先天性長QT綜合征相關(guān)突變基因

1、先天性長QT綜合征相關(guān)突變基因         09-09-21 14:29:00     作者：王英 廉姜芳    編輯：studa20【關(guān)鍵詞】  先天性長QT綜合征先天性長QT綜合征(Long QT Syndrome，LQTS)是因編碼離子通道蛋白的基因突變導(dǎo)致心肌細胞膜離子通道功能障礙而引起的一組臨床綜合征，臨床上表現(xiàn)為QT間期延長、ST-T 易變、多形性室性心動過速、尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速(torsade de po

2、intes，TdP)及發(fā)作性眩暈。目前已發(fā)現(xiàn)十個與LQTS相關(guān)的致病基因，分別是KCNQ1（KVLQT1）、KCNH2（HERG）、SCN5A、Ankyrin-B(ANK2)、KCNE1(MinK)、KCNE2(MiRP1)、KCNJ2、Cav1.2、Cav3、SCN4B、AKAP9、SNTA1，將LQTS分為LQT110這10個亞型1，如表1。至今，在LQTS致病基因上共發(fā)現(xiàn)突變位點500多個，而大部分是LQT1、LQT2和LQT3三型。根據(jù)遺傳特征臨床上分為兩種類型，一種是Romano-Ward(RWS)綜合征, 體染色體顯性遺傳，臨床常見，不伴有先天性耳聾；另一種是Jervell-Lan

3、ge-Nielsen(JLNS)綜合征，為體染色體隱形遺傳，伴有先天性神經(jīng)性耳聾。LQTS并非一個常見的臨床疾病，但由于該疾病發(fā)病突然、猝死率高、又多以青少年發(fā)病，近年來LQTS的分子生物學(xué)研究有了突破性的進展，尤其闡明了基因型和表現(xiàn)型關(guān)聯(lián)性，為遺傳學(xué)研究成果應(yīng)用到個體化治療提供了一個典范，LQTS已成為近年來心血管病領(lǐng)域內(nèi)的一個研究熱點。作者就此方面的研究進展綜述如下。1  KCNQ與KCNE11.1  KCNQ1與LQT1   (1)KCNQ1結(jié)構(gòu)與功能  1996年，Wang等2首先克隆了位于11p15.5的KCNQ1基因。它由

4、16個外顯子組成，長約400kb，所有內(nèi)含子序列在受體剪接區(qū)有不變的AG序列，供體剪接區(qū)有不變的GT序列，編碼KVLQT1蛋白，即延遲整流鉀通道緩慢激活成分(slowly activated delayed rectifier potassium channel，IKs)的-亞單位，由6個跨膜片段(S16) 、1個門區(qū)及細胞內(nèi)外的氨基(N-)和羧基(C-)末端組成1。(2)KCNQ1作用機制：基因突變引起IKs的亞單位功能受損,IKs鉀外流量顯著減少，從而延長動作電位時間(Action period duration, APD)，心電圖上表現(xiàn)為QTc延長和尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速，導(dǎo)致LQTS1

5、。KCNQ1突變有錯義突變、無義突變、剪接突變、氨基酸缺失、移碼突變，大部分突變發(fā)生在跨膜區(qū)或細胞內(nèi)部分。表1  先天性長QT綜合征基因亞型（略）注：Iks：緩慢激活延遲整流鉀電流，Ikr：快速激活延遲整流鉀電流，ICa2+：L型鈣電流，INa :鈉電流     國外的研究表明，其突變可能通過顯性負調(diào)控(KCNQ1突變型通過一種“毒性”作用干預(yù)正常野生型的功能)或功能喪失機制(只有突變型失去活性)發(fā)揮作用的。         1.2  KCNE1與LQT5 

6、; 1997年Splawski等3首次將KCNE1基因作為第五個LQTS基因進行報道。它在21q22.122.2，含有130個氨基酸，結(jié)構(gòu)中僅有一個跨膜區(qū)，有3個外顯子，2個內(nèi)含子位于5-UTR，內(nèi)含子的供體和受體剪接位點均有GT和AG1。MinK蛋白是一種功能性鉀通道，編碼Iks蛋白的亞單位。KCNE1基因的突變報道較少，僅占2%。1.3  KCNQ1與KCNE1的關(guān)系  KCNE1與KCNQ1共同表達形成Iks，KCNQ1編碼Iks 亞單位和KCNE1編碼2亞單位。4個亞單位組成一個四聚體,構(gòu)成Iks的功能區(qū)。亞單位是亞單位的主要調(diào)節(jié)因子，是Iks通道的整合蛋白。Min

7、K蛋白是通過其羧基端片段和KVLQT1的門區(qū)相互作用而形成KVLQT1/MinK復(fù)合體，從而共同調(diào)節(jié)通道動力學(xué)及提高通道復(fù)合體的穩(wěn)定性3。MinK可改變Iks通道的離子選擇性以及對電壓的依賴性，從而調(diào)節(jié)后者的功能。盡管MinK能影響Iks通道的失活與開放，但它主要對KCNQ1的影響是使其通道激活的速度減慢10倍，而且MinK/KCNQ1作為整個通道的通透性大約增加3倍(與單一的KCNQ1相比)3。MinK除了與KVLQT1組合外, 還與HERG組合。因此MinK會產(chǎn)生LQT1和LQT2的表現(xiàn)型。2  KCNH2與KCNE2 2.1  KCNH2 (1)KCNH2結(jié)

8、構(gòu)與功能：LQT2的致病基因為HERG( Human“ether-a-go-go”related gene)，位于7q3536，由4個亞單位組成，每個亞單位有6個跨膜片段，1個孔區(qū)及氨基和羧基末端，N和C末端均位于細胞內(nèi)，跨膜片段S5、S6及連接兩者的胞內(nèi)肽段共同構(gòu)成通道孔的結(jié)構(gòu)域，跨膜區(qū)與孔區(qū)是突變的好發(fā)位點。其編碼(rapidly activated delayed rectifier potassium channel，Ikr)的亞基,調(diào)控著IKr的功能和表達,IKr是心室肌細胞動作電位復(fù)極期中的主要外向電流4。(2)KCNH2作用機制：HERG基因突變則導(dǎo)致IKr通道失活，電流減少或消

9、失，引起心肌復(fù)極延長。目前，基因庫中收錄的HERG突變共200種。HERG突變涉及通道的各個區(qū)域。目前將HERG突變致LQT2的機制歸納為：合成異常；細胞內(nèi)運輸異常；通道門控異常；通道離子選擇性異常。一種突變可通過4種機制中的一種或數(shù)種發(fā)揮作用。其中合成異常和細胞內(nèi)運輸異常是HERG基因錯義突變導(dǎo)致LQT2最常見致病機制。研究提示位于HERG通道螺旋或者折疊結(jié)構(gòu)域的氨基酸替代與通道蛋白在細胞內(nèi)的合成、修飾、成熟和運輸異常相關(guān)5。2.2  KCNE2 (1)KCNE2與LQT6：KCNE2是LQT6的致病基因，定位于21q22.1。KCNE2編碼含123個氨基酸的MiRP1基

10、因相關(guān)蛋白，MiRP1有2個N-相關(guān)的糖基化位點，一條跨膜片段和2個蛋白激酶C介導(dǎo)的磷酸化位點，整個蛋白分子只有一個跨膜區(qū)即4969區(qū)域，推測只有一個跨膜片段。KCNE2編碼IKr亞單位。體外研究表明KCNE2能夠與Kv4.2(kv-電壓門控鉀通道)結(jié)合調(diào)節(jié)其門控動力學(xué)。提示KCNE2不僅是IKr的亞基，它可能同樣作為瞬間外向鉀電流(Ito)的亞基調(diào)節(jié)其功能。KCNE2變異可引起心肌細胞動作電位鉀離子流的改變而延長動作電位的復(fù)極化。2.3  KCNH2與KCNE2的關(guān)系  MiRP1的主要功能是作為輔助亞單位與鉀通道的亞單位HERG一起形成完整的IKr通道，調(diào)節(jié)其整體的開放與失活動力學(xué)，增加通道的穩(wěn)定性。    MiRP1與HERG共同形成的穩(wěn)定的復(fù)合物與機體自然的Ikr通道在整體