真菌感染和真菌性肺炎

1、.一、真菌感染和真菌性肺炎真菌廣泛存在于土壤、水、空氣和有機物中。從其致病性而言，可將真菌分為條件致病菌和致病菌兩類， 從感染的部位上看，可將真菌感染分為淺部致病菌和深部致病菌。引起深部真菌病的條件致病性真菌包括隱球菌、念珠菌、曲霉、毛霉等；致病性真菌主要有組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足癬菌、孢子絲菌等。肺部真菌感染在診療過程中存在哪些問題？和其他類型病原引起的感染相同，真菌感染的發(fā)生也取決于真菌致病力和機體抵抗力兩個方面。真菌的致病力包括真菌本身的毒理效應和患者所獲得感染的途徑、 感染劑量等方面， 機體的抵抗力往往和患者基礎(chǔ)疾病狀態(tài)、長期使用免疫抑制藥物或者患有免疫缺陷性疾

2、病等有關(guān)。在臨床診療過程中， 真菌感染常常于治療“晚期”才明確診斷， 即通常在經(jīng)過一系列的抗細菌治療無效后， 才會考慮真菌感染的可能。 所以臨床醫(yī)師對人體真菌感染的認識程度和采取有效的治療措施決定了真菌感染的“發(fā)生率”和病死率。肺臟是深部真菌感染最常見的靶器官之一。目前我國尚無肺部真菌感染發(fā)病率的統(tǒng)計資料，但從文獻上看， 我國肺部真菌感染多數(shù)為條件致病性真菌，以念珠菌和曲霉菌最為常見，其次為新型隱球菌和毛霉菌。真菌在肺的感染途徑可分為三種類型：（ 1）源性感染，即從正常人口腔和上呼吸道寄生的真菌進入下呼吸道導致感染；（ 2）外源性感染， 患者吸入帶有真菌孢子的粉塵引起感染；（ 3）繼發(fā)性感染，

3、體其他部位存在真菌感染，經(jīng)過血行或淋巴系統(tǒng)播散至肺，或者鄰近器官的真菌感染直接蔓延侵犯肺臟。但肺部真菌感染在診療過程中存在以下幾個問題：（ 1）肺部真菌感染時臨床癥狀缺乏特征性。肺部真菌感染的影像學檢查除了曲霉菌感染形成曲菌球容易明確診斷外（圖1），其他真菌感染均缺少特征性的改變。 真菌感染的患者大多為其他全身疾病終末期的患者，留取痰液培養(yǎng)較為困難，患者自身條件也往往不適宜采用支氣管鏡吸痰等介入性檢查。（ 2）肺真菌感染常常繼發(fā)于細菌感染，在臨床工作中往往注重于既往檢驗的細菌培養(yǎng)的結(jié)果，而沒有對真菌感染引起一定的重視?；蛟谕换颊唧w， 存在兩種以上的真菌感染，而實驗室檢查往往不能發(fā)現(xiàn)所有的致病

4、微生物，而引起臨床治療的不全面。 （ 3）目前我國尚缺乏真菌感染治療的指南性文件，在臨床上常常會對選擇什么樣的藥物和如何避免藥物的副作用問題上難以抉擇。圖 1 左上肺曲菌球二、真菌性敗血癥在診斷或懷疑患者存在深部真菌感染時，應該注意觀察患者有無真菌敗血癥的征象，必要時應及時多次抽血行血培養(yǎng)檢查明確診斷。真菌敗血癥可累及全身各臟器，其基本病變?yōu)閴乃馈儭?出血及空洞形成。 切片檢查一般可見組織壞死、 炎性滲出及出血等改變。 在壞死組織中可發(fā)現(xiàn)菌絲和（或）芽孢。血管腔可形成真菌性栓塞。常見的誘發(fā)因素有： （ 1）長期使用廣譜抗生素、皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑；（ 2）慢性消耗性疾病及晚期危重病人；

5、（ 3）器官移植及燒傷病人； （ 4）其他情況，如外科手術(shù)、尤其是腹部和心臟手術(shù)，以及靜脈插管、靜脈輸注高營養(yǎng)、放置導尿管等。大多數(shù)患者在其他疾病的基礎(chǔ)上，突然出現(xiàn)病情惡化為主要臨床表現(xiàn)。（ 1）發(fā)熱。 多數(shù)患者有高熱、常在 39以上，熱型不一，以間歇熱、馳熱多見，若為稽留熱，常提示預后極差。個別患者機體反應極差，表現(xiàn)為低溫或體溫不升，均示病情危重。（ 2）皮疹。約 13的念珠菌性敗血癥患者可有皮疹出現(xiàn)，以皮膚瘀斑、 瘀點及斑丘疹為多見，亦可出現(xiàn)紅斑結(jié)節(jié)水皰、膿皰等損害，膿皰可檢到菌體。約5的曲霉敗血癥患者出現(xiàn)斑丘疹、結(jié)節(jié)或斑塊等，并具有化膿性或漸進性壞死傾向，損害區(qū)可發(fā)現(xiàn)曲霉菌存在。（ 3）

6、臟器官受損的表現(xiàn)。 真菌性敗血癥往往可伴有真菌性肺炎、食管炎、心包炎、心膜炎、心肌炎、腎炎及腦膜（腦）炎等。 部分患者有淋巴結(jié)及脾腫大。若為念珠菌屬敗血癥，往往伴有鵝口瘡、吞咽困難、偏癱、視乳頭水腫、Babinski s征陽性等腦膜刺激征及錐體束征。真菌敗血癥伴發(fā)眼炎亦較多見，可在病程中或緩解后發(fā)生，大多數(shù)在敗血癥發(fā)生 3 60 天出現(xiàn)眼炎。出現(xiàn)真菌性敗血癥的時候，及時采用合適的抗真菌藥物進行治療是改善疾病預后的關(guān)鍵。在積極治療真菌感染的同時，針對原發(fā)疾病進行治療，控制原有疾病的進展，改善患者機體情況也非常的重要。三、化驗與診斷真菌感染沒有特征性的臨床表現(xiàn)，對有感染可能的患者應及時行實驗室檢查

7、，以明確診斷、 利于治療。真菌感染的診斷仍依賴于實驗室檢查。1. 直接涂片檢查 留取的標本可直接涂片鏡檢，可以在片中發(fā)現(xiàn)菌絲明確有真菌感染，但是不能確定為具體為何種真菌感染。這時可選擇經(jīng)驗用藥治療，并送標本進一步化驗檢查。2. 痰、分泌物或血標本真菌培養(yǎng)真菌培養(yǎng)為診斷真菌感染的金標準。取得標本的部位決定了真菌培養(yǎng)陽性結(jié)果的價值， 如果標本來源于無菌的密閉體腔或組織， 如血、胸腔積液或支氣管鏡吸痰標本，則可認為其是病原菌。 但若是痰、 咽拭子或體表分泌物等標本中發(fā)現(xiàn)則可能為污染所致，尤其是一些條件致病菌，這時只有多次從同一部位分離出同一種真菌才能明確診斷。真菌培養(yǎng)的進一步檢查為藥物敏感試驗，有助

8、于臨床工作中選擇合適的藥物進行治療。3. 組織病理檢查組織病理檢查是診斷真菌病的重要方法，在病變組織中找到真菌可以明確診斷。.組織中的病原菌可以表現(xiàn)為菌絲、孢子或顆粒等形式， 采用合適的染色方法是提高診斷率的關(guān)鍵。常用的染色方法有嗜銀染色法、Gridly 染色法、姬姆薩氏染色法、 革蘭氏染色法、 木素 - 伊紅 (H-E)染色法和過碘酸雪夫氏(PAS)染色法。目前開展真菌感染病理檢查的尚少，可能和患者疾病狀態(tài)、家屬不能接受該項檢查等原因有關(guān)。4. 分子生物學技術(shù)有的單位或科研機構(gòu)采用PCR的方法監(jiān)測真菌， 但目前缺少相關(guān)實驗的報道。因為真菌污染的可能性非常大，采用該實驗檢查假陽性率偏高。但隨著

9、近年來分子生物學技術(shù)的提高，日后會有越來越多的分子生物學技術(shù)應用于臨床，如生物芯片技術(shù)， 會進一步提高臨床診斷率和縮短檢查周期。四、治療用于治療真菌感染的藥物相對較少，而且具有較強的肝腎毒性，所以在臨床工作中必須謹慎選擇用藥時機和藥物類型。真菌培養(yǎng)和藥物敏感實驗有助于指導臨床工作。從其作用機制上分， 抗真菌藥物可分為以下三類：1. 作用于真菌細胞膜的藥物這一類藥物和真菌細胞膜上麥角甾醇結(jié)合，使膜分解或增加膜的通透性，而到達治療目的。 這一類藥物又可以分為三類：（ 1） 多烯類抗真菌藥。代表藥物為兩性霉素B 及其脂質(zhì)體。兩性霉素B 的副作用較多，在使用藥物期間應該注意監(jiān)測以下指標：腎功能：定期檢

10、查尿常規(guī)、血尿素氮及血肌酐，療程開始劑量遞增時建議隔日測定次。療程中尿常規(guī)， 血尿素氮及血肌酐至少每周2 次，如測定結(jié)果尿素氮或血肌酐值的升高具有臨床意義時，則需減量或停藥，直至腎功能改善； 血常規(guī)：治療過程中每周測定 1 次； 肝功能，如發(fā)現(xiàn)肝功能損害（血膽紅素、堿性磷酸酶、血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高等）時應停藥； 血鉀測定，治療過程中每周至少測定2 次。在對本藥過敏者或嚴重肝病患者為使用該藥的禁忌癥，在肝、腎功能不全患者和孕婦為應慎用該藥物。為減少兩性霉素 B 的副作用， 目前常常使用兩性霉素B 脂質(zhì)復合物， 目前主要有三種劑型： 兩性霉素 B 脂復合物、 兩性霉素 B 脂質(zhì)體和兩性霉素B 膠質(zhì)分

11、散體。 這些脂類制劑在體多分布于網(wǎng)狀皮組織（如肝、脾和肺組織）中，減少了藥物在腎組織中的分布，從而降低了兩性霉素B 的腎毒性。（ 2） 吡咯類抗真菌藥。為羊毛甾醇 14 - 去甲基化酶抑制劑，分為咪唑類和三唑類，咪唑類代表藥物有酮康唑、咪康唑、克霉唑等；三唑類代表藥物有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等，系目前臨床應用最廣的抗真菌藥，療效較好，多有一定的肝腎毒性，但毒性較兩性霉素B 小。在此以氟康唑為例說明該類藥物的作用機制和使用中的注意事項。氟康唑?qū)φ婢蕾嚨募毎豍450 酶有高度特異性，可抑制真菌細胞膜麥角固醇的合成，影響細胞膜的通透性，而抑制其生長；但對人體細胞或P450 酶作用甚微。對吡

12、咯類藥物過敏的患者禁用，孕婦禁用全身制劑。由于藥物主要是通過腎排泄，所以治療過程中應該定期作腎功能檢查，并在治療前和治療過程中定期檢查肝功能。副作用主要表現(xiàn)為過敏反應、消化道反應、 肝毒性和一過性的中性粒細胞和血小板減少。.（ 3） 烯丙胺類。 代表藥物有布替萘芬和特比萘芬，可抑制真菌的角鯊烯環(huán)氧化酶而達到殺菌或抑菌的作用，該酶是麥角固醇合成的關(guān)鍵酶之一。臨床多用于淺部真菌感染。2. 作用于真菌細胞壁的抗真菌藥物目前上市的有卡泊芬凈， 由于該類藥物是作用于細胞壁的合成，而動物細胞無細胞壁，所以其對人體的影響較小?？ú捶覂羰且环N由Glarea Lozoyensis發(fā)酵產(chǎn)物合成的半合成脂肽化合物，

13、能抑制許多絲狀真菌和酵母菌細胞壁的（ 1，3） D葡聚糖的合成。適應證為對其他治療無效或不能耐受的侵襲性曲霉菌病。目前認為卡泊芬凈的血漿清除主要機制是藥物分布而不是排除或生物轉(zhuǎn)化。所以其副作用較少，無須根據(jù)年齡、性別或腎臟受損情況調(diào)整藥物劑量。肝功能不全的患者在使用時可根據(jù)Child評分調(diào)整劑量，Child 評分5 6分的患者無需調(diào)整劑量，Child評分 7 9 分患者應減量使用，目前尚無 Child評分大于 9分的患者使用該藥安全性評估的文獻。其副作用主要有發(fā)熱、頭痛、腹痛、惡心、腹瀉、嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、貧血、靜脈炎或皮疹等表現(xiàn)。3. 抑制真菌核酸生物合成的藥物代表藥物為氟胞嘧啶，可進入真菌

14、細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂锌勾饔玫?氟胞嘧啶，后者可取代脲嘧啶進入真菌的脫氧核糖核酸，從而阻斷核酸和蛋白質(zhì)的合成。對本藥過敏、 存在嚴重腎功能不全和有重癥肝病的患者禁用該藥。其主要的副作用有白細胞和血小板減少、骨髓抑制導致的全血細胞減少、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、胃腸道癥狀、皮疹和肝功能受損，曾有引起肝壞死的個案報道。所以在使用藥物時必須定期檢查周圍血象、血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、尿常規(guī)、血尿素氮和肌酐，并根據(jù)病情需要監(jiān)測血藥濃度，以5075g/ml為宜，如果大于 100g/ml ，則容易出現(xiàn)血液系統(tǒng)及肝臟的不良反應。以上簡單介紹了抗真菌藥物的作用機制和不良反應，在具體使用藥物時， 臨床醫(yī)師應該根據(jù)患者的病情來合

15、理選擇藥物， 調(diào)整用藥劑量， 并仔細閱讀藥物說明書，以免出現(xiàn)藥物配伍禁忌和因藥物間相互作用而出現(xiàn)不良反應。小結(jié)一、真菌感染和真菌性肺炎真菌廣泛存在于土壤、水、空氣和有機物中。從其致病性而言，可將真菌分為條件致病菌和致病菌兩類， 從感染的部位上看，可將真菌感染分為淺部致病菌和深部致病菌。引起深部真菌病的條件致病性真菌包括隱球菌、念珠菌、曲霉、毛霉等；致病性真菌主要有組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足癬菌、孢子絲菌等。.肺部真菌感染在診療過程中存在哪些問題？和其他類型病原引起的感染相同，真菌感染的發(fā)生也取決于真菌致病力和機體抵抗力兩個方面。真菌的致病力包括真菌本身的毒理效應和患者所獲

16、得感染的途徑、 感染劑量等方面， 機體的抵抗力往往和患者基礎(chǔ)疾病狀態(tài)、長期使用免疫抑制藥物或者患有免疫缺陷性疾病等有關(guān)。在臨床診療過程中， 真菌感染常常于治療“晚期”才明確診斷， 即通常在經(jīng)過一系列的抗細菌治療無效后， 才會考慮真菌感染的可能。 所以臨床醫(yī)師對人體真菌感染的認識程度和采取有效的治療措施決定了真菌感染的“發(fā)生率”和病死率。肺臟是深部真菌感染最常見的靶器官之一。目前我國尚無肺部真菌感染發(fā)病率的統(tǒng)計資料，但從文獻上看， 我國肺部真菌感染多數(shù)為條件致病性真菌，以念珠菌和曲霉菌最為常見，其次為新型隱球菌和毛霉菌。真菌在肺的感染途徑可分為三種類型：（ 1）源性感染，即從正常人口腔和上呼吸道

17、寄生的真菌進入下呼吸道導致感染；（ 2）外源性感染， 患者吸入帶有真菌孢子的粉塵引起感染；（ 3）繼發(fā)性感染，體其他部位存在真菌感染，經(jīng)過血行或淋巴系統(tǒng)播散至肺，或者鄰近器官的真菌感染直接蔓延侵犯肺臟。但肺部真菌感染在診療過程中存在以下幾個問題：（ 1）肺部真菌感染時臨床癥狀缺乏特征性。肺部真菌感染的影像學檢查除了曲霉菌感染形成曲菌球容易明確診斷外（圖1），其他真菌感染均缺少特征性的改變。 真菌感染的患者大多為其他全身疾病終末期的患者，留取痰液培養(yǎng)較為困難，患者自身條件也往往不適宜采用支氣管鏡吸痰等介入性檢查。（ 2）肺真菌感染常常繼發(fā)于細菌感染，在臨床工作中往往注重于既往檢驗的細菌培養(yǎng)的結(jié)果

18、，而沒有對真菌感染引起一定的重視。或在同一患者體， 存在兩種以上的真菌感染，而實驗室檢查往往不能發(fā)現(xiàn)所有的致病微生物，而引起臨床治療的不全面。 （ 3）目前我國尚缺乏真菌感染治療的指南性文件，在臨床上常常會對選擇什么樣的藥物和如何避免藥物的副作用問題上難以抉擇。圖 1 左上肺曲菌球二、真菌性敗血癥在診斷或懷疑患者存在深部真菌感染時，應該注意觀察患者有無真菌敗血癥的征象，必要時應及時多次抽血行血培養(yǎng)檢查明確診斷。真菌敗血癥可累及全身各臟器，其基本病變?yōu)閴乃?、潰瘍、出血及空洞形成?切片檢查一般可見組織壞死、炎性滲出及出血等改變。在壞死組織中可發(fā)現(xiàn)菌絲和（或）芽孢。血管腔可形成真菌性栓塞。常見的誘

19、發(fā)因素有： （ 1）長期使用廣譜抗生素、皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑；（ 2）慢性消耗性疾病及晚期危重病人； （ 3）器官移植及燒傷病人； （ 4）其他情況，如外科手術(shù)、尤其是腹部和心臟手術(shù)，以及靜脈插管、靜脈輸注高營養(yǎng)、放置導尿管等。.大多數(shù)患者在其他疾病的基礎(chǔ)上，突然出現(xiàn)病情惡化為主要臨床表現(xiàn)。（ 1）發(fā)熱。 多數(shù)患者有高熱、常在 39以上，熱型不一，以間歇熱、馳熱多見，若為稽留熱，常提示預后極差。個別患者機體反應極差，表現(xiàn)為低溫或體溫不升，均示病情危重。（ 2）皮疹。約 13的念珠菌性敗血癥患者可有皮疹出現(xiàn)，以皮膚瘀斑、 瘀點及斑丘疹為多見， 亦可出現(xiàn)紅斑結(jié)節(jié)水皰、膿皰等損害，膿皰可檢到菌體。

20、約5的曲霉敗血癥患者出現(xiàn)斑丘疹、結(jié)節(jié)或斑塊等，并具有化膿性或漸進性壞死傾向，損害區(qū)可發(fā)現(xiàn)曲霉菌存在。（ 3）臟器官受損的表現(xiàn)。 真菌性敗血癥往往可伴有真菌性肺炎、食管炎、心包炎、心膜炎、心肌炎、腎炎及腦膜（腦） 炎等。 部分患者有淋巴結(jié)及脾腫大。若為念珠菌屬敗血癥，往往伴有鵝口瘡、吞咽困難、偏癱、視乳頭水腫、Babinski s征陽性等腦膜刺激征及錐體束征。真菌敗血癥伴發(fā)眼炎亦較多見，可在病程中或緩解后發(fā)生，大多數(shù)在敗血癥發(fā)生 3 60 天出現(xiàn)眼炎。出現(xiàn)真菌性敗血癥的時候，及時采用合適的抗真菌藥物進行治療是改善疾病預后的關(guān)鍵。在積極治療真菌感染的同時，針對原發(fā)疾病進行治療，控制原有疾病的進展，

21、改善患者機體情況也非常的重要。三、化驗與診斷真菌感染沒有特征性的臨床表現(xiàn)，對有感染可能的患者應及時行實驗室檢查，以明確診斷、 利于治療。真菌感染的診斷仍依賴于實驗室檢查。1. 直接涂片檢查 留取的標本可直接涂片鏡檢，可以在片中發(fā)現(xiàn)菌絲明確有真菌感染，但是不能確定為具體為何種真菌感染。這時可選擇經(jīng)驗用藥治療，并送標本進一步化驗檢查。2. 痰、分泌物或血標本真菌培養(yǎng)真菌培養(yǎng)為診斷真菌感染的金標準。取得標本的部位決定了真菌培養(yǎng)陽性結(jié)果的價值， 如果標本來源于無菌的密閉體腔或組織， 如血、胸腔積液或支氣管鏡吸痰標本，則可認為其是病原菌。 但若是痰、 咽拭子或體表分泌物等標本中發(fā)現(xiàn)則可能為污染所致，尤其

22、是一些條件致病菌，這時只有多次從同一部位分離出同一種真菌才能明確診斷。真菌培養(yǎng)的進一步檢查為藥物敏感試驗，有助于臨床工作中選擇合適的藥物進行治療。3. 組織病理檢查組織病理檢查是診斷真菌病的重要方法，在病變組織中找到真菌可以明確診斷。組織中的病原菌可以表現(xiàn)為菌絲、孢子或顆粒等形式， 采用合適的染色方法是提高診斷率的關(guān)鍵。常用的染色方法有嗜銀染色法、Gridly 染色法、姬姆薩氏染色法、 革蘭氏染色法、 木素 - 伊紅 (H-E)染色法和過碘酸雪夫氏(PAS)染色法。目前開展真菌感染病理檢查的尚少，可能和患者疾病狀態(tài)、家屬不能接受該項檢查等原因有關(guān)。4. 分子生物學技術(shù)有的單位或科研機構(gòu)采用PC

23、R的方法監(jiān)測真菌， 但目前缺少相關(guān)實驗的報道。因為真菌污染的可能性非常大，采用該實驗檢查假陽性率偏高。但隨著近年來分子生物學技術(shù)的.提高，日后會有越來越多的分子生物學技術(shù)應用于臨床，如生物芯片技術(shù)，會進一步提高臨床診斷率和縮短檢查周期。四、治療用于治療真菌感染的藥物相對較少，而且具有較強的肝腎毒性，所以在臨床工作中必須謹慎選擇用藥時機和藥物類型。真菌培養(yǎng)和藥物敏感實驗有助于指導臨床工作。從其作用機制上分，抗真菌藥物可分為以下三類：1. 作用于真菌細胞膜的藥物這一類藥物和真菌細胞膜上麥角甾醇結(jié)合，使膜分解或增加膜的通透性，而到達治療目的。 這一類藥物又可以分為三類：（ 1） 多烯類抗真菌藥。代表

24、藥物為兩性霉素B 及其脂質(zhì)體。兩性霉素B 的副作用較多，在使用藥物期間應該注意監(jiān)測以下指標：腎功能：定期檢查尿常規(guī)、血尿素氮及血肌酐，療程開始劑量遞增時建議隔日測定次。療程中尿常規(guī)， 血尿素氮及血肌酐至少每周2 次，如測定結(jié)果尿素氮或血肌酐值的升高具有臨床意義時，則需減量或停藥，直至腎功能改善； 血常規(guī)：治療過程中每周測定 1 次； 肝功能，如發(fā)現(xiàn)肝功能損害（血膽紅素、堿性磷酸酶、血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高等）時應停藥； 血鉀測定，治療過程中每周至少測定2 次。在對本藥過敏者或嚴重肝病患者為使用該藥的禁忌癥，在肝、腎功能不全患者和孕婦為應慎用該藥物。為減少兩性霉素 B 的副作用， 目前常常使用兩性霉素

25、B 脂質(zhì)復合物， 目前主要有三種劑型： 兩性霉素 B 脂復合物、 兩性霉素 B 脂質(zhì)體和兩性霉素B 膠質(zhì)分散體。 這些脂類制劑在體多分布于網(wǎng)狀皮組織（如肝、脾和肺組織）中，減少了藥物在腎組織中的分布，從而降低了兩性霉素B 的腎毒性。（ 2） 吡咯類抗真菌藥。為羊毛甾醇 14 - 去甲基化酶抑制劑，分為咪唑類和三唑類，咪唑類代表藥物有酮康唑、咪康唑、克霉唑等；三唑類代表藥物有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等，系目前臨床應用最廣的抗真菌藥，療效較好，多有一定的肝腎毒性，但毒性較兩性霉素B 小。在此以氟康唑為例說明該類藥物的作用機制和使用中的注意事項。氟康唑?qū)φ婢蕾嚨募毎豍450 酶有高度特異性，

26、可抑制真菌細胞膜麥角固醇的合成，影響細胞膜的通透性，而抑制其生長；但對人體細胞或P450 酶作用甚微。對吡咯類藥物過敏的患者禁用，孕婦禁用全身制劑。由于藥物主要是通過腎排泄，所以治療過程中應該定期作腎功能檢查，并在治療前和治療過程中定期檢查肝功能。副作用主要表現(xiàn)為過敏反應、消化道反應、 肝毒性和一過性的中性粒細胞和血小板減少。（ 3） 烯丙胺類。 代表藥物有布替萘芬和特比萘芬，可抑制真菌的角鯊烯環(huán)氧化酶而達到殺菌或抑菌的作用，該酶是麥角固醇合成的關(guān)鍵酶之一。臨床多用于淺部真菌感染。2. 作用于真菌細胞壁的抗真菌藥物目前上市的有卡泊芬凈，由于該類藥物是作用于細胞壁的合成，而動物細胞無細胞壁，所以

27、其對.人體的影響較小。卡泊芬凈是一種由GlareaLozoyensis發(fā)酵產(chǎn)物合成的半合成脂肽化合物，能抑制許多絲狀真菌和酵母菌細胞壁的 （ 1，3） D葡聚糖的合成。適應證為對其他治療無效或不能耐受的侵襲性曲霉菌病。目前認為卡泊芬凈的血漿清除主要機制是藥物分布而不是排除或生物轉(zhuǎn)化。所以其副作用較少，無須根據(jù)年齡、性別或腎臟受損情況調(diào)整藥物劑量。肝功能不全的患者在使用時可根據(jù)Child評分調(diào)整劑量， Child 評分 5 6 分的患者無需調(diào)整劑量， Child 評分 7 9 分患者應減量使用，目前尚無 Child 評分大于 9 分的患者使用該藥安全性評估的文獻。其副作用主要有發(fā)熱、頭痛、腹痛、

28、惡心、腹瀉、嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、貧血、靜脈炎或皮疹等表現(xiàn)。3. 抑制真菌核酸生物合成的藥物代表藥物為氟胞嘧啶，可進入真菌細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂锌勾饔玫?氟胞嘧啶，后者可取代脲嘧啶進入真菌的脫氧核糖核酸，從而阻斷核酸和蛋白質(zhì)的合成。對本藥過敏、 存在嚴重腎功能不全和有重癥肝病的患者禁用該藥。其主要的副作用有白細胞和血小板減少、骨髓抑制導致的全血細胞減少、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、胃腸道癥狀、皮疹和肝功能受損，曾有引起肝壞死的個案報道。所以在使用藥物時必須定期檢查周圍血象、血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、尿常規(guī)、血尿素氮和肌酐，并根據(jù)病情需要監(jiān)測血藥濃度，以5075g/ml為宜，如果大于100g/ml ，則容易出現(xiàn)血液系

29、統(tǒng)及肝臟的不良反應。以上簡單介紹了抗真菌藥物的作用機制和不良反應，在具體使用藥物時，臨床醫(yī)師應該根據(jù)患者的病情來合理選擇藥物， 調(diào)整用藥劑量， 并仔細閱讀藥物說明書， 以免出現(xiàn)藥物配伍禁忌和因藥物間相互作用而出現(xiàn)不良反應。小結(jié)病例討論（一）臨床資料：患者男性，39 歲。主訴：發(fā)熱2 日，伴胸悶憋氣?，F(xiàn)病史：患者2 日前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達38.5 ，并伴胸悶、憋氣，咳嗽，咳黃色及粉紅色痰。于當?shù)蒯t(yī)院予以地塞米松10mg后體溫無明顯改變，為進一步就診送至我院急診。化驗檢查提示PaO2 56mmHg， PaCO2 44mmHg，WBC 17.2×109/L ， Neu 89.3

30、 ， Na+ 132mmol/L ，K+ 3.72mmol/L， ALT 14U/L ， ALB 29.4g/L，胸部 X 線顯示患者雙肺彌漫性炎性改變，左肺大量胸腔積液（圖2），腹部 B 超檢查顯示肝硬化，脾大，大量腹水。既往史： 12 年前體檢時發(fā)現(xiàn) HBsAg 陽性，嗜酒 20 余年，每日飲啤酒3-5 瓶。查體：體溫38.2 ，血壓 110/75mmHg，心率 112 次 / 分，呼吸 36 次 / 分?；颊呦?，嗜睡，能喚醒，回答問題切題。皮膚及鞏膜輕度黃染，胸前皮膚可見蜘蛛痣，雙手可見肝掌。左肺第4 肋間以下叩診濁音，右肺叩診清音。雙肺呼吸音粗，可聞及彌漫中水泡音。心界不大，心律齊，

31、各瓣.膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音和額外心音。腹脹，肝脾觸診不滿意，全腹無壓痛及反跳痛，移動性濁音陽性，腸鳴音減弱。雙下肢輕度水腫。生理反射正常存在，病理反射未引出。圖 2 患者入院時胸片入院診斷： 1、重癥肺炎， I 型呼吸衰竭，左側(cè)胸腔積液； 2、肝硬化失代償期，脾大，腹水，低蛋白血癥； 3、慢性乙型肝炎。（二）入院后治療與檢查1. 治療方案：根據(jù)患者急性起病的特點，主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽咳痰，伴胸悶氣短，結(jié)合患者查體和化驗檢查的結(jié)果，考慮為社區(qū)獲得性肺炎的可能性大，目前沒有細菌培養(yǎng)的證據(jù)，故只能選擇經(jīng)驗用藥，在用藥前完善痰培養(yǎng)等檢查，以指導進一步的治療方案。1)抗感染治療：頭孢曲松（2.0

32、g， Qd ）聯(lián)合克林霉素（0.9g， Bid）。2) 糾正低蛋白血癥、改善凝血狀態(tài)和利尿治療。3) 輔助支持治療：改善營養(yǎng)狀態(tài)、吸氧治療等。2. 入院后檢查及治療過程：血常規(guī)：WBC 13.6 × 109 /L，RBC 4.23 × 1012 /L， HGB 142g /L， PLT 47 × 109 /L。血生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶 14U/L ，谷草轉(zhuǎn)氨酶 25U/L ，球蛋白 40g /L ，白蛋白 27g /L ，尿素氮 6.7mmol/L ，肌酐 42umol/L ，血糖 5.7mmol/L 。電解質(zhì)：Na+126mmol/L， K+2.7mmol/L， Ca

33、-1.2mmol/L， CO2 26mmol/L。血氣分析：pH 7.37， pCO2 42mmHg ， pO2 53mmHg 。血沉：24mm /小時?？?-HIV ：陰性。胸部 CT 檢查顯示：雙肺高密度影，以雙下肺為重，左側(cè)大量胸腔積液（圖35 ）。痰細菌培養(yǎng)（3次）：未見細菌生長。痰找抗酸桿菌（3次）：陰性。.血凝分析：PT 17.1s， 45， 1.67R， APTT 49.2s， 1.54 R， Fib 112mg/dl?！局委?日后，患者胸悶氣短癥狀較前加重，并伴有譫妄表現(xiàn)，復查床旁胸片檢查顯示肺炎性病變較入院時有所加重，血氣分析顯示：pH 7.49， PaCO2 32mmHg，

34、 PaO2 41mmHg 。立即予以氣管插管，呼吸機輔助呼吸治療。同時行床旁支氣管鏡檢查，予以支氣管鏡吸痰，留取痰液標本送檢?！刻低科Y(jié)果：可見絲狀菌，抗酸染色和革蘭氏染色均為陽性。痰培養(yǎng)結(jié)果：奴卡菌陽性，對磺胺類藥物敏感。【追問病史時，患者家屬提供患者長年獨居，屋衛(wèi)生條件較差，較為陰暗潮濕，且生活無規(guī)律，膳食結(jié)構(gòu)不平衡。 】3. 調(diào)整治療方案：? 1) 呼吸機輔助通氣治療。? 2)改用阿齊霉素（0.1g， Qd ）和復方磺胺甲惡唑（0.5g， Q6h ）抗感染治療。? 3 ) 繼續(xù)予以營養(yǎng)以及對癥支持治療。4. 轉(zhuǎn)歸：治療 3 日后患者體溫逐漸恢復正常，復查血氣分析結(jié)果為pH 7.41， p

35、CO2 44mmHg ， pO283mmHg；血常規(guī)檢查結(jié)果為WBC5.9 ×10 /L ， RBC4.53×1012 /L， HGB 136g /L， PLT79 ×10 /L ；床旁胸片結(jié)果顯示患者肺感染較前明顯減輕，遂予以撤除呼吸機輔助通氣治療，改用人工鼻吸氧，次日順利拔管。維持使用阿齊霉素和復方磺胺甲惡唑抗感染治療7 日后停用靜脈藥物，繼續(xù)口服復方磺胺甲惡唑治療半年。患者半年后復查胸片結(jié)果顯示肺炎癥吸收。（三）討論與分析1診斷患者入院時一般情況差，胸片檢查結(jié)果提示為雙側(cè)重癥肺炎，血氣分析結(jié)果顯示為I 型呼吸衰竭。 從當時的病情分析考慮患者存在肺感染的可能性

36、大，但是尚不能明確具體致病菌。在入院時需要排除的致病原有：軍團菌、結(jié)核菌、卡氏肺孢子蟲以及病毒等，故在治療過程中予以完善檢查以明確診斷。痰培養(yǎng)和痰涂片在肺部感染時是明確致病原的重要檢查手段，但是患者的依從性要好，如本例患者，入院時存在 I 型呼吸衰竭，當時無力咳嗽，多次痰涂片和痰培養(yǎng)的結(jié)果均對診斷的幫助不大，在行氣管插管后，行支氣管鏡檢查并予以吸痰治療，將肺分泌物送檢才明確致病原。.2治療針對痰培養(yǎng)和藥敏實驗的結(jié)果選擇合適的抗生素是達到治療目的的關(guān)鍵。所以大多數(shù)患者，尤其是重癥肺炎的患者，在使用抗生素以前，最好能夠留取血或痰的標本行細菌培養(yǎng)。對于奴卡菌的治療，目前認為效果較好的抗生素為磺胺類藥

37、物。在治療時應注意給藥劑量要足，必要時根據(jù)患者體重選擇合適的給藥劑量和給藥方法，療程要長，治療時間應該在6個月以上，同時應密切注意選擇合適的支持治療。如果患者對磺胺類藥物過敏，可以選擇鏈霉素、氯霉素、慶大霉素和頭孢類藥物。（四）點睛與提示在我國， 真菌感染的高危人群主要是長期大量使用免疫抑制劑、長期大量使用廣譜抗生素和免疫功能缺陷的患者。本例患者臨床診斷為肺奴卡菌感染，奴卡菌病的基本病理變化是化膿性炎癥。肺感染可呈急性、亞急性或慢性化膿性病變，表現(xiàn)為融合性支氣管炎、肺實變、壞死性肺炎伴空洞形成。并常累及胸膜產(chǎn)生胸腔積液、膿胸，偶爾侵犯至胸壁形成瘺道。若經(jīng)血播散侵入其他器官可形成膿腫，最常見為腦

38、膿腫，其次為腎膿腫。偶可見肺病變直接侵犯至心包、縱隔產(chǎn)生炎癥，壓迫上腔靜脈引起上腔靜脈綜合征。本例患者的臨床背景是其長年的肝功能損害和居住環(huán)境。主要表現(xiàn)為肝臟合成功能的障礙導致其免疫功能的降低和居住環(huán)境陰暗潮濕，容易出現(xiàn)室真菌生長后孢子吸入肺定植，在免疫力下降時導致感染。桑福德抗微生物治療指南在涉及奴卡菌病治療上認為應該嚴格根據(jù)真菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果來制定用藥方案。奴卡菌病的治療主要依靠磺胺類藥物。治療劑量宜大，治療時間宜長。常用劑量為磺胺嘧啶6 12g /d，分 4 6次口服，療程6個月， 1月后視病情好轉(zhuǎn)可酌情減量，但至少用到全部癥狀消失后6周。有并發(fā)轉(zhuǎn)移性膿腫或免疫功能低下的病人應連續(xù)治療1

39、年以預防潛在病變的復發(fā)。此外，包括紅霉素、氯霉素、氨基芐青霉素、四環(huán)素、青霉素、鏈霉素和卡那霉素等抗生素對奴卡菌病也有效，但療效尚不肯定，在治療中可起到輔助作用。聯(lián)合用藥有利于治療繼發(fā)于其他細菌感染的奴卡菌病。病例討論（一）臨床資料：患者男性，39 歲。主訴：發(fā)熱2 日，伴胸悶憋氣?，F(xiàn)病史：患者2 日前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達38.5 ，并伴胸悶、憋氣，咳嗽，咳黃色及粉紅色痰。于當?shù)蒯t(yī)院予以地塞米松10mg后體溫無明顯改變，為進一步就診送至我院急診?；灆z查提示PaO2 56mmHg， PaCO2 44mmHg，WBC 17.2×109/L ， Neu 89.3 ， Na+ 1

40、32mmol/L ，K+ 3.72mmol/L ， ALT 14U/L ， ALB 29.4g/L ，胸部X 線顯示患者雙肺彌漫性炎性改變，左肺大量.胸腔積液（圖2），腹部B 超檢查顯示肝硬化，脾大，大量腹水。既往史： 12 年前體檢時發(fā)現(xiàn)HBsAg 陽性，嗜酒20 余年，每日飲啤酒3-5 瓶。查體：體溫38.2 ，血壓110/75mmHg，心率 112 次 / 分，呼吸36 次 / 分?；颊呦?，嗜睡，能喚醒，回答問題切題。皮膚及鞏膜輕度黃染，胸前皮膚可見蜘蛛痣，雙手可見肝掌。左肺第4 肋間以下叩診濁音，右肺叩診清音。雙肺呼吸音粗，可聞及彌漫中水泡音。心界不大，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理

41、性雜音和額外心音。腹脹，肝脾觸診不滿意，全腹無壓痛及反跳痛，移動性濁音陽性，腸鳴音減弱。雙下肢輕度水腫。生理反射正常存在，病理反射未引出。圖 2 患者入院時胸片入院診斷： 1、重癥肺炎， I 型呼吸衰竭，左側(cè)胸腔積液； 2、肝硬化失代償期，脾大，腹水，低蛋白血癥； 3、慢性乙型肝炎。（二）入院后治療與檢查1. 治療方案：根據(jù)患者急性起病的特點，主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽咳痰，伴胸悶氣短， 結(jié)合患者查體和化驗檢查的結(jié)果，考慮為社區(qū)獲得性肺炎的可能性大，目前沒有細菌培養(yǎng)的證據(jù)，故只能選擇經(jīng)驗用藥，在用藥前完善痰培養(yǎng)等檢查，以指導進一步的治療方案。1)抗感染治療：頭孢曲松（2.0g， Qd ）聯(lián)合克林

42、霉素（0.9g， Bid）。2) 糾正低蛋白血癥、改善凝血狀態(tài)和利尿治療。3) 輔助支持治療：改善營養(yǎng)狀態(tài)、吸氧治療等。2. 入院后檢查及治療過程：血常規(guī)：WBC 13.6 × 109 /L，RBC 4.23 × 1012 /L， HGB 142g /L， PLT 47 × 109 /L。血生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶 14U/L ，谷草轉(zhuǎn)氨酶 25U/L ，球蛋白 40g /L ，白蛋白 27g /L ，尿素氮 6.7mmol/L ，肌酐 42umol/L ，血糖 5.7mmol/L 。電解質(zhì)：Na+126mmol/L， K+2.7mmol/L， Ca-1.2mmol/L，

43、 CO2 26mmol/L。血氣分析：pH 7.37， pCO2 42mmHg ， pO2 53mmHg 。血沉：24mm /小時?？?-HIV ：陰性。胸部 CT 檢查顯示：雙肺高密度影，以雙下肺為重，左側(cè)大量胸腔積液（圖35 ）。.痰細菌培養(yǎng)（3次）：未見細菌生長。痰找抗酸桿菌（3次）：陰性。血凝分析：PT 17.1s， 45， 1.67R， APTT 49.2s， 1.54 R， Fib 112mg/dl?！局委?日后，患者胸悶氣短癥狀較前加重，并伴有譫妄表現(xiàn)，復查床旁胸片檢查顯示肺炎性病變較入院時有所加重，血氣分析顯示：pH 7.49， PaCO2 32mmHg， PaO2 41mmHg 。立即予以氣管插管，呼吸機輔助呼吸治療。同時行床旁支氣管鏡檢查，予以支氣管鏡吸痰，留取痰液標本送檢?！刻低科Y(jié)果：可見絲狀菌，抗酸染色和革蘭氏染色均為陽性。痰培養(yǎng)結(jié)果：奴卡菌陽性，對磺胺類藥物敏感?！咀穯柌∈窌r，患者家屬提供患者長年獨居，屋衛(wèi)生條件較差，較為陰暗潮濕，且生活無規(guī)律，膳食