諾氟沙星合成方法研究進(jìn)展

1、目錄摘 要1前 言21.傳統(tǒng)的合成路線22.合成路線的改進(jìn)42.1合成原料的改進(jìn)42.2合成條件的改進(jìn)73.總結(jié)8 參考文獻(xiàn)9諾氟沙星合成方法研究進(jìn)展摘要：本文介紹了諾氟沙星的基本性質(zhì)，論述了諾氟沙星傳統(tǒng)的合成工藝路線及其主要缺點(diǎn)，從合成原料和條件兩個(gè)方面對(duì)其改進(jìn)的研究進(jìn)展。關(guān)鍵詞：諾氟沙星、合成路線、改進(jìn)進(jìn)展The development of the synthesize method of NorfloxacinAbstract：This article introduced the properties of Norfloxacin，and reviewed the tradition

2、al synthesize method with Its faults and the development of the improvement of synthesize method about the materials and conditions.Key Words：Norfloxacin、synthesize method、improvement 前言 諾氟沙星（1-乙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4，-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-ethy1-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazine)-3-quinolinecarbox

3、ylic acid，結(jié)構(gòu)見圖1）， 通用名：諾氟沙星(Norfloxacin)、氟哌酸(Floxacin)。分子量為319.34、類白色至淡黃色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)227-228，易溶于酸、堿溶液，極微溶于水和醇，無臭，味微苦。圖1 諾氟沙星結(jié)構(gòu)式諾氟沙星具有抗菌作用強(qiáng)，抗菌譜廣，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、生物利用度高、組織滲透性好、與其他抗菌素?zé)o交叉耐藥性、副作用小及口服吸收快等特點(diǎn)，對(duì)大腸桿菌、肺炎桿菌、產(chǎn)氣桿菌、陰溝桿菌、變形桿菌、沙門氏菌屬、志賀氏菌屬、枸櫞酸桿菌屬及沙雷氏菌屬等遙植樹菌科細(xì)菌具有強(qiáng)大的抗菌作用。臨床用于敏感菌所致泌尿系統(tǒng)、腸道、呼吸系統(tǒng)、外科、婦科、五官科及皮膚科等感染性疾病1

4、。諾氟沙星是第三代喹諾酮類抗菌藥物的優(yōu)秀代表之一，1978年由日本杏林醫(yī)藥公司首次合成，1984年上市。我國于1985年由太原制藥廠投產(chǎn)應(yīng)市。爾后，全國投產(chǎn)廠家眾多，但大多數(shù)因工藝水平低，存在單耗高、收率低、質(zhì)量差等問題。其合成路線是這些問題產(chǎn)生的重要原因，需要不斷進(jìn)行研究改進(jìn)。1. 傳統(tǒng)的合成路線諾氟沙星合成工藝路線大致有兩大類型：1經(jīng)分子內(nèi)親核取代或Deckman環(huán)合方法，先合成喹諾酮環(huán)，然后引入哌嗪基；2.先引入哌嗪基，再逐步形成喹諾酮環(huán)。目前國內(nèi)外較多采用第一類型合成路線。比較普遍使用的生產(chǎn)工藝路線2，3為：以3-氯-4-氟苯胺為原料，與原甲酸三乙酯、丙二酸二乙酯反應(yīng)產(chǎn)生的 EMME縮

5、合，經(jīng)環(huán)化形成喹啉環(huán)，然后進(jìn)行乙基化、水解，最后與無水哌嗪縮合制得諾氟沙星，總收率為40-50%。圖2 傳統(tǒng)的合成路線該合成路線的主要缺點(diǎn)：一方面，環(huán)化反應(yīng)需在300以上高溫下進(jìn)行，且采用粘度較大的二苯醚作溶劑，后處理工藝繁瑣；另一方面，水解產(chǎn)物直接與無水哌嗪縮合反應(yīng)時(shí)，大約有25%的6位上的氟被哌嗪取代生成無抗菌活性副產(chǎn)物4，而影響諾氟沙星的總收率和產(chǎn)品質(zhì)量。2.合成路線的改進(jìn)針對(duì)傳統(tǒng)的合成路線條件要求高、反應(yīng)時(shí)間長、目標(biāo)產(chǎn)物收率低等問題，目前國內(nèi)外已有大量關(guān)于諾氟沙星合成路線優(yōu)化的研究，從反應(yīng)過程的不同階段進(jìn)行改進(jìn)和優(yōu)化，改良其反應(yīng)條件，以提高其反應(yīng)收率。2.1合成原料的改進(jìn) KOGA.H

6、等5改進(jìn)了中間體1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸酯的縮哌嗪反應(yīng)把化合物2轉(zhuǎn)化為硼螯合物(化合物3)，合成路線見圖3。因4-羧基氧原子的P電子向硼原子空軌道上轉(zhuǎn)移，使它的負(fù)電效應(yīng)增大，從而大大活化了7-位氯原子，提高了取代反應(yīng)的化學(xué)區(qū)域?qū)Ｒ恍?。然后與哌嗪反應(yīng)得到7-哌嗪取代物(圖3 中化合物4)，經(jīng)水解得到目標(biāo)化合物（化合物1）。該合成路線不需傳統(tǒng)路線的生產(chǎn)設(shè)備作任何改造，即可用于生產(chǎn)，而收率能提高10%。但是也快產(chǎn)生25%的氟代副產(chǎn)物，難以分離，影響諾氟沙星的質(zhì)量。同時(shí)，需要消耗大量價(jià)格昂貴的醋酐，導(dǎo)致生產(chǎn)成本較高。圖3 中間體1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二

7、氫-4-氧代喹啉-3-羧酸酯縮哌嗪反應(yīng)2.1.2 李卓榮等6以a-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)乙酸乙酯為起始原料與原甲酸三乙酯縮合得到乙氧基取代的丙烯酸乙酯衍生物，不經(jīng)分離純化，直接與乙胺水溶液在冰鹽浴冷卻下反應(yīng)，生成乙胺基取代的丙烯酸乙酯，兩步收率73%，接著在堿作用下，與DMF于100-130加熱，環(huán)合得到中間體5，收率73%-85%。然后，再經(jīng)水解、哌嗪化得諾氟沙星1。合成路線見圖4。圖4 a-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)乙酸乙酯為起始原料的合成路線2.1.3 郭惠元等7用1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，即將7-位氯改為氟，與無水哌嗪反應(yīng)。其合成路線及各

8、歩收率見圖5。此歩反應(yīng)屬Sn1反應(yīng)，所以提高溶劑的極性有利于取代反應(yīng)的發(fā)生。但由于親核取代時(shí)7-氯和6-氟相競(jìng)爭，在一般條件下可生成25%左右的6-氟被哌嗪取代的副產(chǎn)物。基于芳環(huán)上基團(tuán)對(duì)親核試劑的敏感性是F>Cl，該歩收率為82·3%。圖5 將7位氯改為氟后的合成路線2.1.4 張為革等8將環(huán)合反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化。用羥基甲叉基丙二酸二乙酯替代乙氧甲叉基丙二酸二乙酯與氟氯苯胺反應(yīng)制得中間體3-氯-4-氟苯胺基甲叉基丙二酸二乙酯，其反應(yīng)路線見圖6。然后按照傳統(tǒng)合成路線繼續(xù)反應(yīng)。采用該合成方法的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)溫度低，反應(yīng)時(shí)間短，原料易得，操作簡便，但副反應(yīng)較多，諾氟沙星收率仍不夠理想，為51

9、.17%。 圖6 環(huán)合反應(yīng)優(yōu)化路線2.1.5 謝建剛等9以3-乙氧基-2-(2 ，4-二氯-5-氟苯甲?；?丙烯酸乙酯為起始原料改進(jìn)合成路線。將3-乙氧基-2-(2 ，4-二氯-5-氟苯甲?；?丙烯酸乙酯溶于無水乙醇中，冰鹽浴冷卻，攪拌下滴加乙胺水溶液，反應(yīng)2小時(shí)，得到固體，K2CO3和DMF加入反應(yīng)瓶中，120下反應(yīng)2小時(shí)，冷置至室溫，過濾，用乙酸乙酯和水分洗滌，得白色固體。取該固體和濃鹽酸、醋酸混合，靜置，析出白色結(jié)晶。將此晶體和無水哌嗪反應(yīng)后得產(chǎn)物諾氟沙星。熔點(diǎn):225-227，與文獻(xiàn)值（227-228)相近。合成路線見圖7.圖7 3-乙氧基-2-(2 ，4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸

10、乙酯為起始原料的合成路線2.1.6 胡國強(qiáng)等認(rèn)為10，隨著原料藥市場(chǎng)競(jìng)爭的加劇，開展諾氟沙星合成新工藝的研究，對(duì)降低生產(chǎn)成本，參與市場(chǎng)競(jìng)爭具有重要的實(shí)際意義。把化合物2通過水解得到相應(yīng)的化合物5，然后在催化劑聚乙二醇的作用下直接與哌嗪反應(yīng)，可以高收率地得到目標(biāo)化合物1。合成路線見圖8。改進(jìn)后的方法收率是86%。m.p.218222，與文獻(xiàn)5值相同。結(jié)構(gòu)經(jīng)元素分析和光譜分析得到確證，質(zhì)量通過HPLC分析符合中國藥典(2005)二部標(biāo)準(zhǔn)。圖8 改進(jìn)的中間體1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸酯縮哌嗪反應(yīng)2.2合成條件的改進(jìn) 生產(chǎn)工藝中溶劑的使用方面， 硼螯合物法合成路線在

11、后處理過程中，用異丙醇與水的混合物代替水，其好處在于用異丙醇代替了部分水，減少了水的用量，只需濃縮去除少量的水，經(jīng)冷卻至10以下即可回收哌嗪，節(jié)省了能源，同時(shí)減少了濃縮水過程中哌嗪的損失及管路的堵塞。利用異丙醇與水不相混溶，經(jīng)分層后可直接用于下一批的后處理?；厥账昧哙?，利用其與異戊醇有共沸點(diǎn)的特點(diǎn)，經(jīng)蒸餾除水后可用于下一批的反應(yīng)，從而使成本降低;回收套用溶劑DMSO和無水哌嗪，在保證哌嗪化縮合反應(yīng)收率基本不變的情況下，其結(jié)果為:DMSO比不套用時(shí)減少了38·5%的溶劑用量;無水哌嗪比不套用時(shí)減少了41.1%1。2.2.2 汪敦佳等11在傳統(tǒng)合成路線基礎(chǔ)上進(jìn)行了合成條件改進(jìn)。高溫

12、環(huán)化時(shí)選用了價(jià)廉、粘度小的高沸點(diǎn)柴油作為溶劑，而且還可以反復(fù)套用，使得前兩步反應(yīng)收率高達(dá)95%以上，乙基化反應(yīng)中，原工藝采用K2CO3作為縛酸劑，改用Na2CO3，得到了同樣的效果。另外，無水哌溱縮合反應(yīng)中，直接采用乙基化產(chǎn)物與醋酐、硼酸反應(yīng)生成硼絡(luò)合物，再與無水哌嗪縮合，水解得到目標(biāo)產(chǎn)物。這樣既避免了6位上的氟被哌嗪取代的副產(chǎn)物，提高了縮合反應(yīng)收率，又改善了產(chǎn)品的質(zhì)量。與原工藝相比總收率可達(dá)65%以上，提高15%左右。合成路線見圖9. 該方法采用循環(huán)套用回收溶劑和無水哌嗪，節(jié)省大量反應(yīng)原料及溶劑，進(jìn)一步降低了諾氟沙星的生產(chǎn)成本，增強(qiáng)其市場(chǎng)競(jìng)爭能力。圖9 生產(chǎn)工藝改進(jìn)路線3.總結(jié)諾氟沙星合成的

13、研究十分活躍，新技術(shù)、新方法不斷涌現(xiàn)。經(jīng)過大量研究，生產(chǎn)工藝已經(jīng)日趨成熟，生產(chǎn)率、產(chǎn)品質(zhì)量顯著提高，對(duì)環(huán)境的污染得到有效的控制。但是，仍然有一些問題需要解決，如各步反應(yīng)過程中副產(chǎn)物較多，一些常用的試劑成本較高等等，直接影響著諾氟沙星產(chǎn)率的提高，產(chǎn)物的質(zhì)量，和生產(chǎn)的成本。這些問題的解決仍然需要廣大藥學(xué)工作者不斷探索，加以解決。參考文獻(xiàn)：1慈天元，青島醫(yī)藥衛(wèi)生，2009，41 （3）：219223；2 Koga H.J Med Chem，1980，23:13583牟兆吉，俞玉英，江齊章.醫(yī)藥工業(yè).1987，18(5):2034紀(jì)耿豪.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志.1992，23:1385KOGA.H，ITOH A，MURAYAMA S，etal. J.Med.Chem.，1980，23(12):1 358-1 363.6李卓榮，郭惠元，張致平. 1988， 19(11):4