PI3-KAKT 信號通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷中的保護作用

1、PI3-K/AKT信號通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷中的保護作用*楊帆# 綜述 周其全& 審校(第三軍醫(yī)大學高原軍事醫(yī)學系高原疾病學教研室；教育部高原醫(yī)學重點實驗室，全軍高原醫(yī)學重點實驗室， 重慶 400038)摘要：PI3-K/AKT通路是由磷脂酰肌醇-3羥基激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3-K）始動的生物信號傳導通路，其在細胞增殖、周期調(diào)控、凋亡的啟動、血管生成等方面發(fā)揮關(guān)鍵性作用。此外，PI3-K/AKT通路還與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的保護機制密切相關(guān)。通過對PI3-K/AKT、下游分子及其調(diào)控機制的深入研究，不僅可以進一步了解細胞生命活動規(guī)律，而且可為

2、腦損傷的治療提供新的思路和方法。關(guān)鍵詞：PI3-K、AKT、BBB、腦損傷、腦保護The protection of PI3-K/AKT signal routing in central lesionYang Fan and Zhou QiquanDepartment of High Altitude Diseases, College of High Altitude Military Medicine, Third Military Medical University; Key Laboratory of High Altitude Medicine of Education Mini

3、stry, Key Laboratory of High Altitude Medicine of PLA, Chongqing 400038, China; Abstract: PI3-K/AKT routing is a biological signaling routing activated by phosphatidylinositol 3-kinase, playing a key role in cell proliferation, Cycle regulation, Apoptosis start, Angiogenesis, etc. In addition, PI3-K

4、/AKT routing is bound up with the Protection mechanism of central lesion. By lucubrating about PI3-K/AKT, Downstream molecules and its regulation mechanisms, not only can we know more about cell behaviors ,but also obtain new ideas and methods for treatment of brain injury.Keywords: PI3-K、AKT、BBB, c

5、erebral damage, cerebral protectionPI3-K/AKT通路是由磷脂酰肌醇-3羥基激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3-K）始動的生物信號傳導通路，PKA和PKC相關(guān)的蛋白激酶（related to the A and C kinase, Rac) AKT處于這一通路的中心環(huán)節(jié)，其功能涉及細胞增殖、周期調(diào)控、凋亡的啟動、血管生成、端粒酶活性和細胞侵襲性等諸多方面，并在大腦缺血缺氧性損傷的保護中凸現(xiàn)出日益重要的作用。本文就PI3-K/AKT信號通路相關(guān)分子的結(jié)構(gòu)、功能調(diào)控、下游信號以及對中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護作用研究進展作一綜述。1P

6、I3-K/AKT的結(jié)構(gòu)及活化1.1 AKT基本結(jié)構(gòu)AKT，屬絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是鼠類胸腺瘤病毒(T-8 strain from AKR/J mouse，AKT8)V-AKT致癌基因的同源物，因與PKA、PKC高度同源故被命名為蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）。AKT由480個氨基酸組成，其蛋白結(jié)構(gòu)包括PH結(jié)構(gòu)域、催化結(jié)構(gòu)域以及尾部調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域。氨基端的PH同源結(jié)構(gòu)域可以完成蛋白質(zhì)之間的相互識別，中間的催化結(jié)構(gòu)域具有ATP的結(jié)合位點，羧基端的調(diào)節(jié)部分有利于與其他疏水基團相互作用1。未激活的AKT以失活狀態(tài)存在于胞漿中，當其受到上游分子調(diào)節(jié)發(fā)生磷酸化激活，AKT激活后募集

7、至胞膜，隨后轉(zhuǎn)位至胞質(zhì)和胞核，并與相應(yīng)的蛋白底物發(fā)生特定部位的絲/蘇氨酸磷酸化2。1.2 PI3-K 始動激活PI3-K是由一個調(diào)節(jié)亞基（p85）和催化亞基（p110）組成的異源二聚體，是一種具有第二信使特征的脂類衍生物，除具有磷脂酰激酶活性外，還具有絲/蘇氨酸蛋白激酶活性，能夠激活AKT。PI3-K在上游激活因子的作用下激活并在細胞膜產(chǎn)生3，4二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）和3，4，5三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3），PIP2的作用于并AKT使之達到部分激活狀態(tài)；PIP3能與磷脂酰肌醇依賴的激酶-1（phosphoinositide dependent kinase-1，PDK1）結(jié)合磷酸化AKT

8、的Thr308位點，另一方面PDK2磷酸化AKT的Ser473位點，AKT兩個位點同時磷酸化后被完全活化，活化的AKT由細胞膜上釋放下來，通過一系列的底物磷酸化活化或抑制下游靶蛋白2，進而調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、凋亡和侵襲。2.ATK下游信號分子2.1 mTOR蛋白活化哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一種高度保守的非典型絲/蘇氨酸激酶。根據(jù)結(jié)構(gòu)及功能差異，mTOR可分為mTORC1和mTORC2兩類。mTORC1通過核糖體S6激酶-1（S6K1）和起始因子4E(eIF-4E)結(jié)合蛋白-1（4E-BP1）磷酸化，促進蛋白質(zhì)翻譯和細胞增殖

9、，mTORC2通過AKT的磷酸化激活調(diào)節(jié)細胞骨架構(gòu)成及細胞存活。另外，mTORC1通過抑制S6K下調(diào)IRS-1/2表達，阻礙PI3-K激活，形成負反饋環(huán)路3。正常情況下，結(jié)節(jié)性硬化復合物1（tuberous sclerosis complex 1，TSC1）與TSC2結(jié)合形成復合物，TSC1/TSC2復合物是小GTP酶Rheb的抑制劑，而Rheb是mTOR活化所必需的刺激蛋白，因此TSC-1/TSC-2在正常情況下抑制mTOR的功能；過度暴露生長因子，AKT通過PI3-K/AKT激活，活化的AKT可直接激活mTOR，進而磷酸化TSC-2的Ser939和Thr1462，抑制TSC1/TSC2復合

10、物的形成，從而解除Rheb的抑制作用，激活mTOR4；活化的mTOR通過磷酸化蛋白翻譯過程中的某些因子來參與細胞功能，mTOR激活P70S6K與促進細胞生長和細胞自噬相關(guān)；同時激活的mTOR也可直接作用于HIF-1、PGC-1等核轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控下游基因表達5。最近研究發(fā)現(xiàn)，作為缺氧應(yīng)答產(chǎn)物，缺氧誘導因子HIF-1可通過HIF-1-REDD1軸，促進TSC1/TSC2復合物形成，阻斷mTORC1，因此缺氧可能成為TSC1/2-mTOR信號的直接調(diào)控途徑6。2.2 GSK-3磷酸化糖原合成酶激酶-3 (Glycogen synthase kinase-3，GSK-3) 是一種多功能的絲氨酸/蘇氨酸

11、類蛋白激酶，參與組成PI3-K/AKT，Wnt/wingless和Hedgehog 等信號轉(zhuǎn)導通路。AKT可直接將GSK-3的Ser9磷酸化，磷酸化的GSK-3可進一步使cyclin D1蛋白的Thr286磷酸化，進而抑制cyclin D1細胞核輸出和胞質(zhì)內(nèi)蛋白酶體途徑降解。Tan等在觀察G1/S期細胞中通過激活的AKT抑制GSK-3，導致核內(nèi)cyclin D1蛋白積累7。而在長期培養(yǎng)的FR細胞中，通過連續(xù)激活AKT/GSK-3途徑，下調(diào)cyclin D1蛋白降解，進而引起G1/S 細胞周期檢查點擾亂 8。此外，AKT/GSK-3與細胞的存活和增殖過程有關(guān)，其激活后可能增加化學、輻射和缺氧等特

12、殊環(huán)境的敏感性而增強細胞存活增殖能力9。2.3 CREB活化cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cyclic-AMP response binding protein, CREB)是富含含亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)（bZIP）的超家族成員。其二級結(jié)構(gòu)含兩個功能區(qū)，C端富含堿性氨基酸的DNA 結(jié)合區(qū)；N 端是富含酸性氨基酸的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)區(qū),結(jié)構(gòu)包括具有多種激酶誘導結(jié)構(gòu)域KD區(qū)、具有拮抗KD區(qū)的功能X區(qū)、能增強CREB轉(zhuǎn)錄功能的區(qū)、刺激轉(zhuǎn)錄活性的關(guān)鍵部位Q3區(qū)以及具有輔助轉(zhuǎn)錄作用的Q2區(qū)和PRO 區(qū)。受上游因子調(diào)控，活化的AKT 轉(zhuǎn)入細胞核, 磷酸化CREB的Ser133位點并使之激活，活化后的CREB相互聚合后具有生物學

13、活性，若磷酸化的CREB與其他蛋白聚合，則形成無活性異源二聚體, CREB活化后與真核生物啟動子中的CRE 結(jié)合, 并在其輔因子CREB 結(jié)合蛋白（CBP）磷酸化的協(xié)同作用下, 共同調(diào)控CREB 靶基因轉(zhuǎn)錄10。4. PI3-K/AKT對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護4.1 PI3-K/AKT對神經(jīng)元的保護作用PI3-K/AKT是經(jīng)典的細胞存活信號通路，其保護神經(jīng)元細胞存活的機制主要包括以下幾個方面：1）通過產(chǎn)生神經(jīng)生長因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子抑制神經(jīng)元細胞凋亡；2）磷酸化激活下游的底物caspases、P53、CREB和 FHKRL1等抑制細胞凋亡；3）通過線粒體途徑干預神經(jīng)細胞凋亡；4）通過EPO/EPOR

14、系統(tǒng)保護神經(jīng)元。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、肝細胞生長因子（HGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）可激活PI3-K/AKT起始神經(jīng)元保護效應(yīng)。Lu等發(fā)現(xiàn)脂肪間充質(zhì)干細胞可釋放VEGF、HGF、BDNF，這些細胞因子與相應(yīng)受體結(jié)合后激活PI3-K/AKT信號通路。引起AKT磷酸化，凋亡抑制蛋白（XIAP）上調(diào)，裂解活化的Caspase-3使其水平下降，從而降低谷氨酸的興奮性毒性引起的神經(jīng)細胞凋亡11。半胱天冬酶(caspase) 是細胞凋亡的啟動者和效應(yīng)者。通過依賴Ras的方式，caspase-9被PI3-K/AKT磷酸化，因而不能被細胞色素C 誘導切割，不被功能性胱天蛋白酶消化，促進了細胞

15、存活。AKT磷酸化caspase-9的ser196使之失活，抑制下游聯(lián)級放大反應(yīng)從而抑制凋亡過程，caspase-9激活酶原caspase-3，caspase-3活化后特異性切割DNA，使DNA 損傷修復所需的聚ADP 核糖聚合酶(PARP)和DNA 依賴的蛋白激酶(DNA-PK)等失活，導致染色質(zhì)凝聚和核酶激活，引起細胞凋亡。輔酶Q10(CoQ10)通過增加p85aPI3-K的表達，上調(diào)AKT磷酸化水平，AKT活化后可直接磷酸化Caspase-3、GSK-3以及神經(jīng)元細胞存活相關(guān)的熱休克蛋白轉(zhuǎn)錄因子，Caspase-3磷酸化后裂解活化受抑制 ，促進神經(jīng)細胞存活12。此外，激活AKT可以使ca

16、spase-9（Serl96）磷酸化失活，抑制其促凋亡作用；同樣道理，活化PI3-K/AKT，可減少下游caspase-9 等蛋白的磷酸化，促進神經(jīng)干細胞的存活13。P53是AKT下游重要的應(yīng)答信號，在神經(jīng)細胞的凋亡、衰老以及細胞周期阻滯中具有重要意義。P53通過上調(diào)IGF-BP3,PTEN,TSC2,AMPK,以及Sestrin1/2負性調(diào)節(jié)PI3-K/AKT通路，mTORC1能夠激活PP2A磷酸化造成p53（Ser15）去磷酸化導致p53功能抑制，而AMPK磷酸化p53（Ser15）將其激活，p53-PTEN-AKT-MDM2形成正反饋環(huán)路激活p53，而AKT-MDM2-p53形成負反饋環(huán)

17、路負性調(diào)節(jié)p53，促進p53 的失活或降解，阻斷p53 介導的促凋亡轉(zhuǎn)錄反應(yīng)14。這些p53和PI3-K/AKT之間廣泛的交互作用可以減少應(yīng)激反應(yīng)錯誤積累，促進應(yīng)激后胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的恢復，有利于神經(jīng)元的存活。ATK下游底物CREB在神經(jīng)保護過程中具有重要意義。Lin等在新生大鼠腦缺血預處理的研究中發(fā)現(xiàn), 非致死性缺血再灌注能活化CREB, 上調(diào)BCL-2,下調(diào)caspase3, 從而減少神經(jīng)元凋亡, 對其后產(chǎn)生的嚴重缺血性腦損傷起保護作用15。在大鼠A(25-35)誘導腦神經(jīng)毒性模型中，白藜蘆醇可有效激活PI3-K/AKT通路，活化后的AKT使下游分子CREB磷酸化，抑制海馬CA1型神經(jīng)元細胞死亡；

18、但當使用PI3-K抑制劑LY294002后，伴隨AKT、CREB磷酸化水平降低，白藜蘆醇對神經(jīng)元保護作用下降16。FHKRL1屬于叉頭轉(zhuǎn)錄因子(Forkhead)家族成員，能被AKT直接磷酸化，磷酸化后的FHKRL1蛋白能抑制促凋亡基因的轉(zhuǎn)錄功能，負調(diào)節(jié)凋亡促進信號，促進細胞存活。無AKT時，F(xiàn)HKRL1主要定位于核內(nèi)，與特異的順式反應(yīng)元件結(jié)合促進FasL 等凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，在AKT作用下，F(xiàn)KHRL1 從核內(nèi)移出，被14-3-3蛋白隔離在胞質(zhì)區(qū)并在此堆積，從而阻止其發(fā)揮調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄功能。此外，Guo等發(fā)現(xiàn)了抗凝因子蛋白(PS)阻斷外源性的凋亡聯(lián)級反應(yīng)的一種新機制，PS以Tyro3

19、依賴的形式磷酸化FHKRL1，活化后的FHKRL1通過Bad和 Mdm2的磷酸化抑制凋亡，因而PS可抑制病理性NMDA受體激活相關(guān)的tPA誘導的神經(jīng)毒性17。 線粒體是神經(jīng)細胞凋亡信號轉(zhuǎn)導途徑中起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用的細胞器。LPS通過PI3-K/AKT磷酸化途徑導致線粒體轉(zhuǎn)錄因子（T-fam）、細胞色素C氧化酶（COXI，IV）表達呈時間依賴性增加，進而導致ATP產(chǎn)量減少、腫瘤壞死因子（TNF-）表達增加以及NO產(chǎn)生，導致細胞死亡，此線粒體源性細胞死亡過程的上游通路是通過TLR4激活AKT而發(fā)揮作用，而AKT1是此調(diào)節(jié)通路的關(guān)鍵因子18。此外，線粒體由于應(yīng)激（如A）釋放細胞色素C 進入細胞漿，與胞漿

20、內(nèi)凋亡蛋白激活因子(Apaf-1)、caspases-9 形成復合體，激活caspases-9，最終導致細胞死亡。PI3-K/AKT可阻止其釋放從而起到抗細胞凋亡的作用19。最近研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）存在一種特殊的EPO/EPOR系統(tǒng)，在大腦缺氧條件下，EPO/EPOR系統(tǒng)表達上調(diào)， EPO與其受體結(jié)合后進一步激活PI3-K/AKT信號通路，通過影響中樞膽堿能神經(jīng)元的分化和降解，產(chǎn)生神經(jīng)保護效應(yīng)。此外EPO還可以通過抑制PI3-K/AKT信號通路或刺激多種神經(jīng)遞質(zhì)釋放，調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸的可塑性20。4.2 PI3-K/AKT對血腦屏障功能的影響血腦屏障（blood brain barri

21、er，BBB）在維護中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)過程中扮演著重要角色。BBB主要由腦血管內(nèi)單層排列的大腦內(nèi)皮細胞（cerebral endothelial cells，CECs）、基膜、星形膠質(zhì)細胞足突構(gòu)成，其中CECs被認為是BBB最為重要的結(jié)構(gòu)；多種緊密連接蛋白在CECs之間共同構(gòu)成緊密連接復合體（tight junction complexes，TJs），TJs也被認為是決定BBB通透性最主要的因素之一21。事實上，PI3-K/AKT是CECs缺氧性損傷治療的重要靶向信號通路，其可以通過逐級磷酸化反應(yīng)調(diào)控下游mTOR、GSK3、CREB等信號分子，進而抑制CECs炎癥以及凋亡信號產(chǎn)生。Chen等在小

22、鼠創(chuàng)傷性腦水腫模型中發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷性水腫后1天腹腔給予紅景天甙可增加AKT Ser473位點的的磷酸化水平,而在第3天時Thr308位點的磷酸化水平增高，行為學提示創(chuàng)傷性腦水腫癥狀緩解，組織學和腦含水量分析提示腦水腫狀況顯著改善；而提前使用PI3-K抑制劑LY294002預處理小鼠，則紅景天甙對小鼠腦水腫改善作用不十分顯著，提示PI3-K/AKT信號通路激活可以有效降低血腦屏障通透性22。Wang等在大鼠永久性大腦中動脈栓塞模型中證實，預防性使用水林佳可以通過激活AKT/mTOR信號,產(chǎn)生抗炎和抗凋亡效應(yīng)，進而減輕腦水腫23。mTOR的磷酸化可有效保護CECs，Xie等在研究-硫辛酸ALA的腦保護

23、機制過程中，通過免疫印跡法發(fā)現(xiàn)ALA預處理原代培養(yǎng)的End.3細胞，可有效上調(diào)其AKT和mTOR磷酸化水平, 而特異性mTOR信號抑制劑雷帕霉素降低AKT和mTOR磷酸化水平，再次給予ALA能完全恢復AKT磷酸化水平，而mTOR磷酸化水平不能完全恢復，說明ALA保護腦缺血再灌注誘導的CECs損傷是通過AKT/mTOR途徑，而AKT 是ALA作用的靶點之一24。同樣在大鼠永久性大腦中動脈栓塞模型中，Zhang等發(fā)現(xiàn)黃連素激活AKT/GSK信號，pAKT,pGSK3,pCREB和緊密連接蛋白claudin-5水平上調(diào)，使BBB功能屏障增強，同時通過下調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子NF-B的表達，抑制炎癥，從而降低腦

24、水腫的產(chǎn)生25。此外，ATK磷酸化后可有效抑制HSP-90依賴的端粒酶活性，進而阻止淀粉樣蛋白A誘導的CECs凋亡；活化的ATK還可以通過促進凋亡蛋白Bad的失活阻斷凋亡信號，Tat-AKT融合蛋白激活AKT,可減少Bad的激活，造成線粒體功能障礙，引起線粒體凋亡相關(guān)蛋白Smac和核酸內(nèi)切酶G釋放，最終導致CECs凋亡；而siRNA 靶向敲除bad基因后，A誘導的細胞凋亡效應(yīng)減弱，說明A通過改變AKT-Bad級聯(lián)效應(yīng)，導致CECs凋亡26。TJs完整性以及排布方式很大程度上決定了內(nèi)皮屏障的滲透性。Fischer等研究發(fā)現(xiàn)VEGF誘導BBB 通透性增加的機制涉及PLC和PI3-K/AKT途徑的激

25、活，導致內(nèi)皮連接蛋白重排。在缺氧條件下，延細胞膜連續(xù)分布的緊密連接蛋白occludin、ZO-1、ZO-2變?yōu)椴贿B續(xù)分布；ZO-1、ZO-2表達定位由細胞膜遷移至胞質(zhì)和胞核，但occludin仍定位于細胞膜27。Vogel等在離體實驗中證實缺氧誘導的VEGF增高激活PI3-K/AKT通路是通過Flt-1受體，而不是Flk-1受體，進一步誘導NOS和PKG激活，引起CECs高通透性28。白藜蘆醇誘導毛細血管內(nèi)皮細胞發(fā)生形態(tài)學改變，伴隨激活PI3-K/AKT通路，引發(fā)下游一氧化氮合酶上調(diào)，NO水平增加，增高的NO信號增加VEGF和基質(zhì)金屬蛋白酶MMP水平，導致CECs -連環(huán)蛋白（-catenin

26、）和VE-鈣粘蛋白（VE-cadherin）的細胞骨架重排列，促進CECs增殖、遷移29，最終導致BBB通透性增加。顱內(nèi)出血引起的二次損傷常由腦水腫引起，Huang等發(fā)現(xiàn)外源性的成纖維細胞生長因子FGFs可以通過PI3K/AKT/Rac1信號途徑減少Ras同源基因家族成員A(RhoA)蛋白的激活，上調(diào)粘連蛋白p120-catenin, -catenin和VE-cadherin的表達，保護BBB的完整性并降低其通透性30。5 結(jié)語和展望PI3-K/AKT信號通路在腦保護過程中的作用已無庸置疑，這給諸多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供了潛在可行性方案。但是PI3-K/AKT涉及太多不同的生物學過程，因而存在

27、過多信號開關(guān)，這限制了其臨床運用的發(fā)展。另一方面，人們對缺氧條件下血腦屏障通透性改變中PI3-K/AKT發(fā)揮作用的機制依然缺乏認識。隨著蛋白質(zhì)組學技術(shù)和磷蛋白質(zhì)識別技術(shù)的進步，有關(guān)PI3-K/AKT及其信號調(diào)節(jié)分子、下游信號通路及在血腦屏障通透性改變中扮演的作用將可能成為未來研究的方向。參考文獻 1.Hers I, Vincent EE , Tavare JM et al. Akt signalling in health and disease. Cell Signal, 2011. 23(10): 1515-27.2.Hemmings BA. Update: PtdIns (3, 4, 5

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