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1、Acta Anaesthesiol Scand , 2008 , 52 : 845-850? 2008 The Authors在新加坡印刷。保留所有版權Journal compilation ? 2008 The Acta AnaesthesiologicaACTA ANAESTHESIOLOGICA SCANDINAVICAdoi: 10.1111/j.1399-6576.2008.01643.x羥考酮與芬太尼治療腹腔鏡膽囊切除術早期術后痛的比較:一項隨機、雙盲研究S. KOCH 1 , P. AHLBURG 1, N. SPANGSBERG 1, B. BROCK 2, E. T?NNES

2、EN 1 and L. NIKOLAJSEN 1,3 Departments of 1Anaesthesiology, 2Clinical Pharmacology and 3Danish Pain Research Center, Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark背景:有資料顯示羥考酮在治療內臟痛方面優(yōu)于其他阿片類藥物。因此,我們比較了靜脈注射 (i.v.) 羥考酮和i.v. 芬太尼對門診腹腔鏡腹部(內臟)膽囊切除術術后后疼痛的療效。方法: 78 例患者在術中和術后隨機接受羥考酮( n=39 )或芬太尼( n=39 )治療。麻醉結束后,患

3、者接受 10mg 羥考酮 /100 g 芬太尼。在麻醉后恢復室(PACU ),對中度疼痛數(shù)字評分( NRS )為3-5 的患者給予5mg羥考酮/50 g 芬太尼;對重度疼痛 (NRS>5) 的患者給予 10mg 羥考酮 /100 g 芬太尼。對以下措施進行記錄:抵達 PACU 時,以及離開 PACU30 、60 和 90 分鐘后的疼痛強度;總羥考酮 /芬太尼消費量;惡心;嘔吐;鎮(zhèn)靜和壓力承受能力閾值。腹腔鏡膽囊切除術(LC ),往往伴隨著嚴重的術后痛( 1)。術后痛是手術當天在醫(yī)院留宿的主要原因( 1, 2)。此外,有資料顯示嚴重急性術后痛導致 LC 后慢性疼痛的發(fā)生風險增加。LC 后術

4、后痛包括三個部分:切口痛(軀體),深腹痛(內臟)和肩部痛(內臟牽涉痛)。在一項包括 150 例患者的前瞻性研究中,術后 6 小時 58% 的患者報告有中度 /嚴重的切口痛, 42% 的患者報告有深腹痛以及 25% 的患者報告有肩部痛( 1)。疼痛治療起來可能會很困難,尤其是內臟痛。阿片類藥物靜脈給藥 (i.v.) 被用于術后早期。結果: 術中和術后羥考酮中位消耗量為15 mg (范圍: 10-40mg ),芬太尼中位消耗量為為200mg(范圍: 100-500mg )。抵達PACU 時( P<0.05 ), 30 、 60 和 90 分鐘后以及離開 PACU 時( P<0.01 )

5、羥考酮組患者腹痛強度顯著低于芬太尼組患者。羥考酮組患者有出現(xiàn)更多副作用的傾向。結論:羥考酮鎮(zhèn)痛效果更好,但也具有更多的副作用,提示該研究所用的劑量可能不是等效劑量。2008 年 1 月 19 日出版關鍵詞:腹腔鏡膽囊切除術;術疼痛;羥考酮;芬太尼。? 2008 The AuthorsJournal compilation ? 2008 The Acta Anaesthesiologica Scandinavica Foundation在丹麥,嗎啡和芬太尼被常規(guī)使用,羥考酮卻不經(jīng)常被使用。然而,阿片類藥物對深腹痛的療效可能很有限。最近的兩項研究提示,羥考酮在緩解內臟痛方面優(yōu)于其他阿片類藥物(4,

6、5)。在一項實驗性交叉研究中,24 例健康志愿者隨機接受口服羥考酮,嗎啡或安慰劑,期間其皮膚,肌肉和內臟接受機械、熱和電刺激痛測試。兩種阿片類藥物都能減輕皮膚和肌肉痛,但羥考酮在減輕食道痛方面具有更優(yōu)越的鎮(zhèn)痛療效(4)。在一項包括10 例患者、慢性胰腺炎引起疼痛的研究中(5 )也發(fā)現(xiàn)了類似的結果。在之前的一項研究中,Kals o等845S. Koch et al.人在麻醉恢復室(PACU )把擇期行腹部大手術的40 例患者隨機分為 i.v. 羥考酮或 i.v. 嗎啡組。羥考酮鎮(zhèn)痛速度更快且比嗎啡劑量更小( 6)。然而,除了 Kalso 等人的研究外,沒有其他臨床研究對羥考酮和其他阿片類藥物用于

7、術后內臟痛進行過比較。因此,我們決定 對PACU 中的 LC 患者術后給予 i.v. 羥考酮和 i.v. 芬太尼,比較二者的鎮(zhèn)痛療效。我們假設羥考酮優(yōu)于芬太尼。因為沒有關于 i.v. 羥考酮和 i.v. 芬太尼劑量直接轉換系數(shù)的推薦,我們參考了一些關于轉換為嗎啡的文獻,提示效能二者比為 100:1 ( 7)。這與我們日常臨床實踐是一致的,認為 i.v. 羥考酮 5mg 相當于 i.v. 芬太尼50 g。方法該研究方案獲得了區(qū)域倫理委員會(No. 2006-0097 )(奧胡斯,丹麥);丹麥國家衛(wèi)生局(No.2612-3192 )(哥本哈根,丹麥);丹麥數(shù)據(jù)保護局( No. 2006-41-67

8、81 )(哥本哈根,丹麥)等的批準,并由良好藥品臨床實踐管理機構(奧胡斯大學,丹麥)進行監(jiān)測。獲得所有患者的書面知情同意書。丹麥奧胡斯大學醫(yī)院選擇門診LC 的 78 例患者在 PACU 隨機接受 i.v. 羥考酮或 i.v. 芬太尼用于治療術后痛。研究的納入標準為有癥狀,影響社會行為的膽囊結石或膽囊息肉,年齡大于18 歲。主要排除標準為對研究所用的藥物不能耐受,使用單胺氧化酶抑制劑治療和不懂丹麥語。次要排除標準是術中轉換為開放性外科手術。標準研究方案所有患者均于手術前的早晨接受口服可待因50mg ,口服布洛芬 600mg 以及口服對乙酰氨基酚1 g 。用異丙酚 2-3mg/kg 和瑞芬太尼 1

9、mg/kg 進行麻醉誘導。使用美維松有助于進行經(jīng)口氣管插管,如有必要,插入鼻胃管。用 30 的空氣中的氧氣使所有患者保持通風,連續(xù)輸注異丙酚3mg/kg/h 和瑞芬太尼1mg/kg/min維持麻醉。在手術結束時,i.v. 酮咯酸 30mg 。所有患者均給予8mg 的地塞米松i.v. (在麻醉誘導期)和 4mg 的昂丹司瓊 i.v. (手術結束時)預防術后惡心和嘔吐( PONV )。在 PACU , 1mg 昂丹司瓊( 首 選 ) , 4mg 地 塞 米 松 i.v. ( 第 二 選 擇 ) 或0.625mg 去氫氟哌利多i.v. (第三選擇)用于治療PONV 。離開 PACU 之前,患者接受口

10、服可待因50mg , 口服布洛芬 600mg 以及口服對乙酰氨基酚1 g 。手術由經(jīng)驗豐富的腹腔鏡外科醫(yī)生操作或監(jiān)督。采用標準的四套管技術進行手術。四個套管的尺寸分別為 2 ×5和 2 ×10mm 。吹入 CO 2的壓力保持在 12mmHg 以下,在手術結束時,使用開放套管手動壓縮腹部以疏散 CO 2 。手術前臍部滲透 15-20ml 布比卡因( 5mg/ml ),并在手術結束后四個套管位置滲透 15-20ml 布比卡因( 2.5 mg/ml )。記錄手術持續(xù)時間。疼痛,副作用及感覺的評估測試由同一名研究者( S.K. )對 疼痛,副作用及感覺測試進行評估。 在手術前的早晨

11、,指導患者使用數(shù)字評定量表( NRS , 0-10 ;0= 無痛, 10= 可以想象到的最痛)并告知患者LC 后可能經(jīng)歷不同的疼痛。了解不同的組件LC 術后疼痛。要求患者對術后腹部痛(深部,腹內鈍痛),切口痛(疼痛定位于套管位置)和肩部痛進行區(qū)別。抵達 PACU 時,抵達 PACU30 , 60和 90 分鐘后以及離開 PACU 時,使用 NRS 對患者靜息時總體疼痛強度以及腹部痛,切口痛和肩部痛的疼痛強度進行評估。 30 和 60分鐘后記錄患者咳嗽時的總體疼痛強度。在 PACU 停留期間,記錄術后惡心(無,輕微,中度或重度)和嘔吐(是 / 否)的總發(fā)生率。在抵達 PACU 時,抵達 PACU

12、30 ,60 和 90 分鐘后以及離開 PACU 時記錄鎮(zhèn)靜作用( S,睡著了,但容易喚醒, 1 清醒并警覺; 2 偶爾犯困但容易被喚醒;8463 ,經(jīng)常犯困,交談時入睡; 4 ,昏昏欲睡,對刺激很少或沒有反應)。麻醉前以及抵達 PACU90 分鐘后立即使用 一個帶有 0.25 cm 2 直徑的圓形探頭的手持式壓力痛覺計(Somedic AB, H?rby, Sweden)測定膽囊部位正確的曲率下的壓力耐受閾值(PTTs )。壓力應用率為 20 千帕 /秒。指導患者當其不能再忍受壓力時喊停,此時被記錄為 PTT ,由檢查者讀取數(shù)字顯示器上的數(shù)值。每個值測定三次,時間間隔至少為30秒。離開 PA

13、CU 時,康復護士對是否已經(jīng)給予患者羥考酮或芬太尼記錄她自己的看法。研究藥物醫(yī)院藥房準備了計算機生成的隨機列表和雙盲研究藥物。為每個病人準備了五個相同的注射器,每 個 注 射 器 包 含 2ml 濃 度 為 5mg/ml 羥 考 酮 或50g/ml 芬太尼。注射器被標記了項目名稱以及連續(xù)的患者數(shù)。在研究期間,隨機列表被安全的保存于醫(yī)院藥房,研究結束后才能公開。手術結束后,所有患者均接受10mg 羥考酮 i.v.或 100mg 芬太尼 i.v. 。 在 PACU ,康復護士根據(jù)正常程序對中度疼痛( NRS 為 3-5 )給予 5mg 羥考酮i.v. 或 50g/ml 芬太尼、重度疼痛(NRS&g

14、t;5 )給予10mg 羥考酮 i.v. 或 100g/ml 芬太尼的患者進行連續(xù)評估。記錄從術中推注研究用藥至PACU 中首次需要研究藥物的時間。統(tǒng)計分析主要測量結果為PACU 中患者的疼痛強度。估計樣本量表明每組32例患者在 0.05 水平可以產(chǎn)生 90%的檢驗效能,檢測出1.8 的 NRS ( 0-10 )差異( 8 )。使用標準的生物統(tǒng)計學公式22n=2×/( 12) ?( , )(9) 。 為了允許收集不完整的數(shù)據(jù)和排除患者, 78 例患者被納入研究。使用 STATA9.1 版本進行統(tǒng)計分析。結果用均值 ±標準差(參數(shù)化數(shù)據(jù))或者中位數(shù),范圍為25%和 75%百分

15、位數(shù)(非參數(shù)化數(shù)據(jù))表示。使用Mann Whitney U- 檢驗和 Fisher s精確檢驗 ( 二分類型數(shù)據(jù) ) 分析兩組間治療差異。 P=0.05 被認為具有顯著統(tǒng)計學差異。結果對 93 例患者進行了資格評估。其中 10 例患者符合排除標準, 5例患者拒絕參加。 78 例患者被隨機分為羥考酮 (n=39) 或芬太尼 (n=39) 治療組。 5 例患者被研究排除;因此,最終有 73 例患者的研究數(shù)據(jù)(羥考酮: n=36 ;芬太尼: n=37 )被納入統(tǒng)計分析(圖 1,表 1)。 73 例患者都患者遵循,用于麻醉,鎮(zhèn)痛和手術的標準方案,其中僅 12 例患者沒有使用非甾體抗炎藥物,因為具有消化

16、不良或胃潰瘍史(羥考酮: n=6 ;芬太尼: n=6 )。包括麻醉結束后的給藥劑量,阿片類藥物的中位消耗量為: 15mg 羥考酮 ( 范圍 : 10 40 mg) 和 200 mg 芬太尼 (范圍 : 100 500mg) 。從術中給予阿片類藥物至在 PACU 中首次需要阿片類藥物的時間:羥考酮組為 55min(中位數(shù),范圍:25-130 min) ,芬太尼組為 45 min(中位數(shù),范圍:15-102 min)(P=0.12) 。患者在區(qū)別總體痛、腹部痛、切口痛以及肩部痛方面沒有困難。羥考酮組患者在抵達PACU30 、60 、 90 分鐘以及離開PACU 時的總體疼痛強度顯著低于芬太尼組患者

17、( 圖 2) 。羥考酮組患者時咳嗽引起的疼痛也顯著低于30 min : 4 (0 9) vs. 5 (0 10) , P=0.021 ; 60 min : 3 (0 8) vs. 4 (1 9) ,P=0.008 中位數(shù) ( 范圍 )芬太尼組患者。羥考酮組患者在抵達 PACU ,抵達 PACU30 、 60 、90 分鐘以及離開 PACU 時的深腹部痛也顯著低于芬太尼組患者 (圖3).總之,切口痛沒有腹部痛嚴重。羥考酮組患者和芬太尼組患者切口痛強度無顯著性差異。847資格評估( n=93 )不懂丹麥語(n=7 ); <18 歲( n=2 );阿片不耐受(n=1 )拒絕參加( n=5 )隨

18、機( n=78 )分配至接受羥考酮分配至接受芬太尼( n=39 )( n=39 )轉為開放性手術(n=2 )轉為開放性手術(n=2 )手術取消( n=1 )分析( n=36 )圖 1. 流程圖表 1患者特點羥考酮芬太尼( n=36 )( n=37 )年齡(歲)43.4(11.0)45.5(11.4)男性 /女性12/249/28ASA I/II24/1223/14BMI26.9(4.8)27.5(4.4)手術持續(xù)時間( min )82.4(28.5)79.2(31.7)抵達 PACU時: 0 ( 0-6 ) vs.0 ( 0-5 ); 30min : 0( 0-5 ) vs.0 ( 0-5 )

19、; 60min : 0( 0-4 ) vs. ( 0-4 )90min : 0 ( 0-6 ) vs.0 ( 0-2 );離開PACU時: 0( 0-4 ) vs.0 ( 0-5 ) 中位數(shù)(范圍)。 24 例患者(羥考酮,n=10 ;芬太尼n=14 )經(jīng)歷肩部牽涉痛。8 例患者為輕度疼痛( NRS<3 ) ( 羥考酮, n=3 ;芬太尼, n=5 ), 12 例患者為中度疼痛( NRS=3-5 )(羥考酮, n=6 ;芬太尼, n=6 ), 4 例患者為重度疼痛( NRS>5 )(羥考酮,n=1 ;芬太尼,n=3 )。兩組肩部痛的強度在所有時間點均相似。分析( n=37 )羥考酮

20、總體芬太尼疼痛強度0min30min60min 90min離開 PACU圖 2. 抵達 PACU ,抵達 30 , 60 和 90min 后以及離開PACU 時,羥考酮組患者和芬太尼組患者的總疼痛強度。結果以盒狀圖表示,水平線為中位值,第 75 百分位數(shù)為頂部,第 25 百分位數(shù)為底部( 10% 和 90% 百分位數(shù)作為 “觸須 ”線)。 * P<0.05 。術后 90min , PTTs 為504 kPa ( 范圍: 110 1132kPa) vs. 354 kPa (范圍: 61 1008 kPa) (P=0.12)。羥考酮組患者術前中位 PTTs 為492kPa (范圍:羥考酮組患

21、者 PTTs 降低 (術前壓力 -術后壓力 )中位數(shù)128-1443 kPa) ,芬太尼組患者為511 kPa (范圍:范圍: -208440 kPa) 小于芬太尼組患者115 ( 范119-976 kPa) (P=0.9) 。圍: -187586 kPa) (P=0.014)。17 例患者經(jīng)歷了中度至重度惡心(羥考酮,848羥考酮芬太尼腹痛強度0min30min60min 90min離開 PACU圖3. 抵達 PACU ,抵達 30 ,60和90min 后以及離開PACU 時,羥考酮組患者和芬太尼組患者的腹痛強度。結果以盒狀圖表示,水平線為中位值,第75百分位數(shù)為頂部,第25 百分位數(shù)為底部

22、(10% 和90% 百分位數(shù)作為 “觸須 ”線)。 * P<0.05 ; * P<0.01 。n=10 ;芬太尼, n=7 , P=0.9) 且 7例患者發(fā)生嘔吐(羥考酮, n=5 ;芬太尼, n=2 , P=0.2) 。 22 例患者接受藥物治療 PONV (羥考酮, n=11 ;芬太尼,n=11) 。在 PACU 時,無患者發(fā)生過度鎮(zhèn)靜(鎮(zhèn)靜評分 3 和 4) 。抵達 PACU 時, 9例患者在談話過程中不時困倦并入睡 (鎮(zhèn)靜評分 2) ( 羥考酮, n=6 ;芬太尼, n=3) 。進入 PACU30 、 60 、 90 分鐘以及離開 PACU 后, 73 例患者都表現(xiàn)為睡著容

23、易喚醒(鎮(zhèn)靜評分 S) o 或者表現(xiàn)清醒而警覺(鎮(zhèn)靜評分 1) 。11 例患者沒有離開PACU 而留宿,由于 PONV( 羥考酮, n=6 ;芬太尼,n=2) ,疼痛(芬太尼,n=2) 以及觀察是否出血(芬太尼, n=1) 。PACU78 名護士中有18 名正確鑒別出了所給予的治療 (羥考酮,n=12 ;芬太尼,n=6) , 12 名護士給出了錯誤答案( 羥考酮,n=5 ;芬太尼,n=7), 42 名護士不知情(羥考酮, n=18 ;芬太尼,n=24) 。討論對不同阿片類藥物用于急性術后痛的療效比較的研究很少。據(jù)我們所知,以前沒有對i.v. 羥考酮和i.v. 芬太尼進行對比的研究。我們發(fā)現(xiàn),中

24、位劑量的羥考酮 15mg 比中位劑量的芬太尼200g的鎮(zhèn)痛療效更好。盡管無顯著性差異,羥考酮組卻有發(fā)生更多副作用的傾向。這可能表明,羥考酮和芬太尼的劑量不是等效劑量。i.v. 羥考酮和 i.v. 芬太尼劑量之間無安全推薦的直接轉換系數(shù)。我們選擇的轉換系數(shù)為 100:1 ,基于我們日常的臨床實踐,i.v. 芬太尼和 i.v. 嗎啡之間的 轉換系數(shù)( 7 )的推薦,以及研究中 i.v. 羥考酮和 i.v. 嗎啡的比較 ( 6,10 , 11)。在本研究中,i.v. 羥考酮與 i.v. 芬太尼進行比較,而不是與 i.v. 嗎啡進行比較。在我們的機構,芬太尼是術后急性痛首選的阿片類藥物,因為比嗎啡起效

25、更快。 i.v. 羥考酮和 i.v. 芬太尼( i.v. 注射后 2-3min )起效相似。與芬太尼相比,羥考酮療效持續(xù)時間更長( t1/ 2: 4 小時 52 分鐘 vs.3 小時 39 分鐘)。然而,單一劑量的 i.v. 芬太尼效果可能會由于再分配而縮短(產(chǎn)品總結)。術中給予芬太尼的患者至 PACU 中首次需要阿片類藥物的時間更短這一趨勢,或許可以通過芬太尼首劑迅速再分布這一特點進行解釋。包括羥考酮在內的阿片類藥物,主要作用于中樞 -受體。外周神經(jīng)的 -阿片受體可能在內臟痛系統(tǒng)中的發(fā)揮重要的鎮(zhèn)痛作用(12 , 13 )。有研究表明,羥考酮對-阿片受體有額外的影響,其鎮(zhèn)痛效果在某些程度上可能

26、是由-阿片受體介導的( 14 , 15 )。然而,文獻就此觀點尚未達成一致( 16 ),該研究也不能斷定羥考酮的療效與-阿片受體相關。在 PACU 中,由護士按之前確定的量給予患者研究藥物。研究開始前,我們考慮使用i.v. 患者 自控鎮(zhèn)痛( PCA )給藥。在不知道確切等效劑量的情況下, PCA 是一種有用的手段。然而眾所周知,i.v. 芬太尼的消耗量是非常低的,假定的最大用量為 500g ( 為 每 位 患 者 準 備 5 支 注 射 器 共 含 有 500g 的芬太尼)。 I.v. PCA 可能不太適用于門診情況下 治療疼痛。在日常臨床實踐中,門診患者接受 i.v. 單次推注 ,本研究也采

27、用這種方法。849S. Koch et al.總之,采用轉換系數(shù)100:1 , i.v. 羥考酮治療LC 早期術后痛產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛療效比i.v. 芬太尼更 好。具有更長觀察周期的、使用 i.v. PCA 的隨機臨床研究將進一步證實羥考酮的鎮(zhèn)痛療效是否優(yōu)于其他阿片類藥物,以及鎮(zhèn)痛療效的差異是否可以歸因于效能和藥代動力學特點而不是歸因于藥效學特點。 到那時,應該考慮對我們在臨床日常實踐工作中使用的轉換系數(shù)進行更改,以期降低羥考酮的使用劑量。致謝Norpharma A/S (丹麥)友好的支付醫(yī)院藥房為研究準備的藥物費用。公司對研究設計,數(shù)據(jù)分析以及手稿的準備沒有影響。參考文獻:1. Bisgaard T

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