預(yù)防治療的重要性(MKT)

1、.1血友病預(yù)防治療優(yōu)勢(shì)血友病預(yù)防治療優(yōu)勢(shì).l為什么要預(yù)防治療？為什么要預(yù)防治療？l預(yù)防治療的定義、優(yōu)勢(shì)和治療目標(biāo)預(yù)防治療的定義、優(yōu)勢(shì)和治療目標(biāo)l百因止標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療，追求百因止標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療，追求0出血，保護(hù)關(guān)節(jié)出血，保護(hù)關(guān)節(jié)降低年出血率，追求降低年出血率，追求0出血出血減少關(guān)節(jié)損害，保護(hù)關(guān)節(jié)減少關(guān)節(jié)損害，保護(hù)關(guān)節(jié)改善生活質(zhì)量改善生活質(zhì)量安全安全0感染，抑制物發(fā)生率低感染，抑制物發(fā)生率低l預(yù)防治療需要關(guān)注的一些問(wèn)題預(yù)防治療需要關(guān)注的一些問(wèn)題.按需治療的不足之處：l重度血友病患者重度血友病患者90%以上的出血發(fā)生于關(guān)節(jié)部位以上的出血發(fā)生于關(guān)節(jié)部位 ，80%的關(guān)的關(guān)節(jié)積血發(fā)生部位位于節(jié)積血發(fā)生部位位于

2、 ：腳踝、膝蓋、肘部腳踝、膝蓋、肘部l由于出血已經(jīng)發(fā)生，即使能夠盡快止血，也可能造成關(guān)節(jié)肌肉由于出血已經(jīng)發(fā)生，即使能夠盡快止血，也可能造成關(guān)節(jié)肌肉的傷害；的傷害；l同一關(guān)節(jié)反復(fù)出血可能導(dǎo)致：同一關(guān)節(jié)反復(fù)出血可能導(dǎo)致：肥厚性滑膜炎肥厚性滑膜炎進(jìn)行性軟骨退化進(jìn)行性軟骨退化血友病性關(guān)節(jié)病血友病性關(guān)節(jié)病關(guān)節(jié)功能永久性（不可逆）損害控制關(guān)節(jié)活動(dòng)的肌肉漸漸萎縮，活動(dòng)關(guān)節(jié)功能永久性（不可逆）損害控制關(guān)節(jié)活動(dòng)的肌肉漸漸萎縮，活動(dòng)功能完全喪失功能完全喪失；.中國(guó)血友病兒童面臨的中國(guó)血友病兒童面臨的10大問(wèn)題大問(wèn)題l最平常疾苦：出血疼痛最平常疾苦：出血疼痛l最大威脅最大威脅: 顱內(nèi)出血顱內(nèi)出血l最大擔(dān)憂(yōu)最大擔(dān)憂(yōu):

3、 殘疾殘疾l最大心障最大心障: 孤獨(dú)無(wú)助孤獨(dú)無(wú)助l最大風(fēng)險(xiǎn)最大風(fēng)險(xiǎn): 抑制物抑制物l最大麻煩最大麻煩: 注射注射l最大煩惱最大煩惱: 沒(méi)錢(qián)沒(méi)藥沒(méi)錢(qián)沒(méi)藥l最大障礙最大障礙: 知識(shí)與觀念缺乏知識(shí)與觀念缺乏(社會(huì)社會(huì)/家庭家庭/醫(yī)療醫(yī)療)l最大缺陷最大缺陷: 綜合關(guān)懷綜合關(guān)懷l最無(wú)奈事實(shí)最無(wú)奈事實(shí): 無(wú)法根治無(wú)法根治.Fischer et al. Haemophilia. 2002;8(6):753-760.每年每年0-1次關(guān)節(jié)出血次關(guān)節(jié)出血每年每年2-5次關(guān)節(jié)出血次關(guān)節(jié)出血每年每年5次關(guān)節(jié)出血次關(guān)節(jié)出血100%患者關(guān)節(jié)無(wú)損患者關(guān)節(jié)無(wú)損50%患者關(guān)節(jié)損傷患者關(guān)節(jié)損傷90%患者關(guān)節(jié)損傷患者關(guān)節(jié)損傷關(guān)節(jié)

4、出血次數(shù)與關(guān)節(jié)健康狀況的關(guān)系.重型重型血友病治療的目標(biāo)l持續(xù)、長(zhǎng)期地阻止持續(xù)、長(zhǎng)期地阻止累積性并發(fā)癥累積性并發(fā)癥的發(fā)生：的發(fā)生：關(guān)節(jié)肌肉功能喪失關(guān)節(jié)肌肉功能喪失血源性病毒感染抗體（抑制物）產(chǎn)生才能讓血友病患者獲得與正常人相近的生活和學(xué)習(xí)工作機(jī)才能讓血友病患者獲得與正常人相近的生活和學(xué)習(xí)工作機(jī)會(huì)會(huì)對(duì)于終生性疾病而言，如何對(duì)于終生性疾病而言，如何時(shí)刻地、長(zhǎng)期地時(shí)刻地、長(zhǎng)期地阻止并發(fā)癥的進(jìn)展，較阻止并發(fā)癥的進(jìn)展，較單純止血治療單純止血治療更為重更為重要！要！.按需治療的不足之處：按需治療的不足之處：MUSFIH研究研究（Dr. Srivastava ALOK）10血友病中心（9 個(gè)發(fā)展中國(guó)家）234

5、 例兒童按需治療直至20歲時(shí)的關(guān)節(jié)評(píng)分總結(jié)發(fā)現(xiàn)：按需治療可以控制出血，減少疼痛，提高生存率；但沒(méi)有阻止關(guān)節(jié)病變的發(fā)展但沒(méi)有阻止關(guān)節(jié)病變的發(fā)展（與沒(méi)有正常按需治療比較）Stobart K et al. Clotting factor concentrates given to prevent bleeding and bleeding-related complications in people with hemophilia A or B (Review) (2005) The Cochrane Library issue 3詢(xún)證醫(yī)學(xué)證據(jù)：詢(xún)證醫(yī)學(xué)證據(jù)：2005年年Cochrane 還沒(méi)有足

6、夠的源于隨機(jī)對(duì)照研究的證據(jù)以評(píng)價(jià)預(yù)防性使用凝血因子還沒(méi)有足夠的源于隨機(jī)對(duì)照研究的證據(jù)以評(píng)價(jià)預(yù)防性使用凝血因子濃縮物是否能有效減少關(guān)節(jié)出血的頻率。濃縮物是否能有效減少關(guān)節(jié)出血的頻率。需要設(shè)計(jì)優(yōu)良的隨機(jī)對(duì)照研究以評(píng)價(jià)預(yù)防治療的有效性。需要設(shè)計(jì)優(yōu)良的隨機(jī)對(duì)照研究以評(píng)價(jià)預(yù)防治療的有效性。比較預(yù)防治療與按需治療的兩項(xiàng)研究正在進(jìn)行。比較預(yù)防治療與按需治療的兩項(xiàng)研究正在進(jìn)行。*Cochrane 是一個(gè)國(guó)際非盈利組織，提供醫(yī)療保健防治措施的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。Cochrane評(píng)價(jià)是人類(lèi)醫(yī)療保健初始研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，并且是國(guó)際公認(rèn)的循證醫(yī)療保健的最高標(biāo)準(zhǔn)。治療模式的轉(zhuǎn)變Manco-Johnson et al, N.Engl

7、.J.Med., 2007; 357:535Gringeri A. et al. J Thromb Haemost 9(4): 700-710. 2011兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)了預(yù)防治療的益處兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)了預(yù)防治療的益處研究研究結(jié)果結(jié)果預(yù)防治療預(yù)防治療按需治療按需治療以關(guān)節(jié)為終點(diǎn)的研究以關(guān)節(jié)為終點(diǎn)的研究1(JOS)(Manco-Johnson 2007)總出血/年(中位數(shù))關(guān)節(jié)出血/年(平均數(shù))患者 無(wú)關(guān)節(jié)損傷(MRI)1.20.6393%17.04.8955%ESPRIT 研究研究2(Gringeri 2011)總出血/年(中位數(shù))關(guān)節(jié)出血/年(平均數(shù))患者 無(wú)關(guān)節(jié)損傷(MRI)4.0

8、1.071%12.05.526%治療模式的轉(zhuǎn)變102011年年Cochrane*報(bào)告證實(shí)了預(yù)防治療在兒童中的益處報(bào)告證實(shí)了預(yù)防治療在兒童中的益處多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究與觀察研究提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，表明與多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究與觀察研究提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，表明與按需治療相比，按需治療相比，預(yù)防治療預(yù)防治療可保護(hù)血友病患兒的可保護(hù)血友病患兒的關(guān)節(jié)功能關(guān)節(jié)功能。Iorio A. et al. Clotting factor concentrates given to prevent bleeding and bleeding-related complications in people with hemoph

9、ilia A or B. the Cochrane library 2011, issue 9. *Cochrane 是一個(gè)國(guó)際非盈利組織，提供醫(yī)療保健防治措施的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。Cochrane評(píng)價(jià)是人類(lèi)醫(yī)療保健初始研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，并且是國(guó)際公認(rèn)的循證醫(yī)療保健的最高標(biāo)準(zhǔn)。治療模式的轉(zhuǎn)變.預(yù)防治療的發(fā)展血友病預(yù)防治療血友病預(yù)防治療在歐美國(guó)家已被廣泛接受在歐美國(guó)家已被廣泛接受2003年年1994年起年起隨后隨后上世紀(jì)上世紀(jì)60年代年代WHF和和WHO等權(quán)威機(jī)構(gòu)就開(kāi)等權(quán)威機(jī)構(gòu)就開(kāi)始推薦對(duì)重型血友病始推薦對(duì)重型血友病A患者進(jìn)患者進(jìn)行預(yù)防治療行預(yù)防治療歐美國(guó)家也開(kāi)展了類(lèi)似研究，證實(shí)了預(yù)防治療的有效性歐美國(guó)家也

10、開(kāi)展了類(lèi)似研究，證實(shí)了預(yù)防治療的有效性瑞士率先對(duì)重型血友病進(jìn)行預(yù)防治療，取得很好的療效瑞士率先對(duì)重型血友病進(jìn)行預(yù)防治療，取得很好的療效第三代基因重組的凝血八因子產(chǎn)品第三代基因重組的凝血八因子產(chǎn)品百因止，百因止，0出血出血0感染感染成為血友病成為血友病A患者患者預(yù)防治療的理想選擇預(yù)防治療的理想選擇！.中國(guó)血友病兒童實(shí)施預(yù)防治療的主要障礙觀念問(wèn)題觀念問(wèn)題部分醫(yī)護(hù)人員對(duì)兒童血友病的長(zhǎng)遠(yuǎn)關(guān)懷意識(shí)不足；患兒與家長(zhǎng)普遍對(duì)血友病知識(shí)了解膚淺；患兒與家長(zhǎng)對(duì)醫(yī)療與生活質(zhì)量的要求缺乏長(zhǎng)遠(yuǎn)的規(guī)劃；經(jīng)費(fèi)問(wèn)題經(jīng)費(fèi)問(wèn)題 多數(shù)家庭無(wú)法獨(dú)立承擔(dān)； 地方醫(yī)保的保障程度還存在較大差距；血友病的專(zhuān)項(xiàng)慈善救助有限.觀念觀念成本成本家

11、庭治療自我注射個(gè)體化堅(jiān)持恒心出血突破治療抑制物監(jiān)測(cè)評(píng)估方法政府社會(huì)醫(yī)院廠家聯(lián)合家庭扶助、咨詢(xún)宣教理療鍛煉、心理疏導(dǎo)學(xué)習(xí)工作生活中國(guó)血友病兒童實(shí)施預(yù)防治療的主要障礙.l什么是預(yù)防治療？什么是預(yù)防治療？通過(guò)通過(guò)定期預(yù)防性輸注凝血因子定期預(yù)防性輸注凝血因子，使患者體內(nèi)凝血因子水，使患者體內(nèi)凝血因子水平長(zhǎng)期維持在平長(zhǎng)期維持在1%以上，以以上，以防止或減少出血的發(fā)生防止或減少出血的發(fā)生，以求，以求重型患者盡可能的保持相對(duì)健康狀態(tài)重型患者盡可能的保持相對(duì)健康狀態(tài)。 預(yù)防治療的定義l出血發(fā)作更少出血發(fā)作更少l關(guān)節(jié)病變更少關(guān)節(jié)病變更少l肌肉出血發(fā)作更少肌肉出血發(fā)作更少l減少中樞系統(tǒng)出血發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)減少中樞系統(tǒng)出

12、血發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)l住院的時(shí)間更少住院的時(shí)間更少l需要看護(hù)的時(shí)間更少需要看護(hù)的時(shí)間更少l正常工作的時(shí)間更多正常工作的時(shí)間更多l(xiāng)關(guān)節(jié)病變外科手術(shù)更少關(guān)節(jié)病變外科手術(shù)更少l更佳的生活質(zhì)量更佳的生活質(zhì)量預(yù)防治療的類(lèi)型持續(xù)輸注持續(xù)輸注 每年至少每年至少45周（周（85%周數(shù)）按計(jì)劃輸注周數(shù)）按計(jì)劃輸注 一級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防 體檢和影像學(xué)無(wú)關(guān)節(jié)軟骨受損體檢和影像學(xué)無(wú)關(guān)節(jié)軟骨受損 大關(guān)節(jié)第二次出血前，大關(guān)節(jié)第二次出血前，3歲之前歲之前 二級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防 兩次或以上大關(guān)節(jié)出血后兩次或以上大關(guān)節(jié)出血后 但尚無(wú)體檢和影像學(xué)關(guān)節(jié)受損但尚無(wú)體檢和影像學(xué)關(guān)節(jié)受損 三級(jí)預(yù)防三級(jí)預(yù)防 體檢和關(guān)節(jié)體檢和關(guān)節(jié)X片受累關(guān)節(jié)已受損之后片受

13、累關(guān)節(jié)已受損之后間斷（短期）預(yù)防間斷（短期）預(yù)防 為改善靶關(guān)節(jié)或短期預(yù)防出血，每年為改善靶關(guān)節(jié)或短期預(yù)防出血，每年輸注輸注45周周 患者群患者群目標(biāo)目標(biāo)兒童兒童初始預(yù)防初始預(yù)防成人成人童年起初始預(yù)防童年起初始預(yù)防成人成人童年未預(yù)防童年未預(yù)防防止危及生命的出血預(yù)防慢性關(guān)節(jié)疾病防止殘疾(正常上學(xué)和工作)預(yù)防矯形手術(shù)改善個(gè)人/家庭生活質(zhì)量 (疼痛)預(yù)防治療對(duì)不同患者群的長(zhǎng)期目標(biāo).血友病A預(yù)防治療用藥方案l2012 WFH指南推薦方案：指南推薦方案：Malm方案： 每劑25-40 IU/kg，每周3次Utrecht方案： 每劑15-30 IU/kg，每周3次個(gè)性化方案： 應(yīng)根據(jù)年齡、靜脈通路、出血表型

14、、活動(dòng)以及凝血因子濃縮劑的供應(yīng)情況來(lái)盡可能制定個(gè)性化方案l2008年中國(guó)年中國(guó)HTCCNC預(yù)防組預(yù)防組/兒童組推薦兒童組推薦： 10 IU/kg, 23次/周l百因止批準(zhǔn)預(yù)防治療劑量：百因止批準(zhǔn)預(yù)防治療劑量：2040 IU/kg，每周23次2012WFH 血友病管理指南.l為什么要預(yù)防治療？為什么要預(yù)防治療？l預(yù)防治療的定義、優(yōu)勢(shì)和治療目標(biāo)預(yù)防治療的定義、優(yōu)勢(shì)和治療目標(biāo)l百因止標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療，追求百因止標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療，追求0出血，保護(hù)關(guān)節(jié)出血，保護(hù)關(guān)節(jié)降低年出血率，追求降低年出血率，追求0出血出血減少關(guān)節(jié)損害，保護(hù)關(guān)節(jié)減少關(guān)節(jié)損害，保護(hù)關(guān)節(jié)改善生活質(zhì)量改善生活質(zhì)量安全安全0感染，抑制物發(fā)生率低感染

15、，抑制物發(fā)生率低l預(yù)防治療一些需要關(guān)注的問(wèn)題預(yù)防治療一些需要關(guān)注的問(wèn)題.百因止預(yù)防治療-療效確切百因止預(yù)防治療有效控制經(jīng)治患者出血發(fā)作百因止預(yù)防治療有效控制經(jīng)治患者出血發(fā)作一項(xiàng)對(duì)111例平均年齡為18歲的甲型血友病經(jīng)治患者進(jìn)行的隨機(jī)，雙盲，交叉對(duì)照研究，平均藥物暴露為75天，治療方案為預(yù)防治療。評(píng)價(jià)百因止的藥代動(dòng)力學(xué)，有效性及安全性。Tarantino MD, Colllins PW ,HAY CRM,et al. Clinical evaluation of an advanced category antihaemophilic factor prepared using a plasma

16、/ albumin free method: pharmacokinetic, efficacy, and safety in previously treated patients with haemophilia A. Haemophilia 2004;10(5): 428-37.接受預(yù)防治療后，年出血次數(shù)從按需治療的接受預(yù)防治療后，年出血次數(shù)從按需治療的44次降至次降至1次次百因止標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療，追求0出血此項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、開(kāi)放性、多中心的四期臨床研究，旨在比較百因止預(yù)防治療和按需治療PTP患者的年出血率和安全性。73例PTP患者，平均年齡26歲?；€(xiàn)八因子水平2%。所有患者經(jīng)6個(gè)月

17、按需治療后，隨機(jī)入選為期12個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防方案(n=32,2040IU/kg，每486小時(shí)注射一次)或基于藥代動(dòng)力學(xué)(PK)的預(yù)防方案(n=34，2040IU/kg，每726小時(shí)注射一次)Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.百因止標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療，追求0出血在在12個(gè)月的百因止次級(jí)預(yù)防治療期間，個(gè)月的百因止次級(jí)預(yù)防治療期間，42%的受試者未發(fā)生出血的受試者未發(fā)生出血此項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、開(kāi)放性、多中心的四期臨床研究，旨在比較百因止預(yù)防治療和按需治療PTP患者的年出血率和安全性。73例

18、PTP患者，平均年齡26歲?；€(xiàn)八因子水平2%。所有患者經(jīng)6個(gè)月按需治療后，隨機(jī)入選為期12個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防方案(n=32,2040IU/kg，每486小時(shí)注射一次)或基于藥代動(dòng)力學(xué)(PK)的預(yù)防方案(n=34，2040IU/kg，每726小時(shí)注射一次)Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.Tarantino MD, Colllins PW ,HAY CRM,et al. Clinical evaluation of an advanced category antihaemophil

19、ic factor prepared using a plasma/ albumin free method: pharmacokinetic, efficacy, and safety in previously treated patients with haemophilia A. Haemophilia 2004;10(5): 428-37百因止預(yù)防治療依從性良好者年出血率更低百因止預(yù)防治療依從性良好者年出血率更低一項(xiàng)對(duì)111例甲型血友病患者進(jìn)行的隨機(jī)，雙盲，交叉對(duì)照研究，平均藥物暴露為75天。評(píng)價(jià)百因止的藥代動(dòng)力學(xué)，有效性及安全性。百因止標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療，追求0出血.百因止標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療，

20、追求0出血100%此項(xiàng)前瞻性、開(kāi)放性、多中心研究，旨在評(píng)估百因止治療重度血友病患兒的藥代動(dòng)力學(xué)、療效及安全性。53例先前接受過(guò)治療的嚴(yán)重甲型血友病患兒(基礎(chǔ)八因子水平2%)，入組前年齡均6歲?；純合惹坝?0天的八因子暴露日。與按需治療相比，接受預(yù)防治療的患者年出血次數(shù)從次降至與按需治療相比，接受預(yù)防治療的患者年出血次數(shù)從次降至0次次Blanchette VS, Shapiro AD, Liesner RJ, et al. J Thromb Haemost. 2008;6:1319-1326.顯著減少患兒關(guān)節(jié)損害與按需治療相比，預(yù)防治療顯著減少了患兒的關(guān)節(jié)損害與按需治療相比，預(yù)防治療顯著減少了患

21、兒的關(guān)節(jié)損害一項(xiàng)對(duì)45例(1-7歲)甲型血友病患兒進(jìn)行的獨(dú)立，多中心，平行，開(kāi)放性，隨機(jī)對(duì)照研究，隨機(jī)分為預(yù)防治療組(n=21)和按需治療組(n=19)，平均隨訪期個(gè)月。評(píng)價(jià)兩組出現(xiàn)顯著出血事件的次數(shù)及關(guān)節(jié)受損的嚴(yán)重度。Gringeri, A,Lundin B,Vonmackensen S, et al. A randomized clinical trial of prophylaxis in children with hemophilia A (the ESPRIT Study). J Thromb Haemost 9(4): 700-710. 2011.顯著改善兒童的生活質(zhì)量預(yù)防治療顯

22、著提高患兒生活質(zhì)量，減少父母看護(hù)時(shí)間預(yù)防治療顯著提高患兒生活質(zhì)量，減少父母看護(hù)時(shí)間一項(xiàng)對(duì)45例(1-7歲)甲型血友病患兒進(jìn)行的獨(dú)立，多中心，平行，開(kāi)放性，隨機(jī)對(duì)照研究，隨機(jī)分為預(yù)防治療組(n=)21和按需治療組(n=19)，平均隨訪期個(gè)月。評(píng)價(jià)兩組出現(xiàn)顯著出血事件的次數(shù)及關(guān)節(jié)受損的嚴(yán)重度。一項(xiàng)對(duì)45例(1-7歲)甲型血友病患兒進(jìn)行的獨(dú)立，多中心，平行，開(kāi)放性，隨機(jī)對(duì)照研究，隨機(jī)分為預(yù)防治療組(n=)21和按需治療組(n=19)，平均隨訪期個(gè)月。評(píng)價(jià)兩組出現(xiàn)顯著出血事件的次數(shù)及關(guān)節(jié)受損的嚴(yán)重度。Gringeri, A,Lundin B,Vonmackensen S, et al. A rando

23、mized clinical trial of prophylaxis in children with hemophilia A (the ESPRIT Study). J Thromb Haemost 9(4): 700-710. 2011百分比.顯著改善生活質(zhì)量與按需治療相比，百因止預(yù)防治療與按需治療相比，百因止預(yù)防治療12個(gè)月后減輕關(guān)節(jié)疼痛，個(gè)月后減輕關(guān)節(jié)疼痛，顯著改善軀體健康相關(guān)生活質(zhì)量顯著改善軀體健康相關(guān)生活質(zhì)量 此項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、開(kāi)放性、多中心的四期臨床研究，旨在比較百因止預(yù)防治療和按需治療PTP患者的年出血率和安全性。 73例PTP患者，平均年齡26歲?；€(xiàn)八因子水平2%

24、。 所有患者經(jīng)6個(gè)月按需治療后，隨機(jī)入選為期12個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防方案(n=32,2040IU/kg，每486小時(shí)注射一次)或基于藥代動(dòng)力學(xué)(PK)的預(yù)防方案(n=34，2040IU/kg，每726小時(shí)注射一次) 每次治療階段完成后患者(14歲)均被要求完成SF-36健康調(diào)查，并比較評(píng)分。平均改變3點(diǎn)即被認(rèn)為有臨床意義。 軀體健康評(píng)分：包括軀體功能，軀體作用，軀體疼痛及一般健康范疇。Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.百因止，唯一不含任何血漿成份的全長(zhǎng)鏈第三代重組八因子，百因止，唯一不

25、含任何血漿成份的全長(zhǎng)鏈第三代重組八因子，使感染風(fēng)險(xiǎn)降至使感染風(fēng)險(xiǎn)降至“0”第三代重組因子，安全0感染血源性血源性含大量血漿成分含大量血漿成分感染風(fēng)險(xiǎn)高感染風(fēng)險(xiǎn)高重組第二代重組第二代僅在培養(yǎng)過(guò)程中加入血漿成分僅在培養(yǎng)過(guò)程中加入血漿成分大大降低感染風(fēng)險(xiǎn)含大量大大降低感染風(fēng)險(xiǎn)含大量重組第三代重組第三代生產(chǎn)過(guò)程完全避免血漿成分生產(chǎn)過(guò)程完全避免血漿成分使感染風(fēng)險(xiǎn)降低至使感染風(fēng)險(xiǎn)降低至“0”l美國(guó)國(guó)家血友病基金會(huì)“重組八因子導(dǎo)致的人類(lèi)病毒感染風(fēng)險(xiǎn)毫無(wú)疑問(wèn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于血漿來(lái)源的八因子（因而）甲型血友病患者治療推薦使用重組八因子產(chǎn)品。”l英國(guó)血友病中心醫(yī)生組織“重組八因子是甲型血友病患者的治療選擇”“重組產(chǎn)品在生

26、產(chǎn)和制備過(guò)程中幾乎不添加人類(lèi)或動(dòng)物。這與病毒滅火過(guò)程一起將大大減少接觸感染源的風(fēng)險(xiǎn)?！癎rillberger L, Kreil TR, Nasr S et al. Biotechnol J 2009;4:186-201.National Hemophilia Foundation. MASAC recommendations concerning products licensed for the treatment of hemophilia and other bleeding disorders. MASAC Document #210. May 2012.United Kingdom

27、Haemophilia Centre Doctors Organisation (UKHCDO). Haemophilia 2008;14:671-684.百因止，全長(zhǎng)鏈第三代重組八因子，抑制物發(fā)生率低百因止，全長(zhǎng)鏈第三代重組八因子，抑制物發(fā)生率低抑制物發(fā)生率低*PTP是先前接受過(guò)FVIII治療的患者，PTP是研究產(chǎn)品免疫原性的最合適人群。a 患者的FVIII暴露日150天b 部分患者參加的研究數(shù)超過(guò)1個(gè)c 患者FVIII暴露日50天d 一例未經(jīng)確認(rèn)的低滴度抑制物，不伴隨抑制物臨床癥狀，且在稍后的測(cè)定中消失Tarantino MD, Collins PW,Hay CRM et al. Haem

28、ophilia 2004;10:428-437.Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.Shapiro A, Gruppo R,Pabinger I, et al. Expert Opin Biol Ther 2009;9:273-283. .Oldenburg J, Goudemand J, Valentino L, et al.Haemophilia 2010;16:866-877.l為什么要預(yù)防治療？為什么要預(yù)防治療？l預(yù)防治療的定義、優(yōu)勢(shì)和治療目標(biāo)預(yù)防治療的定義、優(yōu)勢(shì)和治療目標(biāo)

29、l百因止標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療，追求百因止標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療，追求0出血，保護(hù)關(guān)節(jié)出血，保護(hù)關(guān)節(jié)降低年出血率，追求降低年出血率，追求0出血出血減少關(guān)節(jié)損害，保護(hù)關(guān)節(jié)減少關(guān)節(jié)損害，保護(hù)關(guān)節(jié)改善生活質(zhì)量改善生活質(zhì)量安全安全0感染，抑制物發(fā)生率低感染，抑制物發(fā)生率低l預(yù)防治療需要關(guān)注的一些問(wèn)題預(yù)防治療需要關(guān)注的一些問(wèn)題.預(yù)防治療需要關(guān)注的一些問(wèn)題預(yù)防治療，劑量如何選擇？預(yù)防治療，劑量如何選擇？(標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防 Vs 小劑量）小劑量）抑制物發(fā)生？（預(yù)防抑制物發(fā)生？（預(yù)防 Vs 按需）按需）治療費(fèi)用治療費(fèi)用? （預(yù)防（預(yù)防 Vs 按需）按需）.標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療，療效更佳從三組患者1 的對(duì)比中可看到，標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療劑量實(shí)現(xiàn)的

30、療效更加顯著，因此我們建議采用 百因止標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療方案。1. 治療平均關(guān)節(jié)出血次數(shù)/年平均凝血因子用量/年按需治療11.51260 IU/kg bw小劑量預(yù)防治療4.81550-IU/kg bw標(biāo)準(zhǔn)劑量預(yù)防治療標(biāo)準(zhǔn)劑量預(yù)防治療0.54301 IU/kg bw百因止標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療，年出血率更低百因止標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療，年出血率更低.爭(zhēng)論問(wèn)題發(fā)展中國(guó)家可接受的最小年出血率是多少？發(fā)展中國(guó)家可接受的最小年出血率是多少？答答： 沒(méi)有先前的數(shù)據(jù)或指南沒(méi)有先前的數(shù)據(jù)或指南在中國(guó)，可以接受年出血率為在中國(guó)，可以接受年出血率為 5 作為臨床研究的終點(diǎn)嗎？作為臨床研究的終點(diǎn)嗎？建議：構(gòu)建合理的終點(diǎn)建議：構(gòu)建合理的終點(diǎn)已

31、報(bào)道研究的年出血率已報(bào)道研究的年出血率ABR：Malmo study: late start group 6 years 5Joint outcome study: control group (for 6 yrs)5Escalating dose (Canada), escalating criteria 3-4 bleeds/3 MFrom KH Luke.傳統(tǒng)體重給藥方案所面臨的挑戰(zhàn) Recent P-K研究表明，在組內(nèi)和組間，病人的因子輸注效應(yīng)存在很大的差異（210倍） 。年齡變異是重要因素。 因子輸注的止血效果并不總是由單一因子水平或t谷底水平反映或與其相關(guān)。Challenge: 一

32、個(gè)歷經(jīng)多年的基于體重的固定給藥方案將因低一個(gè)歷經(jīng)多年的基于體重的固定給藥方案將因低于止血水平所致的于止血水平所致的突破性出血突破性出血和和亞臨床出血亞臨床出血的關(guān)注的關(guān)注而開(kāi)始改變。而開(kāi)始改變。From KH Luke.VIII因子因子PK曲線(xiàn)與成本：曲線(xiàn)與成本： 延長(zhǎng)保護(hù)時(shí)間延長(zhǎng)保護(hù)時(shí)間1天需要提高天需要提高一次一次4倍劑量的成本倍劑量的成本.VIII因子因子PK曲線(xiàn)與突破的解決方法曲線(xiàn)與突破的解決方法隔日一次小劑量補(bǔ)一次小劑量多頻次每周一三五各一次越高劑量越高頻率的預(yù)防治越高劑量越高頻率的預(yù)防治療效果越好。療效果越好。但有經(jīng)濟(jì)和時(shí)間成本但有經(jīng)濟(jì)和時(shí)間成本.01020304050010203

33、0Cum number of exposure daysCum incidence inhibitors抑制物的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)：預(yù)防治療更低？Crude RR: (95% CI 0.2-0.8)Adjusted RR: 0.5 (95% CI 0.2-0.9) 50-60% higher risk with on demand treatmentOn demandProphylaxis% InhibitorsGouw SC, et al. Blood 2007 ,109: 4648-4654。一項(xiàng)對(duì)316例初治重癥甲型血友病患者進(jìn)行的多中心，前瞻性隊(duì)列研究，藥物暴露為50EDs。百因止預(yù)防治療相比按

34、需治療，抑制物發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低百因止預(yù)防治療相比按需治療，抑制物發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低.預(yù)防治療減少抑制物產(chǎn)生的機(jī)理預(yù)防治療減少抑制物產(chǎn)生的機(jī)理預(yù)防性（搶先性）抑制物免疫耐受： 開(kāi)始時(shí)機(jī)（“黃金時(shí)間窗”）：免疫成熟之前 = 初級(jí)預(yù)防治療初級(jí)預(yù)防治療 持續(xù)6月低劑量10-25 U/kg qod = 中低劑量預(yù)防治療中低劑量預(yù)防治療 避免高劑量/低頻率（1/w）因子的免疫信號(hào)的刺激； 避免嚴(yán)重出血等免疫激活事件；目前觀點(diǎn)認(rèn)為：目前觀點(diǎn)認(rèn)為：由于抑制物的產(chǎn)生更重要地決定于基因背景；由于抑制物的產(chǎn)生更重要地決定于基因背景；預(yù)防治療只是對(duì)于預(yù)防治療只是對(duì)于中低?；颊咧械臀；颊邷p少抑制物產(chǎn)生有意義！減少抑制物產(chǎn)生有意義

35、！.預(yù)防治療與抑制物產(chǎn)生的關(guān)系l血友病血友病A患者患者F抑制物抑制物的特點(diǎn)：的特點(diǎn)： 抗體生成的中位暴露時(shí)間抗體生成的中位暴露時(shí)間 約為約為10-20 ED ，很少生成于，很少生成于150 ED后。后。l 50%抑制物抑制物產(chǎn)生于產(chǎn)生于20 ED內(nèi)，內(nèi)，95%于于50 ED內(nèi)；內(nèi)；l預(yù)防治療的積極方式可能預(yù)防治療的積極方式可能導(dǎo)致提前出現(xiàn)抑制物導(dǎo)致提前出現(xiàn)抑制物l家屬的家屬的直觀感覺(jué)直觀感覺(jué)是預(yù)防治療帶來(lái)更大麻煩是預(yù)防治療帶來(lái)更大麻煩！必須提前告知患者與家長(zhǎng)！必須提前告知患者與家長(zhǎng)！預(yù)防治療與抑制物產(chǎn)生并不是因果關(guān)系，只是時(shí)間順序關(guān)系預(yù)防治療與抑制物產(chǎn)生并不是因果關(guān)系，只是時(shí)間順序關(guān)系.治療費(fèi)用分析l從短期來(lái)看：預(yù)防治療所需的成本比按需治療高得多從短期來(lái)看：預(yù)防治療所需的成本比按需治療高