2型糖尿病動(dòng)物模型研究進(jìn)展

1、摘要：糖尿病是以高血糖為主要標(biāo)志的內(nèi)分泌代謝性疾病，是嚴(yán)重威脅人類健康的主要慢性病之一，而n型糖尿病占糖尿病總數(shù)的90%-95溢右。建立合適的n型糖尿病動(dòng)物模型是闡明其發(fā)病機(jī)制的前提條件。因此，該文綜述了目前國(guó)內(nèi)外糖尿病研究中常用的動(dòng)物模型，對(duì)發(fā)展新型n型糖尿病動(dòng)物模型的研究提供參考價(jià)值。關(guān)鍵詞：n型糖尿??；動(dòng)物模型；模型構(gòu)建ResearchProgressabouttheConstructionofTypenDiabeticAnimalModelLIUShuYun(LabofTransplantEngineeringandImmunologyWestChinaHospital,Sichuan

2、University2013224070006)Abstract:Diabetesmellitus,theendocrineandmetabolicdiseases,ischaracterizedbyhyperglycemia.Itisoneofthemostprevalentchronicdiseasesthatthreattohumanhealth,andtype2diabetesaccountedfor90%-95%ofthetotaldiabetes.Theanimalmodeloftype2diabetesprovidetheimportantpreconditiontomanysc

3、holarsinstudyofthepathogenesisandmechanismofdiabetes.Therefore,thisarticlereviewsanumberofanimalmodelsofT2DMcommonlyusedaccordingtothearticlesthathavebeenpublishedbothinsidecountryandabroad,whichwillprovidereferenceforthedevelopmentoftypeIIdiabeticanimalmodels.KeyWords:TypenDiabetesMellitusAnimalmod

4、el,Modelconstruction糖尿病(Diabetesmellitus,DM)是以高血糖為主要標(biāo)志的內(nèi)分泌代謝性慢性疾病，其嚴(yán)重威脅著人類健康。目前該疾病已成為僅次于心腦血管病和癌癥的世界性重大疾病。糖尿病主要分為I型和II型，其中H型糖尿病(Type2DiabetesMellitus,T2DM)占糖尿病總數(shù)的90%95%以上1。T2DM又稱為非胰島素依賴型糖尿病，不僅表現(xiàn)為高血糖，而且還與高血壓、中心性肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化和脂代謝異常等有關(guān)。目前R型糖尿病的發(fā)病機(jī)制尚未明確，缺乏長(zhǎng)效、安全、依從性高的治療方法，并且R型糖尿病相關(guān)研究工作也不可能直接在人體上進(jìn)行，因此動(dòng)物模型便成為科研

5、工作中的重要幫手。動(dòng)物模型一直以來(lái)都是研究疾病發(fā)生、預(yù)防、診斷、治療的實(shí)驗(yàn)材料。建立一種既符合人類R型糖尿病發(fā)病特點(diǎn)，又簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)的動(dòng)物模型對(duì)于研究n型糖尿病發(fā)病機(jī)制，研發(fā)預(yù)防n型糖尿病藥物及治療方法，評(píng)價(jià)藥效并篩選有效的降糖和改善胰島素抵抗藥物具有重大意義。近年來(lái)，人們做了大量的相關(guān)研究工作，也已建立了大量的糖尿病動(dòng)物模型。本綜述的目的是盡可能地囊括常用于糖尿病研究的動(dòng)物模型，為研究者提供了一些有關(guān)糖尿病研究的資料。1自發(fā)性n型糖尿病動(dòng)物模型自發(fā)性糖尿病動(dòng)物模型是指在自然條件下動(dòng)物自然產(chǎn)生，或由于基因突變而出現(xiàn)類似于人類糖尿病表現(xiàn)的動(dòng)物模型。該模型疾病的發(fā)生、發(fā)展與人類的很相似，因此在研究n

6、型糖尿病的生理、病理及有關(guān)臨床藥物研發(fā)等方面有重要價(jià)值。但此類糖尿病動(dòng)物來(lái)源相對(duì)困難，種類較少，價(jià)格昂貴，飼養(yǎng)、繁殖條件要求高而難以在科學(xué)研究中得到廣泛應(yīng)用。目前，自發(fā)性r型糖尿病動(dòng)物模型主要是嚙齒類，此類動(dòng)物模型包括小鼠、大鼠、地鼠。其中小鼠包括KK-Ay、ob/ob、db/db等單基因突變鼠、新西蘭肥胖小鼠和NSY小鼠；大鼠包括GK大鼠、Zucker大鼠和OLETF大鼠等；地鼠則以中國(guó)地鼠為主2。2誘導(dǎo)性n型糖尿病動(dòng)物模型誘導(dǎo)性n型糖尿病動(dòng)物模型是指通過(guò)物理、化學(xué)、生物等致病因素人工誘發(fā)出具有糖尿病特征的動(dòng)物模型。具有耗時(shí)短、方法簡(jiǎn)便、易于掌握、重復(fù)性好的特點(diǎn)，并且短期內(nèi)可誘導(dǎo)出大量模型。

7、2.1 化學(xué)誘導(dǎo)建立II型糖尿病動(dòng)物模型2.1.1 鏈月尿佐菌素（STZ）誘導(dǎo)建立動(dòng)物模型STZ的分子結(jié)構(gòu)有一個(gè)高活性的的葡萄糖側(cè)鏈，會(huì)使胰島B細(xì)胞對(duì)其進(jìn)行錯(cuò)誤性識(shí)別，并進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，其余部分則是STZ的毒素基因，對(duì)胰島B細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，破壞B細(xì)胞。唐東紅等網(wǎng)的研究結(jié)果顯示：使用不同劑量（60、45mg/kg）的STZ靜脈注射恒河猴后，出現(xiàn)胰島素分泌下降，血糖值升高，并呈進(jìn)行性發(fā)展，造成的糖代謝紊亂，損傷視網(wǎng)膜上的微血管，發(fā)生扭曲、變形、甚至破裂，進(jìn)而形成微血管瘤，所產(chǎn)生的糖尿病性視網(wǎng)膜并發(fā)癥模型與人類類似。喬鳳霞等4給地鼠多次腹腔注射STZ40mg/kg,結(jié)果動(dòng)物中大部分血糖、血清甘油三脂和

8、膽固醇均升高。王志剛和岳輝將大鼠禁食1618h后尾靜脈注射STZ25mg/kg,兩周后，做葡萄糖耐量試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)動(dòng)物已經(jīng)出現(xiàn)糖耐量異常，表明II型糖尿病模型成功。2.1.2 四氧喀咤（ALX）誘導(dǎo)建立動(dòng)物模型四氧喀噬是胰島B細(xì)胞毒劑，可通過(guò)氧化-SH基團(tuán)，抑制葡萄糖激酶，產(chǎn)生自由基，干擾細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)6,選擇性損傷胰島B細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素缺乏、高血糖，常用于1型糖尿病模型制備。但近年來(lái)出現(xiàn)了不少以小劑量四氧喀噬直接誘導(dǎo)建立II型糖尿病動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究。例如，有研究者采用對(duì)SD大鼠進(jìn)行一次性腹腔注射7或舌下靜脈注射網(wǎng)40mg/kgALX的方法，成功建立了H型糖尿病大鼠模型。也有采用對(duì)Gottinge

9、n小型豬頸靜脈推注80mg/kgALX的方法9,導(dǎo)致胰島B細(xì)胞大量減少，成功建立了R型糖尿病小型豬模型。2.1.3 煙酰胺和STZ聯(lián)合制備類似II型糖尿病動(dòng)物模型Masiello等人10使用先注射煙酰胺保護(hù)胰島再使用STZ進(jìn)行損傷，制備類似II型糖尿病動(dòng)物模型，該方法具體為：腹腔注射3月齡Wistar大鼠230mg/kg的煙酰胺進(jìn)行胰島保護(hù)，15分鐘后從尾靜脈注射65mg/kg的STZ,4周后，血糖上升水平適中，平均值為8.61mmol/L（正常對(duì)照大鼠為6.72mmol/L）;維持一定的胰島素分泌功能，保留了40%的胰島素存儲(chǔ)；血清TG和TC含量顯著升高，HDL-C明顯降低；沒(méi)有出現(xiàn)肥胖癥狀

10、。該模型大鼠具有葡萄糖和脂質(zhì)代謝紊亂特征，造模時(shí)間短，但不具備外周胰島素抵抗、高胰島素血癥和肥胖的特征?；瘜W(xué)誘導(dǎo)法可選擇的損傷胰島B細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素分泌減少，而剩余的胰島素可以令模型動(dòng)物在不接受任何胰島素治療的情況下存活較長(zhǎng)時(shí)間，致死率較低，造模成本相對(duì)較低，耗時(shí)短，操作方法也容易掌握。但此方法是直接對(duì)胰島B細(xì)胞造成損傷，導(dǎo)致胰島素分泌相對(duì)不足，而不是造成了對(duì)胰島素的敏感性降低的模型，且由于動(dòng)物長(zhǎng)期自發(fā)再生胰島B細(xì)胞可導(dǎo)致模型不夠穩(wěn)定，不適于長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)，所用化學(xué)試劑對(duì)主要臟器有一定的毒性。此外不用劑量的藥物對(duì)B細(xì)胞的破壞程度不同，因此前期需要探索一個(gè)合適的藥物注射劑量，從而既能保證糖尿病的發(fā)生，

11、又能避免胰島素合成和分泌能力的的耗竭的效果，建立長(zhǎng)期穩(wěn)定的T2DM大鼠模型。2.2 飲食誘導(dǎo)高能飲食，主要是脂肪和（或）糖類物質(zhì)含量較高的食物。有研究表明，高能飲食可使動(dòng)物脂肪細(xì)胞過(guò)度增殖，因此產(chǎn)生的肥胖又能進(jìn)一步引起胰島素抵抗和糖尿病11。特殊膳食誘導(dǎo)的糖尿病模型是由Houssay和Martinez在1947年首先報(bào)道的12。目前已有不少研究者建立了此類動(dòng)物模型。張貝等13以脂肪熱量比為55%的高脂飼料喂養(yǎng)Wistar大鼠23周，第5周后出現(xiàn)體重明顯增高，實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)空腹血糖仍無(wú)差異。Svegliati-Baroni等14以脂肪熱量比為58%的高脂飼料喂養(yǎng)兔子，喂養(yǎng)4周時(shí)出現(xiàn)體重、內(nèi)臟脂肪含量

12、增加，血清胰島素水平、空腹血糖升高。鄒云紅等15以脂肪熱量比為65%的高脂飼料喂養(yǎng)Wistar大鼠20周，出現(xiàn)空腹血清胰島素、空腹血糖明顯升高，胰島素敏感指數(shù)明顯降低。PatelJ等16采用61%的果糖飲食誘導(dǎo)青年雄性Wistar大鼠16周的方法成功建立了具有心臟病變而沒(méi)有內(nèi)皮功能障礙、觸覺(jué)疼痛異常外周神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜病變的n型糖尿病大鼠模型。SurwitRS17等采用高糖高脂肪飼料喂養(yǎng)C57BL/6J小鼠6個(gè)月后，小鼠表現(xiàn)出明顯的肥胖，并且表現(xiàn)出對(duì)葡萄糖的明顯不耐受，空腹血糖240mg/dl,血清胰島素水平150microU/ml,出現(xiàn)明顯的胰島素抵抗和血糖升高癥狀，發(fā)病特征和病情比較類似人

13、類T2DM。Maria18等給予C57BL/6J小鼠高脂肪飼料喂養(yǎng)12個(gè)月后出現(xiàn)葡萄糖耐受試驗(yàn)明顯異常，并且也觀察到胰島素水平代償性升高，但空腹血糖與正常組相比沒(méi)有明顯改變。高能飲食誘導(dǎo)建立的n型糖尿病動(dòng)物模型有具有類似人類n型糖尿病發(fā)病病因的優(yōu)勢(shì)，既能較好的表現(xiàn)出與人類相似的發(fā)病癥狀，又不會(huì)因化學(xué)試劑誘導(dǎo)而導(dǎo)致體內(nèi)重要器官受損，被廣泛用于多種病因病理，特別是因營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩導(dǎo)致的R型糖尿病相關(guān)的研究工作中，但誘導(dǎo)誘導(dǎo)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，成本較高。2.3 聯(lián)合誘導(dǎo)由于高能量飲食與低劑量stz均能誘導(dǎo)產(chǎn)生n型糖尿病模型，故有不少研究者采用將兩種方法聯(lián)用的方式建立模型。不同研究者采用的飼料配方，STZ劑量，飲食與

14、藥物處理的順序和時(shí)間存在不同。例如：王艷等19用4周齡的SD大鼠喂以高脂飼料4周后，注射小劑量STZ,使多數(shù)動(dòng)物產(chǎn)生糖耐量異常，再繼續(xù)飼以高糖高脂飼料，進(jìn)而復(fù)制出II型糖尿病大鼠模型。郭嘯華等以高糖高脂飼料喂養(yǎng)大鼠1個(gè)月，在誘導(dǎo)出胰島素抵抗后以小劑量STZ(25mg/kg.BW)腹腔注射，通過(guò)對(duì)其胰島素敏感性的檢測(cè)和腎臟病理學(xué)觀察，表明其與人類T2DM癥狀相符。栗德林等21以30mg/(kgd)給予大鼠左下腹腔連續(xù)注射5dSTZ,同時(shí)給予高脂飼料喂養(yǎng)，最終發(fā)現(xiàn)大鼠血糖迅速升高到1530mmol/L。Reed等人22采用高熱量飲食聯(lián)合STZ注射的方法制備出非肥胖的類似n型糖尿病大鼠模型，具體方法

15、為:7周大的雄性SD大鼠，飼喂高熱量飼料2周后尾靜脈注射50mg/kg劑量的STZ進(jìn)行模型制備。造模時(shí)間為23周。謝明智等人23將雌性Wistar大白鼠，體重230250g,先尾靜月注射2530mg/kgSTZ,23周后測(cè)定葡萄糖耐量，挑選糖耐量異常者，加喂高脂高糖半合成高熱量飼料810周成型。綜上所述，STZ聯(lián)合高能量飼料誘導(dǎo)的動(dòng)物模型與單純高能量飼料誘導(dǎo)的T2DM模型相比顯著縮短了誘導(dǎo)時(shí)間，與單純STZ注射誘導(dǎo)的T2DM模型相比顯著增加了成模率，同時(shí)這種方法誘導(dǎo)的模型的發(fā)病機(jī)制與人類T2DM相似，是建立實(shí)驗(yàn)性T2DM動(dòng)物模型的良好途徑。此外也可以根據(jù)特殊的目的與其他方法聯(lián)用，例如，有研究者

16、24為建立R型糖尿病腎病模型，通過(guò)對(duì)8周齡雄性SD大鼠靜脈注射STZ(40mg/kg)9d后，進(jìn)行右側(cè)腎臟切除手術(shù)，并于手術(shù)兩周后喂以高脂肪飲食，成功建立了生理、生化、組織學(xué)指標(biāo)隨時(shí)間變化近似于人類的R型糖尿病腎病模型。3手術(shù)建立n型糖尿病動(dòng)物模型利用外科手術(shù)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行完全胰腺切除手術(shù)常用于I型糖尿病動(dòng)物模型的建立，但采用部分胰切除手術(shù)的方法可建立n型糖尿病狗、豬、靈長(zhǎng)及嚙齒類動(dòng)物模型25°Kurup等對(duì)BALB/c小鼠進(jìn)行50%胰腺切除手術(shù)，并聯(lián)合使用350mg/kg煙酰胺和200mg/kg的STZ,成功建立了能長(zhǎng)期維持高血糖狀態(tài)的II型糖尿病動(dòng)物模型26。此法建立的模型可避免化學(xué)

17、試劑對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物器官的細(xì)胞毒性作用，可模擬人類胰島B細(xì)胞大量減少。但需要經(jīng)歷復(fù)雜的手術(shù)過(guò)程，所造模型存在一些消化系統(tǒng)問(wèn)題，對(duì)其他的胰島細(xì)胞也有損傷，且致死率較高。止匕外，胰腺切除后胰島的再生也限制了此類模型的應(yīng)用27,現(xiàn)一般多用于胰腺移植和再生相關(guān)因素的研究叫4基因敲出或轉(zhuǎn)基因建立n型糖尿病動(dòng)物模型II型糖尿病的產(chǎn)生和發(fā)展與多種基因有關(guān)，采用轉(zhuǎn)基因或基因敲除技術(shù)可以成功建立各種具有不同病理生理特征的n型糖尿病動(dòng)物模型。常見(jiàn)的轉(zhuǎn)基因或基因敲除動(dòng)物包括與胰島素和胰島素受體以及胰島素下游信號(hào)元件相關(guān)基因，如:IRS129-31、IRS229-31、GLUT429、PTP1B29等基因敲除小鼠；PPAR

18、丫29,32組織特定基因敲除小鼠；葡萄糖激酶33(GK)或GLTU229基因敲除小鼠；肝臟特異性胰島素受體基因敲除小鼠34(iLIRKO);B細(xì)胞特定基因敲除小鼠35;sqstml基因敲除(OK)小鼠36；骨骼肌特異性LPL(SMLPL(-Z-)基因敲除小鼠37;IRS1ZIRS-2雙基因敲除小鼠38;IRS-1+/GK+/29雙基因敲除小鼠；人胰島淀粉樣蛋白多肽過(guò)度表達(dá)大鼠29;GIPR(dn)39轉(zhuǎn)基因小鼠；下丘腦腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)轉(zhuǎn)基因小鼠模型40等。應(yīng)用轉(zhuǎn)基因技術(shù)或基因敲除技術(shù)建立的II型糖尿病動(dòng)物模型，不僅能表現(xiàn)出自輕度到重度高血糖癥，胰島素抵抗，高胰島素，葡萄糖耐受量損

19、傷等多種不同的n型糖尿病表型特征29,34,還能明確解釋與產(chǎn)生胰島素抵抗和B機(jī)能障礙相關(guān)的機(jī)制，幫助人們從基因的角度上更好的了解糖尿病產(chǎn)生的原因及發(fā)病機(jī)制。但此造模方法對(duì)實(shí)驗(yàn)者、實(shí)驗(yàn)環(huán)境及相關(guān)儀器設(shè)備均有較高的要求，成本較高，不適于一般的科學(xué)研究實(shí)驗(yàn)。5中醫(yī)證候n型糖尿病動(dòng)物模型中醫(yī)在n型糖尿病治療方面有其特有的優(yōu)勢(shì)，如何利用中醫(yī)理論，建立出符合中醫(yī)病證特點(diǎn)的糖尿病證候模型，是制約中醫(yī)藥在糖尿病方面研究的關(guān)鍵所在。目前的證候模型多是在應(yīng)用化學(xué)藥物誘導(dǎo)出糖尿病動(dòng)物模型后，運(yùn)用中藥的四氣五味的藥性理論來(lái)研制R型糖尿病證候的動(dòng)物模型。吳憶等41用STZ誘導(dǎo)出SD大鼠II型糖尿病動(dòng)物模型后，再灌服青皮

20、18g,枳殼18g,附子15g,按13gkg-1給藥，每日1次，連續(xù)4周，SD大鼠出現(xiàn)明顯的氣陰兩虛的證候。鄭方遒等42給予SD大鼠高脂飼養(yǎng)和STZ處理后灌服青皮15g、附子10g,按15.75gkg-1給藥，每日1次，4周后也造成了II型糖尿病氣陰兩虛動(dòng)物模型。董天寶和李敬林43研究發(fā)現(xiàn)，用STZ和高脂飼料誘導(dǎo)出Wistar大鼠R型糖尿病動(dòng)物模型后，再灌服干姜10g,附子15g,按10.4gkg-1給藥，每日1次，連續(xù)4周，Wistar大鼠出現(xiàn)明顯的陰虛熱盛的證候。李敬文等44應(yīng)用STZ造成大鼠糖尿病后再灌服黃連9g,石膏30g,按13gkg-1給藥，造成血瘀氣滯II型糖尿病動(dòng)物模型。此外李

21、敬文還對(duì)應(yīng)用STZ造成糖尿病的大鼠應(yīng)用中藥(陰陽(yáng)兩虛組灌服青皮18g、枳殼18g、干姜18g、黃柏18g,按24gkg-1給藥；陰虛熱盛組灌服干姜9g、附子15g、肉桂15g、女貞子20g。按19.7gkg-1給藥；氣陰兩虛組灌服青皮18g、枳殼18g、附子15g,按13g-kg-1給藥）造成中醫(yī)陰陽(yáng)兩虛、陰虛熱盛、氣陰兩虛模型。中藥造模可避免由于單一的化學(xué)藥物造模毒性大而導(dǎo)致動(dòng)物死亡，這些模型適用于中醫(yī)中藥以及中西結(jié)合治療R型糖尿病的相關(guān)研究。6總結(jié)目前國(guó)內(nèi)外對(duì)T2DM動(dòng)物模型的研究雖然很多，但尚無(wú)一種公認(rèn)的理想的造模方法。由于n型糖尿病復(fù)雜的發(fā)病原理和代謝特征，目前的制備方法并不能復(fù)制出和

22、人類n型糖尿病完全相似的動(dòng)物模型，只能局部模擬人類n型糖尿病的發(fā)病途徑，制備出的動(dòng)物模型往往只具有部分人類糖尿病的代謝特征。此外不同研究者之間由于所選造模方法、藥物來(lái)源和造模時(shí)所用試劑純度的不同，以及衡量模型成功與否的標(biāo)準(zhǔn)參差不齊，使得施加因素嚴(yán)重影響模型質(zhì)量，試驗(yàn)數(shù)據(jù)的人為誤差加大。建立和選擇合適的糖尿病模型將有助于研究糖尿病及其并發(fā)癥的病因、病機(jī)、臨床表現(xiàn)，為其預(yù)防和治療提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。不同的動(dòng)物模型具有各自的優(yōu)點(diǎn)，發(fā)展一種新型的R型糖尿病動(dòng)物模型構(gòu)建方法，能夠克服以上方法的缺陷，同時(shí)實(shí)現(xiàn)成本低、操作簡(jiǎn)便、耗時(shí)短、成功率高等是糖尿病實(shí)驗(yàn)研究的要求，也是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。我們也需要根據(jù)自己的研究目的的

23、選擇合適的模型。參考文獻(xiàn)：1李少華.成人高血壓、糖尿病與肥胖的關(guān)系J,實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2006(03):349-350.2朱超，朱瑩瑩.n型糖尿病動(dòng)物模型的構(gòu)建J.中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)報(bào)，2013(02):84-88.3唐東紅，代解杰，蔣祿芝，等.STZ誘發(fā)實(shí)驗(yàn)恒河猴糖尿病性視網(wǎng)膜并發(fā)癥(DR)模型的建立Z.中國(guó)云南麗江：20025.4喬鳳霞，申竹芳，葉菲，等.鏈月尿佐菌素糖尿病金黃地鼠模型建立的研究(一種同時(shí)評(píng)價(jià)藥物降血糖和調(diào)節(jié)血脂作用的動(dòng)物模型)J.中國(guó)糖尿病雜志，2000(04):24-27.5王志剛，岳輝.丹參對(duì)實(shí)驗(yàn)性2型糖尿病大鼠腎損害的保護(hù)作用J.牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2005,26(1):2

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