帕金森疾病醫(yī)療與老年性癡呆癥

1、第十二章第十二章 治療治療帕金森病和帕金森病和老老年性癡呆癥年性癡呆癥 . 帕金森病帕金森病又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂所又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂所引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。疾病。 面具臉面具臉 姿勢反射受損姿勢反射受損: 慌張步態(tài)慌張步態(tài) 寫字過小征寫字過小征植物神經(jīng)功能障礙：植物神經(jīng)功能障礙： 汗液、唾液及皮脂分泌過多汗液、唾液及皮脂分泌過多 頑固性便泌頑固性便泌 精神癥狀和智能障礙：精神癥狀和智能障礙： 抑郁抑郁 智能缺陷，嚴(yán)重時癡呆智能缺陷，嚴(yán)重時癡呆病因分類：病因分類：原發(fā)性：原發(fā)性： 慢性進行變性，病因不明，與年齡老化、慢性進

2、行變性，病因不明，與年齡老化、 環(huán)境因素或家族遺傳因素有關(guān)環(huán)境因素或家族遺傳因素有關(guān)繼發(fā)性繼發(fā)性： 腦血管病、藥源性、中毒、腦炎、腦外傷、腦血管病、藥源性、中毒、腦炎、腦外傷、 腦腫瘤、基底節(jié)鈣化、神經(jīng)系統(tǒng)變性病的部腦腫瘤、基底節(jié)鈣化、神經(jīng)系統(tǒng)變性病的部 分表現(xiàn)。分表現(xiàn)。紋狀體紋狀體黑質(zhì)黑質(zhì)脊髓前角脊髓前角運動神經(jīng)元運動神經(jīng)元調(diào)節(jié)運動功能調(diào)節(jié)運動功能DAAChDADAAChACh正常人正常人帕金森病人帕金森病人ACh功能功能相對增強相對增強DA功能減弱功能減弱. 一一.擬多巴胺類藥擬多巴胺類藥 左旋多巴左旋多巴(levodopa ,L-多巴）多巴）【體內(nèi)過程】【體內(nèi)過程】 1.口服吸收，口服吸

3、收，T1/2 13小時。小時。2.肝、腸、心、腎中被脫羧生成多巴胺肝、腸、心、腎中被脫羧生成多巴胺(99%)3.多巴胺不易通過血腦屏障，左旋多巴多巴胺不易通過血腦屏障，左旋多巴1%進入中樞。進入中樞。.【藥理作用與臨床應(yīng)用】【藥理作用與臨床應(yīng)用】 1治療帕金森病藥治療帕金森病藥 機理機理 脫羧酶脫羧酶 左旋多巴左旋多巴 多巴胺多巴胺 終止作用終止作用. 特點特點 起效慢，作用持久：起效慢，作用持久： 用藥用藥23周后才周后才出現(xiàn)體征的改善，出現(xiàn)體征的改善， 16個月后才獲得最大療個月后才獲得最大療效效 療效好：療效好： 輕癥好，重癥差；年輕好，年老差輕癥好，重癥差；年輕好，年老差 肌強直和運動

4、障礙好，肌震顫差肌強直和運動障礙好，肌震顫差 對氯丙嗪引起的錐體外系反應(yīng)效差。對氯丙嗪引起的錐體外系反應(yīng)效差。 2治療肝昏迷治療肝昏迷改善腦功能（肝改善腦功能（肝性腦?。┬阅X病）【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng) (80%)： 厭食、惡心、嘔吐或厭食、惡心、嘔吐或上腹部不適等上腹部不適等心血管反應(yīng)：體位性低血壓（心血管反應(yīng)：體位性低血壓（30%）、心）、心律失常等律失常等3神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)： 不自主異常運動：舞蹈癥。服用不自主異常運動：舞蹈癥。服用2年以上年以上發(fā)生率達(dá)發(fā)生率達(dá)90 “開開 - 關(guān)現(xiàn)象關(guān)現(xiàn)象”： 患者突然多動不安患者突然多動不安（開），而后又出現(xiàn)肌強直運動不能（

5、關(guān)），兩（開），而后又出現(xiàn)肌強直運動不能（關(guān)），兩種現(xiàn)象可交替出現(xiàn)，嚴(yán)重妨礙患者的日?；顒臃N現(xiàn)象可交替出現(xiàn)，嚴(yán)重妨礙患者的日?；顒?精神障礙：妄想、躁狂、失眠、焦慮、和情精神障礙：妄想、躁狂、失眠、焦慮、和情感抑郁等感抑郁等.【藥物相互作用】【藥物相互作用】 1VitB6 可增強外周多巴脫羧酶的作用可增強外周多巴脫羧酶的作用 2抗精神病藥，利血平可對抗左旋多巴抗精神病藥，利血平可對抗左旋多巴作用作用. 卡比多巴（卡比多巴（Carbidopa） 外周多巴脫羧酶抑制劑，不易通過外周多巴脫羧酶抑制劑，不易通過血腦屏障。血腦屏障。 單獨應(yīng)用對單獨應(yīng)用對PD無治療作用，主要與無治療作用，主要與左旋多巴按

6、一定比例制成復(fù)方左旋多巴左旋多巴按一定比例制成復(fù)方左旋多巴制劑供臨床應(yīng)用。制劑供臨床應(yīng)用。. 司來吉蘭司來吉蘭1.選擇性選擇性MAO- 抑制劑，降低紋狀體內(nèi)抑制劑，降低紋狀體內(nèi)DA降解降解2.抗氧化劑，保護黑質(zhì)抗氧化劑，保護黑質(zhì)DA神經(jīng)元神經(jīng)元3.增加療效，減少不良反應(yīng)，消除增加療效，減少不良反應(yīng)，消除“開開 - 關(guān)關(guān)現(xiàn)象現(xiàn)象” 溴隱亭（溴隱亭（bromocriptine） 機制：多巴胺受體激動劑。機制：多巴胺受體激動劑。.金剛烷胺金剛烷胺(amantadine)【藥理作用與臨床應(yīng)用】【藥理作用與臨床應(yīng)用】 一一.抗帕金森病作用抗帕金森病作用 特點；特點； 1抗帕金森病見效快而持效短，療效不及

7、抗帕金森病見效快而持效短，療效不及左旋多巴。左旋多巴。 2與左旋多巴合用有協(xié)同作用與左旋多巴合用有協(xié)同作用。. 機理：機理： 1、促進多巴胺釋放、促進多巴胺釋放 2、抑制多巴胺再攝取、抑制多巴胺再攝取 3、直接激動多巴胺受體、直接激動多巴胺受體 （二）抗病毒作用（二）抗病毒作用【不良反應(yīng)】【不良反應(yīng)】下肢皮膚出現(xiàn)網(wǎng)下肢皮膚出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑，踝部水狀青斑，踝部水腫，一日劑量超腫，一日劑量超過可引過可引起中樞癥狀起中樞癥狀. 二二 中樞膽堿受體阻斷藥中樞膽堿受體阻斷藥 苯海索（苯海索（trihexyphenidyl,安坦）安坦） 【機理】【機理】 通過阻斷膽堿受體而減弱黑質(zhì)通過阻斷膽堿受體而減弱黑質(zhì)-

8、紋狀體紋狀體通路中通路中ACh的作用的作用 【用途】帕金森病的震顫好少用【用途】帕金森病的震顫好少用 【不良反應(yīng)】【不良反應(yīng)】與阿托品相似，但較輕。窄角型青光與阿托品相似，但較輕。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用眼、前列腺肥大者慎用 1. 1.定義：老年性癡呆可分為阿爾茨海定義：老年性癡呆可分為阿爾茨海默癡呆（默癡呆（Alzheimer disease，AD）、血）、血管性癡呆（管性癡呆（vascular dementia，VD）和和混合性混合性癡呆，其中癡呆，其中AD最為常見，約最為常見，約占占70%。 老年性癡呆癥老年性癡呆癥 AD AD是一種以進行性認(rèn)知障礙和記憶力損害是一種以進行性認(rèn)知障

9、礙和記憶力損害為主的為主的CNSCNS退行性疾病。退行性疾病。 其主要病理特征：中樞的膽堿能功能不足，其主要病理特征：中樞的膽堿能功能不足，大腦萎縮，腦組織內(nèi)出現(xiàn)老年斑、腦血管淀粉大腦萎縮，腦組織內(nèi)出現(xiàn)老年斑、腦血管淀粉樣蛋白沉積，海馬的組織結(jié)構(gòu)萎縮，樣蛋白沉積，海馬的組織結(jié)構(gòu)萎縮，AChACh能神經(jīng)能神經(jīng)興奮傳遞障礙，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)興奮傳遞障礙，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)Ach-RAch-R變性及神變性及神經(jīng)元數(shù)目減少等。經(jīng)元數(shù)目減少等。 2.2.藥物分類：藥物分類：膽堿能增強藥。膽堿能增強藥。腦代謝腦代謝激活藥。激活藥。神經(jīng)保護藥。神經(jīng)保護藥。一、膽堿酯酶抑制藥一、膽堿酯酶抑制藥 是目前常用于治療是目

10、前常用于治療ADAD的藥物之一。按藥物研制的藥物之一。按藥物研制開發(fā)的順序，大致分為三代：開發(fā)的順序，大致分為三代：1 1第一代第一代 如毒扁豆堿，已少用。因選擇性低、如毒扁豆堿，已少用。因選擇性低、口服口服F F低、個體差異大、作用低、個體差異大、作用h h短、不良反應(yīng)多以短、不良反應(yīng)多以及化學(xué)不穩(wěn)定等。及化學(xué)不穩(wěn)定等。2 2第二代第二代 如加蘭他敏、美曲磷脂等，具有選擇如加蘭他敏、美曲磷脂等，具有選擇性高且作用時間較長的優(yōu)點。性高且作用時間較長的優(yōu)點。3 3第三代第三代 如他克林、多奈哌齊等，是目前治療如他克林、多奈哌齊等，是目前治療ADAD較常用藥物。較常用藥物。他克林他克林 tacri

11、ne 【體內(nèi)過程體內(nèi)過程】 口服個體差異大，食物可明顯影口服個體差異大，食物可明顯影響其吸收。飯后服，響其吸收。飯后服，t t1/21/2約約2 24h4h?！舅幚碜饔盟幚碜饔谩颗R床使用始于】臨床使用始于19931993年。脂溶性高，年。脂溶性高，易透過血腦屏障，對易透過血腦屏障，對AChE有抑制作用，是常有抑制作用，是常用藥物。用藥物。機制：機制： 抑制腦內(nèi)抑制腦內(nèi)AChE，增加腦內(nèi)，增加腦內(nèi)ACh含含量。量。增加大腦皮質(zhì)和海馬的增加大腦皮質(zhì)和海馬的N-R密度。密度。 促進腦組織對葡萄糖的利用，改善學(xué)習(xí)、記促進腦組織對葡萄糖的利用，改善學(xué)習(xí)、記憶能力的降低。憶能力的降低。【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)

12、用】 治療阿爾茨海默癡呆治療阿爾茨海默癡呆( (與磷脂酰膽堿與磷脂酰膽堿合用合用) ) ，可延緩病程，可延緩病程6 61212個月，提高個月，提高患者的認(rèn)知能力和自理能力。患者的認(rèn)知能力和自理能力。【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 最常見的不良反應(yīng)為肝毒性最常見的不良反應(yīng)為肝毒性及消化及消化道反應(yīng)。道反應(yīng)。多奈哌齊多奈哌齊肝臟毒性較低，患者耐受較好。肝臟毒性較低，患者耐受較好。 石杉堿甲石杉堿甲 【藥理作用】為可逆性第三代抗【藥理作用】為可逆性第三代抗AChE藥，有很藥，有很強的擬膽堿活性，能易化神經(jīng)肌肉接頭遞質(zhì)傳遞強的擬膽堿活性，能易化神經(jīng)肌肉接頭遞質(zhì)傳遞，對改善衰老性記憶障礙及老年癡呆患者的記憶，對改

13、善衰老性記憶障礙及老年癡呆患者的記憶功能有良好作用。功能有良好作用。【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】 可用于各型癡呆癥的治療。對老年性記憶功可用于各型癡呆癥的治療。對老年性記憶功能減退及老年性癡呆癥，能改善患者記憶和認(rèn)能減退及老年性癡呆癥，能改善患者記憶和認(rèn)知能力。知能力。二、膽堿受體激動藥二、膽堿受體激動藥占諾美林占諾美林 占諾美林為占諾美林為M M1 1受體激動藥，易透過血受體激動藥，易透過血腦屏障。用藥后，腦屏障。用藥后，ADAD患者的認(rèn)知和動患者的認(rèn)知和動作行為可明顯改善，但有胃腸道及心作行為可明顯改善，但有胃腸道及心血管方面（心動過緩、低血壓血管方面（心動過緩、低血壓 ）的不）的不良反應(yīng)。良

14、反應(yīng)。一、神經(jīng)營養(yǎng)因子一、神經(jīng)營養(yǎng)因子 屬基因工程藥物，包括神經(jīng)生長因子（屬基因工程藥物，包括神經(jīng)生長因子（NGFNGF）、）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNFBDNF）、成纖維細(xì)胞生長）、成纖維細(xì)胞生長因子（因子（BFGFBFGF）和神經(jīng)營養(yǎng)素等，是一類能促進神）和神經(jīng)營養(yǎng)素等，是一類能促進神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和維持神經(jīng)系統(tǒng)功能的蛋白質(zhì)。同時經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和維持神經(jīng)系統(tǒng)功能的蛋白質(zhì)。同時具有保護和促進神經(jīng)元生長、分化、存活、修復(fù)具有保護和促進神經(jīng)元生長、分化、存活、修復(fù)損傷以及延緩中樞神經(jīng)退行性病變等作用，有望損傷以及延緩中樞神經(jīng)退行性病變等作用，有望成為新的抗老年癡呆藥。成為新的抗老年

15、癡呆藥。二、神經(jīng)保護藥二、神經(jīng)保護藥 主要是鈣通道阻滯藥，如尼莫地平、主要是鈣通道阻滯藥，如尼莫地平、海特琴等。因為海特琴等。因為CaCa2+2+的超載，可導(dǎo)致線的超載，可導(dǎo)致線粒體膜破壞和過度活化蛋白激酶、磷酯粒體膜破壞和過度活化蛋白激酶、磷酯酶，觸發(fā)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。酶，觸發(fā)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。 該類藥物抑制該類藥物抑制CaCa2+2+內(nèi)流，起到保護神內(nèi)流，起到保護神經(jīng)的作用。經(jīng)的作用。第三節(jié)第三節(jié)其他治療藥其他治療藥 一、腦代謝增強藥：一、腦代謝增強藥：如吡拉西坦、奧拉西坦、奈如吡拉西坦、奧拉西坦、奈非西坦、非西坦、V-BV-B類等。類等。 能促進大腦皮層細(xì)胞代謝，提高腺苷酸激酶活能促進大腦皮層細(xì)胞代謝，提高腺苷酸激酶活性和大腦性和大腦ATP/ADPATP/ADP的比值，改善腦血流量和增加的比值，改善腦血流量和增加氨基酸、葡萄糖的吸收利用。氨基酸、葡萄糖的吸收利用。 人參皂苷可促進腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成的增加，明顯人參皂苷可促進腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成的增加，明顯增加小鼠海馬部位的突觸數(shù)目，對多種化學(xué)藥品增加小鼠海馬部位的突觸數(shù)目，對多種化學(xué)藥品造成的記憶障礙有顯著改善作用。造成的記憶障礙有顯著改善作用。二、抗炎及抗淀粉樣蛋白治療藥二、抗炎及抗淀粉樣蛋白治療藥 關(guān)鍵在于阻止關(guān)鍵在于阻止淀粉樣蛋白（淀粉樣蛋白（-AP-AP）產(chǎn)生）產(chǎn)生和促進和促