2011系統(tǒng)性硬化病診斷及診療指引

1、系統(tǒng)性硬化病診斷及治療指南中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會1概述系統(tǒng)性硬化病(svstemicsclerosis,SSc)是一種以皮膚變硬和增厚為主要特征的結(jié)締組織病。女性多見，多數(shù)發(fā)病年齡在3050歲。根據(jù)患者皮膚受累的情況將SSc分為5種亞型：局限性皮膚型SSc(1imitedcutaneousSSc):皮膚增厚限于肘(膝)的遠(yuǎn)端.但可累及面部、頸部。CRES琮合征(CRESTsyndrome)局限性皮膚型SSc的一個亞型，表現(xiàn)為鈣質(zhì)沉著(calcinosis,C),雷諾現(xiàn)象(Raynaud'sphenomenon,R),食管功能障礙(esophagealdysmotility,E),指端硬

2、化(selerodactyly,S)和毛細(xì)血管擴(kuò)張(telangiectasia,T)。彌漫性皮膚型SSc(diffusecutaneousSSc):除面部、肢體遠(yuǎn)端外，皮膚增厚還累及肢體近端和軀干。無皮膚硬化的SSc(SScsinescleroderma):無皮膚增厚的表現(xiàn)，但有雷諾現(xiàn)象、SSc特征性的內(nèi)臟表現(xiàn)和血清學(xué)異常。重疊綜合征(overlapsyndrome):彌漫或局限性皮膚型SSc與其他診斷明確的結(jié)締組織病同時出現(xiàn)，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎/皮肌炎或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。2臨床表現(xiàn)早期癥狀SSc最多見的初期表現(xiàn)是雷諾現(xiàn)象和隱襲性肢端和面部腫脹，并有手指皮膚逐漸增厚。約70%的患者首

3、發(fā)癥狀為雷諾現(xiàn)象，雷諾現(xiàn)象可先于硬皮病的其他癥狀(手指腫脹、關(guān)節(jié)炎、內(nèi)臟受累)1-2年或與其他癥狀同時發(fā)生。多關(guān)節(jié)病同樣也是突出的早期癥狀。胃腸道功能紊亂（胃燒灼感和吞咽困難）或呼吸系統(tǒng)癥狀等，偶爾也是本病的首發(fā)表現(xiàn)?；颊咂鸩∏翱捎胁灰?guī)則發(fā)熱、胃納減退、體質(zhì)量下降等。2.1 皮膚幾乎所有病例皮膚硬化都從手開始，手指、手背發(fā)亮、緊繃，手指褶皺消失，汗毛稀疏，繼而面部、頸部受累。患者胸上部和肩部有緊繃的感覺.頸前可出現(xiàn)橫向厚條紋，仰頭時，患者會感到頸部皮膚緊繃，其他疾病很少有這種現(xiàn)象。面部皮膚受累可表現(xiàn)為面具樣面容?？谥艹霈F(xiàn)放射性溝紋，口唇變薄，鼻端變尖。受累皮膚可有色素沉著或色素脫失。皮膚病變可

4、局限在手指（趾）和面部.或向心性擴(kuò)展，累及上臂、肩、前胸、背、腹和下肢。有的可在幾個月內(nèi)累及全身皮膚，有的在數(shù)年內(nèi)逐漸進(jìn)展，有些呈間歇性進(jìn)展，通常皮膚受累范圍和嚴(yán)重程度在3年內(nèi)達(dá)高峰。臨床上皮膚病變可分為水腫期、硬化期和萎縮期。水腫期皮膚呈非可凹性腫脹，觸之有堅韌的感覺；硬化期皮膚呈蠟樣光澤，緊貼于皮下組織，不易捏起；萎縮期淺表真皮變薄變脆，表皮松弛。2.2 骨和關(guān)節(jié)多關(guān)節(jié)痛和肌肉疼痛常為早期癥狀，也可出現(xiàn)明顯的關(guān)節(jié)炎，約29%可有侵蝕性關(guān)節(jié)病。由于皮膚增厚且與其下關(guān)節(jié)緊貼，致使關(guān)節(jié)攣縮和功能受限。由于腱鞘纖維化，當(dāng)受累關(guān)節(jié)主動或被動運(yùn)動時，特別在腕、踝、膝處，可覺察到皮革樣摩擦感。SSc早期

5、可有肌痛、肌無力等非特異性癥狀，晚期可出現(xiàn)肌肉萎縮，后者一方面是由于皮膚增厚變硬可限制指關(guān)節(jié)的活動，造成局部肌肉失用性萎縮，在彌漫性皮膚型SSc此種情況可發(fā)生于任何關(guān)節(jié)，以手指、腕、肘關(guān)節(jié)多見；另一方面也與從肌腱向肌肉蔓延的纖維化有關(guān)，此時病理表現(xiàn)為肌纖維被纖維組織代替而無炎性細(xì)胞浸潤。當(dāng)SSc與多發(fā)性肌炎或皮肌炎重疊時患者可有明顯近端肌無力，血清肌酸激酶持續(xù)增高。長期慢性指（趾）缺血。可發(fā)生指端骨溶解。X線表現(xiàn)關(guān)節(jié)間隙狹窄和關(guān)節(jié)面骨硬化。由于腸道吸收不良、廢用及血流灌注減少，常有骨質(zhì)疏松。2.3 消化系統(tǒng)消化道受累為SSc的常見表現(xiàn)。僅次于皮膚受累和雷諾現(xiàn)象。消化道的任何部位均可受累，其中食

6、管受累最為常見。2.3.1 口腔：張口受限，舌系帶變短，牙周間隙增寬，齒齦退縮，牙齒脫落，牙梢突骨萎縮。2.3.2 食管：食管下部擴(kuò)約肌功能受損可導(dǎo)致胸骨后灼熱感，反酸。長期可引起糜爛性食管炎、出血、食管下段狹窄等并發(fā)癥。下2/3食管蠕動減弱可引起吞咽困難、吞咽痛。組織病理示食管平滑肌萎縮，黏膜下層和固有層纖維化，黏膜呈不同程度變薄和糜爛。食管的營養(yǎng)血管呈纖維化改變。1/3硬皮病患者食管可發(fā)生Barrett化生，這些患者發(fā)生狹窄和腺癌等并發(fā)癥的危險性增高。食管功能可用食管測壓、臥位稀頓餐造影、食管鏡等方法檢查。2.3.3 小腸：常可引起輕度腹痛、腹瀉、體質(zhì)量下降和營養(yǎng)不良。營養(yǎng)不良是由于腸蠕動

7、緩慢，微生物在腸液中過度增長所致，應(yīng)用四環(huán)素等廣譜抗生素常能奏效。偶可出現(xiàn)假性腸梗阻，表現(xiàn)為腹痛、腹脹和嘔吐。與食管受累相似，纖維化和肌肉萎縮是產(chǎn)生這些癥狀的主要原因。腸壁黏膜肌層變性，空氣進(jìn)入腸壁黏膜下面之后，可發(fā)生腸壁囊樣積氣征。2.3.4 大腸:領(lǐng)灌腸可發(fā)現(xiàn)10%-50%的患者有大腸受累，但臨床癥狀往往較輕。累及后可發(fā)生便秘、下腹脹滿，偶有腹瀉。由于腸壁肌肉萎縮，在橫結(jié)腸、降結(jié)腸可有較大開口的特征性腸炎(憩室)，如肛門括約肌受累。可出現(xiàn)直腸脫垂和大便失禁。2.3.5 肝臟和胰腺：肝臟病變不常見，但原發(fā)性膽汁性肝硬化的出現(xiàn)往往都與局限性皮膚型SSc有關(guān)。胰腺外分泌機(jī)能不全可引起吸收不良和腹

8、瀉。2.4 肺部在硬皮病中肺臟受累普遍存在。病初最常見的癥狀為運(yùn)動時氣短，活動耐受量減低；后期出現(xiàn)干咳。隨病程增長，肺部受累機(jī)會增多。且一旦累及，呈進(jìn)行性發(fā)展，對治療反應(yīng)不佳。肺間質(zhì)纖維化和肺動脈血管病變常同時存在，但往往是其中一個病理過程占主導(dǎo)地位。在彌漫性皮膚型SSc伴抗拓?fù)洚悩?gòu)酶I(Scl-70)陽性的患者中，肺間質(zhì)纖維化常常較重；在CRES琮合征中，肺動脈高壓常較為明顯。肺間質(zhì)纖維化常以嗜酸性肺泡炎為先導(dǎo)。在肺泡炎期，高分辨率CT可顯示肺部呈毛玻璃樣改變，支氣管肺泡灌洗可發(fā)現(xiàn)灌洗液中細(xì)胞增多。胸部x線片示肺間質(zhì)紋理增粗，嚴(yán)重時呈網(wǎng)狀結(jié)節(jié)樣改變，在基底部最為顯著。肺功能檢查示限制性通氣障

9、礙，肺活量減低，肺順應(yīng)性降低，氣體彌散量減低。體檢可聞及細(xì)小爆裂音，特別是在肺底部。閉塞、纖維化及炎性改變是肺部受累的原因。肺動脈高壓常為棘手問題，它是由于肺間質(zhì)與支氣管周圍長期纖維化或肺間小動脈內(nèi)膜增生的結(jié)果。肺動脈高壓常緩慢進(jìn)展，除非到后期嚴(yán)重的不可逆病變出現(xiàn)。一般臨床不易察覺。無創(chuàng)性的超聲心動檢查可發(fā)現(xiàn)早期肺動脈高壓。尸解顯示約29%-47%患者有中小肺動脈內(nèi)膜增生和中膜黏液瘤樣變化。心導(dǎo)管檢查發(fā)現(xiàn)33%患者有肺動脈高壓。2.5 心臟病理檢查80%患者有片狀心肌纖維化。臨床表現(xiàn)為氣短、胸悶、心悸、水腫。臨床檢查可有室性奔馬律、竇性心動過速、充血性心力衰竭，偶可聞及心包摩擦音。超聲心動圖顯

10、示約半數(shù)病例有心包肥厚或積液，但臨床心肌炎和心包填塞不多見。2.6 腎臟SSc的腎病變以葉間動脈、弓形動脈及小動脈為最著，其中最主要的是小葉間動脈。血管內(nèi)膜有成纖維細(xì)胞增殖、黏液樣變、酸性黏多糖沉積及水腫，血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生透明變性。血管外膜及周圍間質(zhì)均有纖維化，腎小球基底膜不規(guī)則增厚及劈裂。SSc腎病變臨床表現(xiàn)不一，部分患者有多年皮膚及其他內(nèi)臟受累而無腎損害的臨床現(xiàn)象；有些在病程中出現(xiàn)腎危象，即突然發(fā)生嚴(yán)重高血壓，急進(jìn)性腎功能衰竭。如不及時處理，常于數(shù)周內(nèi)死于心力衰竭及尿毒癥。雖然腎危象初期可無癥狀，但大部分患者感疲乏加重，出現(xiàn)氣促、嚴(yán)重頭痛、視力模糊、抽搐、神志不清等癥狀。實(shí)驗室檢查發(fā)現(xiàn)肌

11、酊正?；蛟龈摺⒌鞍啄蚝停ɑ颍╃R下血尿，可有微血管溶血性貧血和血小板減少。2.7 其他表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變：在彌漫性皮膚型SSc的早期階段可出現(xiàn)正中神經(jīng)受壓、腕管綜合征。在急性炎癥期后，這些癥狀常能自行好轉(zhuǎn)?？沙霈F(xiàn)孤立或多發(fā)單神經(jīng)炎（包括腦神經(jīng)），這常與某些特異的抗體如抗ulRNP抗體相關(guān)。SSc可出現(xiàn)對稱性周圍神經(jīng)病變?？赡芘c合并血管炎有關(guān)。2.7.1 口于和眼干：口干、眼干很常見，與外分泌腺結(jié)構(gòu)破壞有關(guān)，如能滿足干燥綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可診斷重疊綜合征。2.7.2 甲狀腺功能低下：20%-40%的患者有甲狀腺功能減退，這與甲狀腺纖維化或自身免疫性甲狀腺炎有關(guān)，病理表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞浸潤。半數(shù)患者血清中

12、可有抗甲狀腺抗體。3診斷要點(diǎn)3.1 實(shí)驗室檢查常規(guī)實(shí)驗室檢查：一般無特殊異常。紅細(xì)胞沉降率（ESR）可正常或輕度增快。貧血可由消化道潰瘍、吸收不良、腎臟受累所致，一般情況下少見。可有輕度血清白蛋白降低，球蛋白增高，可有多株高r球蛋白血癥和冷球蛋白血癥。血中纖維蛋白原含量增高。3.1.1 免疫學(xué)檢查：血清抗核抗體陽性率達(dá)90%以上，核型為斑點(diǎn)型、核仁型和抗著絲點(diǎn)型，抗核仁型抗體對SSc的診斷相對特異?？筍cl-70抗體是SSc的特異性抗體，陽性率為15%20%,該抗體陽性與彌漫性皮膚硬化、肺纖維化、指趾關(guān)節(jié)畸形、遠(yuǎn)端骨質(zhì)溶解相關(guān)?？怪z點(diǎn)抗體在SSc中的陽性率是15%-20%,是局限性皮膚型SS

13、c的亞型CRES琮合征較特異的抗體，常與嚴(yán)重的雷諾現(xiàn)象、指端缺血、肺動脈高壓相關(guān)?？筊NA!合酶I/m抗體的陽性率為4%-20%,常與彌漫性皮膚損害、SSc相關(guān)腎危象相關(guān)?？箄3RNpt體陽Ti率為8%,在男性患者中更多見，與彌漫性皮膚受累相關(guān)?？估w維蛋白Th/T0抗體陽性率約5%,與局限性皮膚受累和肺動脈高壓相關(guān)?？筆Scl抗體陽性率為l%,見于局限性皮膚型SSc和重疊綜合征（多發(fā)性肌炎/皮肌炎）?？筍S砌體和（或）抗SSB抗體存在于SSc與干燥綜合征重疊的患者。約30%的患者類風(fēng)濕因子陽性。3.2 病理及甲褶檢查硬變皮膚活檢見網(wǎng)狀真皮致密膠原纖維增多。表皮變薄，表皮突消失，皮膚附屬器萎縮。

14、真皮和皮下組織內(nèi)（也可在廣泛纖維化部位）可見T細(xì)胞大量聚集。甲褶毛細(xì)血管顯微鏡檢查顯示毛細(xì)血管件擴(kuò)張與正常血管消失。3.3 影像學(xué)檢查X線檢查可有兩肺紋理增強(qiáng)，也可見網(wǎng)狀或結(jié)節(jié)狀致密影，以肺底為著，或有小的囊狀改變。高分辨率CT是檢測和隨訪間質(zhì)性肺病的主要手段，只要可能應(yīng)該檢查。鋼餐檢查可顯示食管、胃腸道蠕動減弱或消失，下端狹窄，近側(cè)增寬，小腸蠕動亦減少，近側(cè)小腸擴(kuò)張，結(jié)腸袋可呈球形改變。雙手指端骨質(zhì)吸收，軟組織內(nèi)有鈣鹽沉積。3.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)目前臨床上常用的標(biāo)準(zhǔn)是1980年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR提出的SSc分類標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)包括以下條件：（1）主要條件：近端皮膚硬化：手指及掌指（跖趾）關(guān)節(jié)近端皮

15、膚增厚、緊繃、腫脹。這種改變可累及整個肢體、面部、頸部和軀干（胸、腹部）。（2）次要條件：指硬化：上述皮膚改變僅限手指。指尖凹陷性瘢痕或指墊消失：由于缺血導(dǎo)致指尖凹陷性瘢痕或指墊消失。雙肺基底部纖維化：在立位胸部X線片上，可見條狀或結(jié)節(jié)狀致密影，以雙肺底為著，也可呈彌漫斑點(diǎn)或蜂窩狀肺，但應(yīng)除外原發(fā)性肺病所引起的這種改變。判定：具備主要條件或2條或2條以上次要條件者?？稍\為SSG雷諾現(xiàn)象、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛、食管蠕動異常、皮膚活檢示膠原纖維腫脹和纖維化、血清有抗核抗體、抗Scl-70抗體和抗著絲點(diǎn)抗體陽性均有助于診斷。但是該標(biāo)準(zhǔn)的敏感性較低，無法對早期的硬皮病作出診斷，為此歐洲硬皮病臨床試驗和

16、研究協(xié)作組（EULARsclerodermatrialandresearchgroup,EUSTARg出了“早期硬皮病”的概念和診斷標(biāo)準(zhǔn)，即如果存在：雷諾現(xiàn)象；手指腫脹；抗核抗體陽性，應(yīng)高度懷疑早期硬皮病的可能；應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的檢查；如果存在下列2項中的任何一項就可以確診為早期硬皮?。杭状裁?xì)血管鏡檢查異常或硬皮病特異性抗體。如抗著絲點(diǎn)抗體陽性或抗Scl-70抗體陽性。但早期硬皮病可能與未分化結(jié)締組織病、混合性結(jié)締組織病不易鑒別。3.5 鑒別診斷本病應(yīng)與假性硬皮病，如硬腫病、硬化性黏液水腫、嗜酸性筋膜炎及腎源性系統(tǒng)性纖維化/腎源性纖維性皮病相鑒別。4治療方案及原則.雖然近年來SSc的治療有了較大

17、進(jìn)展，但有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的研究仍然很少。皮膚受累范圍及程度、內(nèi)臟器官受累的情況決定其預(yù)后。早期治療的目的在于阻止新的皮膚和臟器受累。而晚期的目的在于改善已有的癥狀。治療措施包括抗炎及免疫調(diào)節(jié)治療、針對血管病變的治療及抗纖維化治療3個方面。4.1 抗炎及免疫調(diào)節(jié)治療糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素對本癥效果不顯著。通常對于皮膚病變的早期（水腫期）、關(guān)節(jié)痛、肌肉病變、漿膜炎及間質(zhì)性肺病的炎癥期有一定療效。劑量為潑尼松3040mg/d,連用數(shù)周，漸減至維持量510mg/d。4.1.1 免疫抑制劑：常用的有環(huán)磷酰胺、環(huán)抱素A、硫嚏喋吟、甲氨蝶吟等。有報道對皮膚、關(guān)節(jié)或腎臟病變可能有效，與糖皮質(zhì)激素合用，常可提高療

18、效和減少糖皮質(zhì)激素用量。甲氨蝶吟可能對改善早期皮膚的硬化有效，而對其他臟器受累無效。4.2 血管病變的治療SSc相關(guān)的指端血管病變（雷諾現(xiàn)象和指端潰瘍）：應(yīng)戒煙，手足避冷保暖。常用的藥物為二氫毗咤類鈣離子拮抗劑，如硝苯地平（1020mg/次，每日3次），可以減少SSc相關(guān)的雷諾現(xiàn)象的發(fā)生和嚴(yán)重程度，常作為SSc相關(guān)的雷諾現(xiàn)象的一線治療藥物。靜脈注射伊洛前列素0.53ng/kgmin連續(xù)使用35d,或口服50150ug,每日2次，可用于治療SSc相關(guān)的嚴(yán)重的雷諾現(xiàn)象和局部缺血。4.2.1 SSc相關(guān)的肺動脈高壓：主要措施包括：氧療：對低氧血癥患者應(yīng)給予吸氧。利尿劑和強(qiáng)心劑：地高辛用于治療收縮功能

19、不全的充血性心力衰竭；止匕外，右心室明顯擴(kuò)張，基礎(chǔ)心率100次/min,合并快速心房顫動等也是應(yīng)用地高辛的指征。對于合并右心功能不全的肺動脈高壓患者，初始治療應(yīng)給予利尿劑。但應(yīng)注意肺動脈高壓患者有低鉀傾向，補(bǔ)鉀應(yīng)積極且需密切監(jiān)測血鉀。肺動脈血管擴(kuò)張劑：目前臨床上應(yīng)用的血管擴(kuò)張劑有：鈣離子拮抗劑、前列環(huán)素及其類似物、內(nèi)皮素-1受體拮抗劑及5型磷酸二酯酶抑制劑等。鈣離子拈抗劑：只有急性血管擴(kuò)張藥物試驗結(jié)果陽性的患者才能應(yīng)用鈣離子拈抗劑治療。對這類的患者應(yīng)根據(jù)心率情況選擇鈣離子拮抗劑。基礎(chǔ)心率較慢的患者選擇二氫毗咤類，基礎(chǔ)心率較快的患者則選擇地爾硫卓。開始應(yīng)用從小劑量開始。在體循環(huán)血壓沒有明顯變化的

20、情況下，逐漸遞增劑量，爭取數(shù)周內(nèi)增加到最大耐受劑量，然后維持應(yīng)用。應(yīng)用1年以上者還應(yīng)再次進(jìn)行急性血管擴(kuò)張藥物試驗重新評價患者是否持續(xù)敏感，只有長期敏感者才能繼續(xù)應(yīng)用。前列環(huán)素類藥物：目前國內(nèi)只有吸入性伊洛前列素上市。該藥可選擇性作用于肺血管。對于大部分肺動脈高壓患者，該藥可以較明顯降低肺血管阻力，提高心排血量。半衰期為2025min,起效迅速，但作用時間較短。每天吸入治療次數(shù)為69次。每次劑量至少在5-20ug。長期應(yīng)用該藥，可降低肺動脈壓力和肺血管阻力，提高運(yùn)動耐量，改善生活質(zhì)量內(nèi)皮素-1受體拮抗劑：內(nèi)皮素-1主要由內(nèi)皮細(xì)胞分泌，是一種強(qiáng)的內(nèi)源性血管收縮劑。臨床試驗研究表明內(nèi)皮素-1受體拮抗

21、劑可改善肺動脈高壓患者的臨床癥狀和血流動力學(xué)指標(biāo)，提高運(yùn)動耐量，改善生活質(zhì)量和生存率。推薦用法是初始劑量62.5mg,每日2次，連用4周，后續(xù)劑量125mg,每日2次，維持治療。該藥已經(jīng)被歐洲和美國指南認(rèn)為是治療心功能加級肺動脈高壓患者的首選治療。其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為肝損害，治療期間應(yīng)至少每月監(jiān)測1次肝功能。5型磷酸二酯酶抑制劑：西地那非是一種強(qiáng)效、高選擇性5型磷酸二酯酶抑制劑。西地那非在歐洲被推薦用于治療SSc相關(guān)的肺動脈高壓，推薦初始劑量20mg,每日3次。常見不良反應(yīng)包括頭痛、面部潮紅等，但一般可耐受。一氧化氮：一氧化氮是血管內(nèi)皮釋放的血管舒張因子，具有調(diào)節(jié)血管張力、血流、炎癥反應(yīng)和神經(jīng)傳導(dǎo)等廣泛的生物學(xué)作用。長期吸入一氧化氮可能對肺動脈高壓有一定療效，但仍需要進(jìn)一步的隨機(jī)對照試驗以評估其安全性和有效性。4.2.2 SSc相關(guān)腎危象：腎危象是SSc的重癥。應(yīng)使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）控制高血壓。即使腎功能不全透析的患者，仍應(yīng)繼續(xù)使用ACEI。激素與SSc腎危象風(fēng)險增加相加相關(guān)，使用激素的患者應(yīng)密切監(jiān)測血壓和腎功能。4.3 抗纖維