪唑類抗真菌藥抗真菌藥多烯類多烯類抗真菌藥抗真菌藥多肽類抗生素多肽類抗生素氨基糖苷類(如鏈霉素、慶大霉素)四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類(紅霉素等)氯霉素林可霉素 (三)抑制細菌蛋白質合成二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶對氨基苯甲酸對氨基苯甲酸二氫葉酸二氫葉酸四氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸合成酶磺胺類磺胺類(PABA類似物)類似物)甲氧芐胺嘧啶甲氧芐胺嘧啶(TMP,葉酸類似物)葉酸類似物)嘌呤嘌呤核酸核酸喹諾酮類喹諾酮類:抑制:抑制DNA回旋酶回旋酶 復制受阻復制受阻 DNA合成合成利利 福福 平平: 抑制依賴抑制依賴DNA的的RNA多聚酶多聚酶 轉錄受阻轉錄受阻 mRNA (四)影響核酸
12、和葉酸代謝DNA胞漿膜細胞壁-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類萬古霉素類萬古霉素類桿菌肽類桿菌肽類 ( (抑制細胞壁合成抑制細胞壁合成) )多粘菌素類多粘菌素類兩性霉素兩性霉素B B制霉菌素制霉菌素( (影響胞漿膜的影響胞漿膜的通透性通透性) )503050303050核糖體二氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶對氨苯甲酸對氨苯甲酸二氫蝶啶二氫蝶啶DNA胞漿膜細胞壁-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類萬古霉素類萬古霉素類桿菌肽類桿菌肽類 ( (抑制細胞壁合成抑制細胞壁合成) )喹諾酮類喹諾酮類( (抑制抑制DNA合成合成) )多粘菌素類多粘菌素類兩性霉素兩性霉素B B制霉菌素制霉菌素( (影響胞漿膜的影響胞漿膜的通透性通
13、透性) )四環(huán)素類四環(huán)素類氯霉素類氯霉素類氨基糖苷類氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類( (影響蛋白質合成影響蛋白質合成) )503050303050核糖體二氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶甲氧芐啶甲氧芐啶磺胺類磺胺類( (干擾葉酸代謝干擾葉酸代謝) )對氨苯甲酸對氨苯甲酸二氫蝶啶二氫蝶啶細菌耐藥性細菌耐藥性(Bacterial resistance)是細菌產(chǎn)生對抗生素不敏感的現(xiàn)象。是自然界微生物的一種天然抗生現(xiàn)象。 耐藥性耐藥性(Resistance)固有耐藥固有耐藥 (Intrinsic resistance,亦稱天然耐藥性)亦稱天然耐藥性)獲得性耐藥獲得性耐藥(Acquired r
14、esistance) 固有耐藥性:固有耐藥性:基于藥物作用機制的一種內(nèi)在的耐藥性,代代相傳。O2氨基糖苷類藥物氨基糖苷類藥物厭氧菌厭氧菌 獲得耐藥性:獲得耐藥性:某種細菌對某種抗菌藥不具有固有耐藥性,其耐藥基因是后天獲得的。 耐青霉素的耐青霉素的金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌 + + 青霉素青霉素BA改變代謝途徑改變代謝途徑靶位結靶位結構改變構改變外排增加外排增加外膜通透外膜通透性降低性降低產(chǎn)生滅活酶產(chǎn)生滅活酶13452通過產(chǎn)生滅活酶將藥物滅活,是微生物產(chǎn)生耐藥的重要機制 -內(nèi)酰胺酶 鈍化酶(合成酶) 其它酶類 1. 產(chǎn)生滅活酶產(chǎn)生滅活酶 O H H S CH3 R1
15、 C N C6 C5 C CH3 C N C C O- R O側鏈側鏈 - -內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶抗生素抗生素滅活酶滅活酶抗生素滅活酶抗生素滅活酶-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素氯霉素氯霉素大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素類林可霉素類-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶氯霉素乙酰轉移酶氯霉素乙酰轉移酶酯酶酯酶,酯酶,酯酶核苷轉移酶核苷轉移酶氨基糖苷滅活酶氨基糖苷滅活酶乙?;敢阴;赶佘栈赶佘栈负塑栈负塑栈噶姿峄噶姿峄赴被擒疹惪股匕被擒疹惪股?2. 菌體內(nèi)靶位結構的改變菌體內(nèi)靶位結構的改變藥物必須到達靶部位藥物必須到達靶部位并與其結合才能產(chǎn)生作用并與其結合才能產(chǎn)生作用靶蛋白結構改變靶
16、蛋白結構改變新合成功能正常與新合成功能正常與抗生素親和力低的靶蛋白抗生素親和力低的靶蛋白增加靶蛋白數(shù)量增加靶蛋白數(shù)量第四軍醫(yī)大學藥學系第四軍醫(yī)大學藥學系3. 藥物不能藥物不能到達其靶部位到達其靶部位(1)外膜的通透性降低(2)細菌主動外排系統(tǒng)活性增強 外膜蛋白外膜蛋白附加蛋白附加蛋白轉運子轉運子外膜外膜胞質胞質內(nèi)膜內(nèi)膜對磺胺類藥物耐藥的細菌可能與細菌改變 葉酸的代謝途徑有關。 例如:產(chǎn)生較多的對氨苯甲酸(Para-aminobenzoic acid, PABA)或二氫蝶酸合成酶或直接利用外源性 葉酸。對氨苯甲酸對氨苯甲酸二氫蝶啶二氫蝶啶二氫葉酸二氫葉酸四氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原
17、酶二氫葉酸合成酶二氫葉酸合成酶磺胺類磺胺類 4. 改變代謝途徑改變代謝途徑突變 (mutation) 垂直傳遞給子代垂直傳遞給子代接合(conjugation)轉化 (transformation) 轉導 (transduction)在細菌間水平轉移在細菌間水平轉移 是細菌遺傳物質的結構發(fā)生突然而穩(wěn)定的改變,導致細菌性狀的遺傳性變異。 突變率:突變常自然發(fā)生,但突變率極低。突變常自然發(fā)生,但突變率極低。 突變與選擇:突變是隨機的,不定向的。突變是隨機的,不定向的。1. 突變突變 (Mutation)細菌間通過性菌毛(Sex fimbria)相互溝通,將遺傳物質如質?;蛉旧|DNA從供體菌轉移給
18、受體菌。2. 接合接合 (Conjugation)3. 轉化轉化 (Transformation)以噬菌體及其含有的質粒DNA為媒介,將供體菌的耐藥基因轉移到受體菌內(nèi)。轉導機制一般僅發(fā)生在同種細菌之間,具有一定的局限性。4. 轉導轉導 (Transduction)第四軍醫(yī)大學藥學系第四軍醫(yī)大學藥學系耐耐藥藥性性我國每年有8萬人死于抗生素相關的不良反應,中國已成為世界上濫用抗生素最為嚴重的國家之一。 耐藥細菌越來越多 耐藥程度日趨嚴重 高度和多重耐藥性 1. 多重耐藥的概念細菌對多種抗菌藥物耐藥稱為多重耐藥(multi-drug resistance, MDR),又名多藥耐藥。細菌的多重耐藥問題
19、已成為全球關注的熱點,也是近年來研究和監(jiān)測的重點。 2. 產(chǎn)生多重耐藥的主要細菌及機制(1 1)耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌)耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌( (methicillin resistant staphylococcus aureus, MRSA) 耐藥機制: 產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶 產(chǎn)生新的PBP2a,與抗生素親和力極低,并且具有5個PBPs的全部功能。 金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌MRSA MRSA的感染率逐年上升,其傳播已經(jīng)不止局限于醫(yī)院內(nèi),社區(qū)獲得性MRSA的檢出率日益增多,并且呈現(xiàn)廣泛傳播和擴大流行的趨勢;JAMA. 2007;298:1763 MRSA被列為世界三大最難解決感染性疾
20、患的第一位被列為世界三大最難解決感染性疾患的第一位 MRSA的治療十分困難,病死率高;萬古霉素類藥物是目前臨床上治療MRSA感染的唯一療效肯定的抗生素。 (2)耐青霉素的肺炎球菌)耐青霉素的肺炎球菌 耐藥機制: 耐藥的肺炎球菌中PBPs與青霉素親和力明顯降低; 肺炎球菌對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥是由于主動外排系統(tǒng)活性增強。 (3)耐萬古霉素腸球菌)耐萬古霉素腸球菌 耐藥機制: 腸球菌耐青霉素是由于PBPs與青霉素親和力降低; 腸球菌耐萬古霉素是由于有vanA, vanB, vanC-1, vanC-2, vanC-3, vanD, vanE 7種基因,產(chǎn)生的耐藥因子也有7種表型,其中以vanA和vanB
21、常見。電鏡下的糞腸球菌電鏡下的糞腸球菌 (4)耐三代頭孢菌素的)耐三代頭孢菌素的G-桿菌桿菌 耐藥機制:耐藥的G-桿菌產(chǎn)生廣譜酶、超廣譜酶與染色體介導的類酶AmpC。 一旦產(chǎn)生這些酶,對二代、三代頭孢敏感性下降,甚至于加用一般的酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦等均無明顯增效的作用。 (5)耐碳青霉烯類的銅綠假單胞菌)耐碳青霉烯類的銅綠假單胞菌 耐藥機制: 細菌外膜通透性降低,銅綠假單胞菌可發(fā)生特異性外膜通道突變,使OprD膜通道丟失。 產(chǎn)生金屬-內(nèi)酰胺酶。此類細菌對所有喹諾酮類有交叉耐藥性,我國耐藥率已高達50-60%(國外報道不到5%),主要是由于臨床上的廣泛應用,和農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)、水產(chǎn)業(yè)
22、、家禽飼養(yǎng)業(yè)的廣泛應用。 (6)耐喹諾酮類的大腸埃希菌)耐喹諾酮類的大腸埃希菌 耐藥機制: 攝取減少(非特異主動外排系統(tǒng)活性增強;膜通道的通透性降低); 藥物結合部位改變。 為了減少和避免耐藥性的產(chǎn)生,應合理使用抗菌藥物: (1)用一種抗菌藥物能控制的感染決不使用多種抗菌藥物;(2)窄譜抗菌藥可控制的感染不用廣譜抗菌藥;(3)嚴格掌握抗菌藥物預防應用、局部使用的適應癥,避免濫用;(4)對耐藥感染的患者應采取消毒隔離措施,防止細菌的院內(nèi)交叉感染;(5)對抗菌藥要加強管理,沒有醫(yī)生處方,不能購買抗菌藥物。+治療開始時常不清楚 病原菌 患 者 藥 物病原菌鑒定+ 感染部位 對病原菌的抗菌活性藥敏試驗
23、+ 年齡 到達感染部位的能力 過敏反應史 藥代動力學特點 腎功能 不良反應 肝功能 可能的藥物相互作用 中性粒細胞減少癥 可行的給藥途徑 消化道功能 給藥頻率(對門診病人) 其他疾病 口感(口服液體制劑) 合用的藥物 藥物的穩(wěn)定性(特別是液體制劑) 妊娠和哺乳狀況 藥源 對給藥途徑的要求 費用. 根據(jù)致病菌、藥物特點和患者因素三方面選藥 目的:防止細菌可能引起的感染 預防用藥僅限于以下幾種情況: (1)芐星青霉素、普魯卡因青霉素或紅霉素常用于風濕性心臟病患兒及常發(fā)生鏈球菌咽炎或風濕熱的兒童和成人,以防風濕熱的發(fā)作;(2)流行性腦膜炎發(fā)病的季節(jié),可口服磺胺嘧啶;(3)進入瘧疾區(qū)的人群在進入前兩周
24、開始服用乙胺嘧啶與磺胺多辛;2. 抗菌藥物的預防應用(4)青霉素、阿莫西林、頭孢唑啉可分別用于風濕性心臟病、先天性心臟病人工瓣膜患者,進行口腔、上呼吸道、尿道及心臟手術前;(5)青霉素、阿莫西林用于戰(zhàn)傷、復合外傷、閉塞性脈管炎患者截肢手術后,以防止由產(chǎn)氣莢膜桿菌引起的氣性壞疽,對青霉素過敏者可用克林霉素或甲硝唑;(6)胃腸道、胸腹部手術后用藥1-3天。目的:目的: 發(fā)揮藥物的協(xié)同抗菌作用,減少用藥劑量, 從而提高療效,降低藥物的毒性和不良反應; 延緩或減少細菌耐藥性的發(fā)生; 對混合感染或未作細菌學診斷的病例 擴大抗菌范圍。3. 抗菌藥物的聯(lián)合應用指征 1. 病因未明的嚴重感染 如急性重癥感染 2. 單一藥物難以控制的嚴重感染 如細菌性心內(nèi)膜炎 3. 單一藥物難以控制的混合感染 如腹腔臟器穿孔 4. 長期用藥易產(chǎn)生耐藥性 如抗結核藥 5. 降低毒性:聯(lián)合用藥使毒性較大的抗菌藥減少劑量 6. 藥物不易滲入的部位感染 如青霉素 + 磺胺嘧啶 治療細菌性腦膜炎藥物分類:藥物分類: 繁殖期殺菌藥:繁殖期殺菌藥:青霉素類、頭孢菌素類青霉素類、頭孢菌素類 靜止期殺菌藥:靜止期殺菌藥:氨基糖苷類、多粘菌素類氨基糖苷類、多粘菌素類 速效抑菌藥:速效抑菌
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