微囊講義圖 - 青島科技大學

1、第十五章 微囊本章要求： 1掌握微囊的含義、特點及制備工藝； 2熟悉微囊制備中所用囊材及釋放； 3了解微囊在當前藥物制劑中的應用及研究進展。第一節(jié)、概 述1微囊(microcapsules)：要求掌握利用天然的或合成的高分子材料將固體或液體藥物包嵌而成的粒徑為5250um的微型膠囊，簡稱微囊。將微囊再制備成散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、注射劑等各種劑型（會用）2.特點：延緩藥物釋放；提高藥物穩(wěn)定性；掩蓋不良臭味；降低胃腸道等的副作用；減少復方藥物的配伍禁忌；改進某些藥物的物理特性(如可壓性、流動性)；可將液態(tài)藥物制成固體制劑等。3.微囊化:制備微囊的過程 (microencapsulation)

2、4.發(fā)展：當前我國形式：05年報批300多新藥，緩釋制劑只有十幾種，微囊制劑未提到。第二節(jié) 囊心物與囊材一、囊心物二、囊材(一)囊材應具備的條件：具有藥物輔料所需基本性質及對囊心物應有足夠的包裹率。溶解性，粘度和滲透性，吸濕性與穩(wěn)定性，生物相容性。（二）囊材的分類1.按來源分類：（1）天然高分子材料 無毒、穩(wěn)定、成膜性好，價廉易得。如明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、MCNa、EC等。(2)半合成高分子材料 鄰苯一甲酸醋酸纖維素(CAP)、CMCNa、EC等。(3)合成高分子材料 穩(wěn)定性高，成膜性能優(yōu)良，如(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚酰胺、聚乳酸等。2按溶解性能分類(1) 水溶性囊材 天然來源的

3、膠類、纖維素衍生物的鹽、親水性聚合物。如明膠、聚乙二醇、CMCNa等。(2) 非水溶性囊材：水不溶性高分子聚合物、纖維素衍生物、類脂與蠟類。如聚酰胺、醋酸纖維素、蜂蠟。（3）腸溶性囊材：鄰苯二甲酸醋酸纖維素、褐藻膠等。第三節(jié) 微囊的制備方法（掌握）一、物理化學法本法在液相中成囊，如圖：囊心+囊材加入另一種物質，使其凝聚。在液相中微囊化的示意圖（a）囊心物分散在液體介質中；(b)加囊材； (c)囊材的沉積； (d)囊材的固化1.1凝聚法1.1. 1單凝聚法以一種高分子化合物為囊材，將囊心物分散在囊材中，然后加入凝聚劑，如乙醇。凝聚囊的固化條件取決于囊材的物理性質與化學性質。(1) 囊材：高分子化

4、合物如CAP、明膠等。(2) 單凝聚法制備工藝：如：明膠+甲醛進行縮醛反應，使其互相交聯，其交聯程度隨甲醛的濃度、作用時間、介質、pH等因素而不同。其反應可表示如下：R-NH2 + NH2- R+HCHO R-NH-CH2-NH-CH2-R+ H2O工藝過程：以上為單凝聚法制備微囊工藝。復凝聚法（重點為掌握原理，實驗進行驗證）用兩種具有相反電荷的高分子材料為囊材，將囊心物分散(混懸或乳化)在囊材的水溶液中，在一定條件下，相反電荷的高分子互相交聯形成復合物(即復合囊材)，溶解度降低，自溶液中凝聚析出而成囊。如明膠（負電荷）阿拉伯膠（正電荷）PH調至4-5。實際為等電點時溶解度最低。復凝聚法工藝流

5、程如圖：（要求：顯微鏡下看到微囊形狀）2溶劑非溶劑法在某種聚合物溶液中加入對該聚合物不容的液體引起相分離而將囊心物包成微囊的方法。例如：（1） 溴氫酸莨菪胺微囊的制備：（2） Vc微囊的制備：EC囊材，乙醇溶劑（水溶）Vc，不溶溶劑正己烷，生成微囊沉淀，乙醇揮發(fā)，硬化，干燥而得。（3） 胰酶微囊：囊材：苯乙烯馬來酸共聚物Acl胰酶戲稱混懸液，加入乙基丁基甲酮至60%量，凝聚成囊，分離后干燥即得。 1.1. 3復乳包囊法（Multiple emulsion encapsulation）-液中干燥法WOW：將一種水溶液的液滴分散于有機溶液中，形成w/o乳劑，再放入水相中形成WOW。復乳包囊法的工藝

6、流程如圖注意：囊材量，攪拌，粘度?？漳夜に嚕喊⒗z水溶液乙酸乙酯（內溶EC，臨苯二甲酸二丁酯做增塑劑），形成W/O形乳劑（見a），再放入阿拉伯膠水溶液中形成W/O/W（見b），揮發(fā)有機溶劑（乙酸乙酯），形成微囊沉淀與水，過濾得10-50um左右微囊。例如：丙脒腙（治療急性粒細胞白血病，囊心物）明膠聚甲基丙烯酸甲酯形成W/O/W形三層微囊，延緩藥物釋放。二、化學法（了解）2.1界面縮聚法：將不相混溶的兩相混合攪拌后，物質在界面處接觸進行縮聚反應而形成微囊的方法。例： 天門冬酰胺酶界面縮聚法示意圖2.2輻射化學法用PVA或明膠為囊材，在乳濁液狀態(tài)下以射線照射使囊材交聯，得到。三、物理機械法（熟悉

7、）1.噴霧干燥法（Spray drying）將囊心物分散在囊材溶液中，在惰性熱氣流中噴霧，溶劑迅速蒸發(fā)，囊材收縮成膜并包裹囊心物，所得微囊直徑為5600m，近似球形。例如：VA噴霧干燥2.噴霧凍結法（Spray congeling）將囊心物分散于熔融的囊材中，然后將此混合物在冷氣流中噴霧凝固而成微囊。蠟類、脂肪酸和脂肪醇 如單硝酸維生素B1微囊的制備：將單硝酸維生素B1與棕櫚酸和硬脂酸單甘油酯及雙甘油酯混合物中，該混合物邊攪拌加熱移至離心霧化器中進行噴霧，囊膜凝固即得。將囊心物分散于熔融的囊材中，將此混合物在冷氣流中噴霧凝固而成微囊。囊材：蠟類、脂肪酸和脂肪醇如單硝酸維生素B1微囊的制備。3空

8、氣懸浮法（Fluidized bed coating）（流化床包衣法）利用垂直強熱氣流使囊心物微粉懸浮在包衣室中，囊材溶液通過噴霧附著于微粉表面并迅速揮干，囊材在囊心物上沉積成膜而成微囊。囊材：多聚糖，明膠，樹酯，蠟，纖維素衍生物以及聚合物。藥物：需微粉化。工藝：微粉化的藥物易黏結，加入滑石粉或MS與藥物混合后進行空氣懸浮法制備。（見多媒體圖）囊材包裹方法凝聚法噴霧干燥與噴霧凍結法空氣懸浮法水溶性囊材明膠×××阿拉伯膠×××淀粉×××PVP×××羧甲基纖維素×

9、15;×羥乙基纖維素×××阿拉伯膠半聚乳糖×××聚乙烯醇 ××聚丙烯酸×××非水性囊材乙基纖維素×××聚乙烯×四、毫微囊的制備（了解）4.1毫微囊載體材料材料要求：具有生理相容性、生物降解性、定向性、細胞滲透性以及良好的載藥能力等。一般指生物提取物較多，如HA，葡聚糖等。4.2毫微囊的制備方法將聚合物水溶性單體及藥物溶解于水中，于表面活性劑存在下經攪拌分散至大量疏水介質中，然后加入引發(fā)劑或在Y射線、x射線、紫外光或可見光照射下

10、發(fā)生聚合而得。在含有葡聚糖或表面活性劑的酸性溶液中，攪拌下加入水不溶性單體，如氰基丙烯酸烷烴酯而制得，其聚合機理是水中OH與氰基丙烯酸烷烴發(fā)生親核反應而聚合。界面聚合法(interfacial polymerization method)將藥物與氰基丙烯酸烷烴酯溶于乙醇中，在攪拌下慢慢滴入含有表面活性劑的水溶液中而制得。42.4鹽析固化法(salting outcoagulation method) 將藥物和載體材料如明膠溶于水中，在表面活性劑存在下，高速攪拌，徐徐加入鹽類沉淀劑(如硫酸鈉溶液)使鹽析，加少量溶劑化劑如乙醇、異丙醉等，至渾濁消失時，繼續(xù)攪拌并加入適量固化劑(如戊二醛水溶液)固化

11、，經過透析或經葡聚糖凝膠柱除去鹽類而制成。第四節(jié) 微囊的性質和質量評價一、微囊的結構與大小1微囊的結構球形，微囊本身應具有一定的可塑性和彈性。如用明膠為囊材，則用10-20%甘油、丙二醇改善明膠囊材的彈性。2微囊的大?。?-250nm，大小直接影響藥物的釋放、生物利用度、體內藥物分布的靶向性。例如：炔諾酮微囊，囊徑增大，釋放度減小。二、影響微囊大小的因素1.囊心物大?。豪鏥c微囊150-250nm（相分離法得）2囊材的用量：囊心物粒子大小而定。3制備方法：方法 藥物形態(tài) 粒子直徑（um）空氣懸浮 固體藥物 30-5000相分離凝聚 固、液 2-5000噴霧干燥與凍凝 固、液 5-600由以上

12、可看出，不同的制備方法制備的微囊大小不同。4制備溫度溫度不同囊徑不同。如：明膠單凝聚法：溫度（） 產率（%） 直徑（um）40 74 5.5（占34.7）45 95 5.5（占33）60 68% 5.5（占65）茶堿微囊：EC囊材（溶劑非溶劑法）得250um微囊：0 97.8%20 64.140 62%5攪拌速度：快則小。6附加劑濃度三、微囊中藥物的釋放（不同藥物、不同工藝有不同釋放曲線，了解即可）3.1微囊中藥物的釋放（注意曲線形狀）囊壁的溶解囊壁的消化與降解例如：3.2影響微囊中藥物釋放的因素囊壁的厚度.囊材：不同囊材形成的囊壁具有不同的物理化學性質。幾種囊材形成的囊壁釋藥速度的次序如下：

13、明膠乙基纖維素苯乙烯馬來酸共聚物聚酰胺藥物溶解度囊心物與囊壁的重量比附加劑的影響工藝條件與劑型pH四、微囊的質量評定4.1微囊的囊形與大小微囊大小顯微鏡法或庫爾特計數器等方法4.2微囊中藥物的含量測定含揮發(fā)油類藥物的微囊溶劑提取法 水提取法 4.3微囊中藥物的釋放度測定漿法第五節(jié) 微囊在藥物制劑中的應用一、微囊制劑微囊可再加工成散劑、膠囊劑、片劑、注射劑、混懸劑、洗劑、軟膏劑、栓劑等二、長效或緩釋作用1長效注射劑如復方甲地孕酮微囊注射劑甲地孕酮 450g戊酸雌二醇 150g阿拉伯膠粉 QS5%醋酸溶液 QS37%甲醛 QS明膠 QS微囊注射液處方：微囊CMC-Na 0.5%NaCl 0.9%防

14、腐劑（硫柳汞）0.001%水 QS2長效膠囊劑3局部給藥的長效制劑三、提高藥物的穩(wěn)定性1遇空氣易氧化變質的藥物VA，VC，VE2揮發(fā)性液體藥物3有配伍禁忌的處方成分四、掩蓋藥物的氣味五、定位釋放：腸溶，六、酶制劑七、微囊化的人工腎八、靶向作用本章思考題：1既然微囊能夠形成多種劑型，為什么市面上用微囊做成的制劑較少？2區(qū)分以下幾種制劑的釋放曲線。固 體 分 散 體一、概念固體分散體（Solid dispersion）:是藥物與載體混合制成的高度分散的固體分散體系。特點：溶出速度隨分散度的增加而提高。固體分散體（SD）是指將藥物高度分散于固體載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng)。藥物在載體中的

15、粒徑在0.0010.1毫米之間，主要用于加速和增加難溶性藥物的溶出，提高其生物利用度。鑒定SD可采用熱分析法（差示掃描量熱法DSC，差熱分析法DTA）、X射線衍射法、紅外光譜法（IR）、光學顯微鏡法。SD載體可分為水溶性、水不溶性和腸溶性三類，這三類載體可單一或聯合應用。固體分散體系指難溶性藥物以分子、膠體狀態(tài)、微晶或無定型狀態(tài)分散在另一種水溶性材料中，或分散在難溶性、腸溶性材料中呈固體狀態(tài)。 難溶性藥物的生物利用度往往不高，而藥物的吸收速率又取決于溶出速率，溶出速度隨分散度的提高而提高，固體分散體中的載體多為水溶性，故制成固體分散體后可以明顯改善難溶性藥物的生物利用度。 二、載體要求：無致癌

16、性、無毒、，不產生與藥物治療目的相反的作用，不與藥物發(fā)生化學反應，不影響主藥的化學穩(wěn)定性，能夠得到藥物的最佳分散狀態(tài)。分類：載體材料的性質對固體分散體的性質有很大影響，載體材料應該具有無毒、無致癌性、不影響藥物穩(wěn)定性、不與藥物發(fā)生化學變化、不影響藥物的藥效與含量監(jiān)測等基本性質。 常用的固體分散體載體材料可以分為三大類：水溶性載體材料，包括聚乙二醇(PEG)、聚維酮(PVP)、表面活性劑、有機酸、糖與醇等；難溶性載體材料，包括纖維素、聚丙烯酸樹脂等；腸溶性載體材料，包括纖維素類和聚丙烯酸樹脂類。 21高分子聚合物聚乙二醇類：可作為固體分散體載體的分子量為1000-20000，常用PEG4000,

17、PEG6000,熔點低（50-63），毒性較低，化學性質穩(wěn)定（180以上分解），能與多數藥物配伍，具有良好水溶性，也能溶于多種有機溶劑，使藥物以分子狀態(tài)存在，且在溶劑蒸發(fā)過程中黏度增大，可阻止藥物聚集。聚乙二醇（PEG）PEG毒性小，在胃腸道內易于吸收，不干擾藥物的含量分析，能顯著地增加藥物的溶出速率，提高藥物的生物利用度，故最為常用。PEG熔點低（5560），一般采用熔融法制備其SD，有時也采用溶劑法。Ozkan等制備了依托度酸PEG速釋固體分散體，結果表明，溶劑法制備的SD溶解效果比熔融法制品好。選用PEG6000效果最佳，藥物：PEG6000溶解效果最好，在10分鐘內溶解60以上，貯藏9

18、個月SD中無定形態(tài)沒有改變。Betageri等發(fā)現采用溶劑冷凍干燥法制備的格列苯脲PEG固體分散體比熔融法制品釋藥快，大幅度增加了格列苯脲的溶出度。 PEG分子量的大小影響SD的釋藥速度。Betageri等以PEG4000、PEG6000、PEG4000PEG6000混合物（1：1）制備SD，結果表明PEG6000作載體藥物溶出效果好。PEG的用量影響SD的釋藥速度。一般來說，PEG的用量越大，釋藥速度也越快。Naima等制備了卡馬西平PEG6000固體分散體，隨著PEG6000用量的增加，卡馬西平的溶出量呈線形增加。藥代動力學研究顯示，隨著PEG6000用量增加，卡馬西平PEG6000固體分

19、散體的生物利用度也隨之提高。聚乙烯吡咯烷酮 PVPK15(平均分子量1000) ，PVPK30(平均分子量4000)，PVPK90(平均分子量36萬)聚乙烯吡咯烷酮（PVP）PVP對熱穩(wěn)定性好，能溶于多種有機溶劑中，因熔點高，故多用溶劑法制備SD。由于氫鍵作用或絡合作用，PVP的粘度增大而抑制藥物晶核的形成及成長，使藥物成無定形態(tài)。 Tantishaiyakul等研究了吡羅昔康PVP（k17PF，k90）固體分散體的性質。傅立葉變換紅外光譜（FTIR）分析表明，吡羅昔康與PVP分子間存在氫鍵，吡羅昔康中NH、OH峰的消失表明固體分散體中的吡羅昔康呈無定形態(tài)。Van等研究了替馬西平PVP（k30

20、）固體分散體。IR表明，替馬西平的羥基和PVP（k30）的羰基形成氫鍵；X射線衍射法與DTA法分析顯示，當PVP用量超過40時，藥物以無定形態(tài)存在。Lynne等用振動分光鏡研究了吲哚美辛PVP固體分散體的結構，證明吲哚美辛的羥基與PVP的羰基形成氫鍵。以PVP為載體的固體分散體主要用于提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度。一般來說，PVP用量越大，藥物在介質中的溶出度和溶解度就越大。Susana等研究了微溶性藥物阿苯達唑的PVP（k30）固體分散體的溶出度。PVP（k30）的用量增加，固體分散體中藥物的溶出速度和溶出效率都隨之增加。Teresa等研究了難溶性藥物，氟桂利嗪的PVP固體分散體的溶出

21、度，也發(fā)現PVP含量越高，溶出度增加越顯著。IR表明氟桂利嗪與PVP無化學作用。但是也有例外，有些藥物與PVP在一定比例下溶出效果最佳。Tantishaiyakul等研究發(fā)現：當吡羅昔康-PVP為1：5和1：6時，固體分散體的溶出度最大，在5分鐘內比單一藥物高出40倍。2.2表面活性劑大多數含聚氧乙烯基，在水中或有機溶劑中均具有較高的溶解度，且載藥量高，它的聚合性質使其在蒸發(fā)過程中能阻滯藥物產生結晶，又因熔點低，可采用熔融法或溶劑法制成固體分散體。泊洛沙姆（Polyxamer）188和賣澤類(Myrii).泊洛沙姆Poloxamer188易溶于水，能與多種藥物形成孔隙固溶體，制備的固體分散體增

22、加藥物的溶出效果明顯大于PEG載體。Sudha等研制了硝苯地平SD（Poloxamer188占33.3），在室溫或4放置兩個月基本穩(wěn)定。Rouchotas等用保泰松（PB）粉末在100毫克/升泊洛沙姆溶液中25±0.5恒溫攪拌22個小時，過濾得到PBT（PB經過表面吸附處理的產物）。用融化法制備PBSD（10、20），比較了PB、PBT、PB-SD（20）的溶出度。結果發(fā)現，在pH6.4緩沖溶液中，在37±0.5下，104分鐘后，PB釋放16.7，PB-SD釋放71.4，PBT釋放85.6。PBT釋藥速度明顯快，而PBT中泊洛沙姆含量僅為0.05，說明吸附技術顯著改善了藥物

23、的溶出行為。聚乙烯氧化物（PEO）Tetsuya等應用水溶性載體PEO及羥丙基纖維素（HPC）分別制備了氟比洛芬（FP）固體分散體。研究表明：FPPEO固體分散體的釋藥速度大于FPHPC固體分散體。在FPPEO固體分散體中，釋藥速度隨PEO比例的增大而增大。因為FP與PEO可形成氫鍵，PEO越多，氫鍵就越多，所以釋藥速度也越快。2.3纖維素及其衍生物MC, EC, HPMC, CAP(臨苯二甲酸醋酸纖維素)，苯二甲酸羥丙基甲基纖維素（HP-55）,羧甲基乙基纖維素（CMEC）, 微晶纖維素（MCC）等.苯妥英-MCC(1:9)在球磨機研磨2小時，形成固體分散體，口服8-10小時達峰，原藥微粉（

24、5.3um）需10-30小時。2.4有機酸類枸櫞酸、膽酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸等潘生丁與富馬酸制成的固體分散體，在體內釋放量與原藥相比在同一時間內提高60%（但本類載體不適用于對酸敏感的藥物）?；旌现舅狨arker等試將液態(tài)的維生素E制成固體劑型，用單硬脂酸甘油酯（Gelucire）44/14（熔點44）以熔融法（60水浴）制備維生素E的SD，含藥量可達50w/w），藥物吸收比普通制劑增加兩倍，提高了生物利用度。且維生素E的SD裝入膠囊后儲存18個月未見維生素E滲出。Manish等用Gelucire50/13（熔點4753）作載體制備萘普生、17酮甾類、消炎痛、睪丸激素、非那西丁、黃體酮

25、等固體分散體，添加硅酸鎂鋁作表面吸附劑。固體分散體中藥物與硅酸鎂鋁生成氫鍵而保持無定形態(tài)，加速了藥物的溶出。甘露醇Anne等用超臨界流體法制備了吡啶甲磺酸類藥物甘露醇SD（共沉淀物）。DSC、FTIR分析顯示，藥物的胺基與甘露醇的羥基形成氫鍵，藥物以無定形態(tài)存在，故加快了藥物的溶出。Okonogi等用溶劑法以甘露醇和尿素制備了氧氟沙星SD。X射線衍射法顯示，氧氟沙星-尿素SD（1：4）的藥物衍射峰顯著降低，表明有晶型藥物存在；氧氟沙星-尿素SD（1：19）中藥物衍射峰消失，表明藥物均呈無定形態(tài)存在；氧氟沙星-甘露醇SD（1：19）仍有藥物衍射峰，表明也有晶型藥物存在。這些提示，作為氧氟沙星SD

26、的載體，尿素優(yōu)于甘露醇。氧氟沙星SD的溶出曲線表明：甘露醇SD未能顯著增加藥物的溶出度，而尿素則較大地增加了藥物的溶出，證實了尿素的效果好。修飾的卡拉雅膠（MGK）MGK是將天然樹膠粉碎（100目）經120熱處理兩小時而制得的。其優(yōu)點是黏性降低，從1800厘泊降至550厘泊。Murali等采用研磨法制備尼莫地平MGK固體分散體（1：9），藥物溶解速度有顯著改善，無需加入有機溶劑或高溫制備；而且隨MGK用量增加，尼莫地平的溶解速度也增加。 膠原蛋白水解產物 Renata等以膠原蛋白的酶水解產物Gelitacollagel（KLH，分子量18300）作SD載體，用噴霧干燥法制備奧沙西泮SD。X射線衍射法顯示，不同載體用量的SD中奧沙西泮衍射峰均消失，表明藥物均呈無定形態(tài)。SD中奧沙西泮4小時藥物溶出27.829.1，比原料藥（5）顯著提高。三、制備方法：固體分散體的制備常用的方法有熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、溶劑噴霧冷凍干燥法、研磨法等。 熔融法系指將藥物與載體材