Th細(xì)胞在機(jī)體免疫應(yīng)答中的作用

1、Th細(xì)胞在機(jī)體免疫應(yīng)答中的作用【關(guān)鍵詞】Th細(xì)胞免疫應(yīng)答細(xì)胞因子淋巴細(xì)胞Th細(xì)胞，即輔助性T細(xì)胞，是T細(xì)胞的一個主要功能性亞群，表達(dá)CD4+分子和TCR-aB,識別抗原受MHC也類分子限制，在體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答中均具有輔助性和效應(yīng)性功能。Th細(xì)胞包括Th1、Th2、Th3三個亞群，三種細(xì)胞亞群在機(jī)體免疫中分別起著不同的作用，同時三種細(xì)胞之間也相互作用，共同協(xié)助T細(xì)胞參與的機(jī)體免疫活動，同時對B細(xì)胞的功能也有著一定的作用，三類Th細(xì)胞的活動則分別受到不同的細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素以及干擾素的影響，同時也能分泌一些細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素以及干擾素等。本文就Th細(xì)胞在機(jī)體免疫應(yīng)答中的作用進(jìn)行綜述。1

2、Th細(xì)胞的分化和發(fā)育Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞最先由Mosman辭學(xué)者于1987年最先在小鼠CD4+T細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)1。其中分泌IL-2、IFN-丫、TNF-B和TNF-a,除此還分泌IL-3和GM-CSF勺屬于Th1細(xì)胞；其中分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13,除此也分泌IL-3和GM-CSF勺屬于Th2細(xì)胞。人類的Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞也首先在CD4+TM胞中被發(fā)現(xiàn)。對過敏原或犬弓形蛔蟲的分泌物或排泄物抗原(TES特異的CD4+TM胞的大多數(shù)克隆都是Th2型，分泌IL-4和IL-5而不分泌IL-2、IFN-T和TNF-B;而對結(jié)核分枝桿菌純化衍生物特異的CD4+TM胞的大部

3、分株都是Th1型，產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-2、IFN-T和TNF-B。不過，雖然人類的Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞在生物性狀上分別與小鼠的Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞基本相似，但彼此之間的界限不像小鼠的那樣明顯。除細(xì)胞因子分泌模式外，Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞亞群的生物功能以及對細(xì)胞因子的反應(yīng)能力也彼此不同。Th1細(xì)胞主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫和小鼠IgG2a亞類抗體的產(chǎn)生；Th2細(xì)胞主要介導(dǎo)體液免疫以及IgE和小鼠IgG抗體的產(chǎn)生。自從發(fā)現(xiàn)Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞之后，學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)有些Th細(xì)胞既有Th1細(xì)胞的分泌特點(diǎn)又有Th2細(xì)胞的分泌特點(diǎn)，是一種混合型的細(xì)胞，并證實(shí)這種細(xì)胞既可分化為Th1細(xì)胞，又可向Th2細(xì)胞分化，是Th

4、1細(xì)胞和Th2細(xì)胞的共同前身，命名為Th0細(xì)胞。Th0細(xì)胞既能分泌Th1型細(xì)胞因子，又能分泌Th2型細(xì)胞因子，同時在生物功能上也能參與介導(dǎo)細(xì)胞和體液兩種免疫應(yīng)答，雖然在介導(dǎo)細(xì)胞免疫的能力上不及Th1細(xì)胞，在介導(dǎo)體液免疫的能力不及Th2細(xì)胞，但在一些疾病中常見以Th0為主的免疫應(yīng)答，如慢性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織就以Th0細(xì)胞浸潤為主。在HIV感染過程中，隨著感染的進(jìn)展，患者的免疫功能也從以Th1型為主，進(jìn)入以Th0/Th2型為主的階段。在Th細(xì)胞中還有一種與前三種都不相同的Th細(xì)胞，該類Th細(xì)胞也是CD4+TM胞，不過這種細(xì)胞只分泌TGF-B,不分泌IL-2、IL-4、IL-10和TNF-a

5、。即Th3細(xì)胞，該種細(xì)胞主要從負(fù)的方面調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，在功能上與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞很相似。四種Th細(xì)胞之間的關(guān)系現(xiàn)在還不是很清楚，但是通過對幾者之間關(guān)系的研究表明：初始CD4+TM胞接受抗原刺激后首先分化為Th0細(xì)胞，Th0細(xì)胞繼續(xù)分化為三種Th細(xì)胞亞群，即Th1細(xì)胞,Th2細(xì)胞和Th3細(xì)胞。Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞和Th3細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子不同2。這不僅決定了每個亞群的免疫效應(yīng)功能，還調(diào)控各亞群的形成和擴(kuò)增。需要指出的是不同亞群的Th細(xì)胞分泌不同的細(xì)胞因子只不過反映了這些細(xì)胞處于不同的分化狀態(tài)，而且，這種分化狀態(tài)也不是恒定不變的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有多種因素可誘導(dǎo)Th1細(xì)胞分泌Th2型細(xì)胞因子，反之亦然。這種分

6、化狀態(tài)的轉(zhuǎn)換，在一些疾病的治療中具有重要意義。但是在Th0的分化中，形成很多中間類型的細(xì)胞，分泌混合型細(xì)胞因子，只有少數(shù)極化為Th1、Th2、Th3三類淋巴細(xì)胞亞群，分泌相應(yīng)的細(xì)胞因子譜。Th0細(xì)胞的分化方向受抗原的性質(zhì)、遺傳因素、局部環(huán)境中的激素及細(xì)胞因子等多種因素的調(diào)控3。其中，最為重要的影響因素是細(xì)胞因子的類型和細(xì)胞因子之間的平衡對Th0細(xì)胞的分化具有重要的調(diào)節(jié)作用，在固有免疫應(yīng)答中，由巨噬細(xì)胞分泌的IL-12是促進(jìn)Th1細(xì)胞分化的重要細(xì)胞因子，由NK細(xì)胞分泌的IFN-T除促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌IL-12外，還抑制Th2細(xì)胞的增殖，最終使分化朝著Th1細(xì)胞方向發(fā)展。Th2細(xì)胞的分化則依賴IL-

7、4。雖然Th0細(xì)胞可分泌一定量的IL-4，但誘導(dǎo)Th2細(xì)胞分化所需的IL-4主要由NKT細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生。TGF-B、IL-4、IL-10則能促進(jìn)Th3細(xì)胞的分化。除細(xì)胞因子外，APC表達(dá)的協(xié)同刺激分子對Th0細(xì)胞的分化方向亦發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。2 Th細(xì)胞在機(jī)體免疫應(yīng)答中的作用CD4+T細(xì)胞識別經(jīng)處理的抗原，并在免疫接種部位或外周淋巴器官內(nèi)活化，在此，B細(xì)胞首先與抗原相遇后，Th細(xì)胞誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖和分化，這些應(yīng)答主要通過細(xì)胞與細(xì)胞接觸和輔助細(xì)胞分泌的蛋白激素或細(xì)胞因子介導(dǎo)4。CD4+TM胞活化后是否成為炎癥性（Th1）細(xì)胞還是輔助性（Th2）細(xì)胞，這取決于T細(xì)胞第一次與抗原接觸的過程5。一般情況

8、下當(dāng)大量抗原進(jìn)入未經(jīng)免疫的機(jī)體后，誘發(fā)初次免疫應(yīng)答時其抗原遞呈細(xì)胞多由巨噬細(xì)胞完成，經(jīng)Md活化的細(xì)胞再由活化的Th細(xì)胞輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體和形成記憶B細(xì)胞。但當(dāng)再次免疫應(yīng)答發(fā)生時，抗原呈遞細(xì)胞則主要由已擴(kuò)增的B細(xì)胞克隆承擔(dān)。由于其膜Ig受體親和力增高故對少量抗原也能攝取，故可取代巨噬細(xì)胞的抗原呈遞作用。過去曾認(rèn)為B細(xì)胞與Th細(xì)胞間的相互作用是通過抗原的橋聯(lián)作用使之發(fā)生接觸，即B細(xì)胞的抗原受體可識別抗原分子的半抗原部分，而Th細(xì)胞的抗原受體可識別抗原分子的載體部分。但近年的實(shí)驗(yàn)證明B細(xì)胞與Md相同，也是通過抗原呈遞作用與Th細(xì)胞相互作用，即B細(xì)胞可通過其膜Ig受體蛋白質(zhì)抗原，即T細(xì)胞依賴性抗原結(jié)合

9、，經(jīng)內(nèi)化作用將抗原攝入，然后經(jīng)過加工處理，使T細(xì)胞決定簇與MHC也類分子結(jié)合，形成MHC肽分子復(fù)合物并運(yùn)送至B細(xì)胞表面，將其呈遞給Th細(xì)胞，所以B細(xì)胞與Th細(xì)胞間的相互作用也是MHC艮制性的。B細(xì)胞和Th細(xì)胞通過其黏附分子及抗原遞呈作用可彼此直接接觸，并能相互誘導(dǎo)使之活化?；罨疊細(xì)胞在Th細(xì)胞的輔助下，B細(xì)胞最終增殖分化為合成和分泌各類免疫球蛋白分子的漿細(xì)胞。B細(xì)胞可通過其抗原呈遞作用刺激T細(xì)胞抗原受體（TCR/CD3產(chǎn)生活化信號1,并通過其表面B7及其他協(xié)同刺激分子與T細(xì)胞表面的相應(yīng)受體分子如CD28IFA-1等相結(jié)合，可激發(fā)產(chǎn)生協(xié)同刺激信號（即信號2）,在雙信號作用下可使TH細(xì)胞活化?；罨?/p>

10、后的Th細(xì)胞即分泌相應(yīng)的細(xì)胞因子作用于機(jī)體的免疫系統(tǒng)中，進(jìn)而在機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)中發(fā)揮作用。Th1細(xì)胞在免疫應(yīng)答中的作用6Th1細(xì)胞的主要效應(yīng)功能是增強(qiáng)吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗感染機(jī)制，特別是抗細(xì)胞內(nèi)寄生菌的感染。Th1細(xì)胞主要是通過分泌IL-2、IL-12、IFN-T、TNF-B等細(xì)胞因子作用于機(jī)體的細(xì)胞免疫中7。各種細(xì)胞因子的具體作用如下。2.1.1 IL-2IL-2是Th1細(xì)胞生長的必需因子和自分泌因子，其主要活性是支持T細(xì)胞生長，促進(jìn)CTL細(xì)胞、NK細(xì)胞和Mo/Md細(xì)胞分化；在T細(xì)胞活化中若IL-2產(chǎn)生不足，則T細(xì)胞表現(xiàn)為無反應(yīng)或反應(yīng)無能。IL-2既是自分泌因子，也是旁分泌因子和生長因子。IL

11、-2是T細(xì)胞激活并進(jìn)入細(xì)胞分裂的關(guān)鍵成分，而T細(xì)胞的活化又制約著整個特異性免疫應(yīng)答。另外，IL-2還是B細(xì)胞分化和生長的促進(jìn)因子，激發(fā)B細(xì)胞生長及抗體的產(chǎn)生。IL-12IL-12作用的靶細(xì)胞主要是T細(xì)胞和NK細(xì)胞，可以刺激T細(xì)胞和NK細(xì)胞分泌IFN-T8;促進(jìn)CD4+TM胞向Th1細(xì)胞分化，有利于提高M(jìn)（|）的活性；同時可以增強(qiáng)NK細(xì)胞和CD8+TM胞的殺彳功能。IL-12是連接天然免疫和獲得性免疫的一個重要的紐帶，能有效地提高機(jī)體的細(xì)胞免疫防御功能。但I(xiàn)L-12提供的是分化信號，因而對靜止細(xì)胞群體不起作用。2.1.2 IFN-丫IFN-丫是典型的Th1細(xì)胞分泌因子，主要作用有：（1）激活單核

12、巨噬細(xì)胞：IFN-T直接誘導(dǎo)參與呼吸爆發(fā)式氧生成，導(dǎo)致活性氧的中間產(chǎn)物大量產(chǎn)生，發(fā)揮殺傷細(xì)胞內(nèi)感染的作用，特別是細(xì)胞內(nèi)的微生物感染，還可以上調(diào)Md等表面IgG高親和力激活性受體FcyR1的表達(dá)，IgG通過調(diào)理作用和激活補(bǔ)體系統(tǒng)促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬和殺傷功能，同時增強(qiáng)其殺傷已被吞噬的病原體的能力。IFN-T活化Mo/Md細(xì)胞使之產(chǎn)生IL-12,IL-12又作用于Th1細(xì)胞、NKffl胞和CTL細(xì)胞；（2）IFN-丫通過誘導(dǎo)多種細(xì)胞表達(dá)MHCI類和R類分子，誘導(dǎo)和增加MH份子的表達(dá)，增加抗原的遞呈和促進(jìn)抗原被識別，從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答；（3）誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生同種異型抗體，IFN-T促進(jìn)IgG2a和IgG3

13、類別轉(zhuǎn)換而抑制IgG1和IgE類別轉(zhuǎn)換：IFN-丫誘導(dǎo)產(chǎn)生的IgG亞類能與M（|）和NK細(xì)胞上FctR結(jié)合，這些IgG亞類分子顯示很強(qiáng)的補(bǔ)體激活能力，因而IFN-T促進(jìn)Md的炎癥反應(yīng)，抑制IgE依賴性嗜酸粒細(xì)胞的活性；（4）誘導(dǎo)IDO生成，提高殺傷細(xì)胞內(nèi)寄生蟲活性；（5）IFN-T還是血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活因子，促進(jìn)CD4+T細(xì)胞黏附和形態(tài)改變，有利于淋巴細(xì)胞穿過血管；（6）IFN-T有抗病毒作用、上調(diào)NK細(xì)胞的殺傷作用、激活中性粒細(xì)胞。TNF-BTNF-0在淋巴組織的生成中起主要作用，缺乏TNF-B的小鼠不能生成淋巴結(jié)，不能形成生發(fā)中心。除此之外，TNF-B還是NK細(xì)胞和M（|）殺傷月中瘤和受感

14、染靶細(xì)胞的介質(zhì)。TNF-a主要是因?yàn)镸（|）細(xì)胞的TNFa依賴性NO產(chǎn)生影響；TNF-a還影響血管細(xì)胞黏附分子、E選擇素和MHC等分子的表達(dá)，參與許多免疫應(yīng)答過程。Th2細(xì)胞在機(jī)體免疫應(yīng)答中的作用6Th2細(xì)胞的主要作用是增強(qiáng)B細(xì)胞的體液免疫應(yīng)答。Th2細(xì)胞主要是通過分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10及IL-13等細(xì)胞因子促進(jìn)B細(xì)胞的增殖、分化和抗體的生成，Th2細(xì)胞在變態(tài)反應(yīng)及抗寄生蟲感染中也發(fā)揮重要作用，同時還可以可誘導(dǎo)IgE的生成和嗜酸粒細(xì)胞的活化。其分泌的細(xì)胞因子的作用具體為IL-4的主要生理功能是調(diào)節(jié)IgE和肥大細(xì)胞或嗜酸粒細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。激活的肥大細(xì)胞或嗜酸粒

15、細(xì)胞也能產(chǎn)生IL-4。具體的生理功能如下：（1）誘導(dǎo)Th2細(xì)胞的生長和分化，是Th2細(xì)胞分化的必需因子；（2）IL-4上調(diào)B細(xì)胞表達(dá)MHC-II類抗原和CD2協(xié)子，驅(qū)動B細(xì)胞由產(chǎn)生IgM轉(zhuǎn)換產(chǎn)生IgG、IgA和IgE類抗體，但是抑制IgG2a和IgG3發(fā)生類別轉(zhuǎn)換；（3）刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子VCAM-1等，增加淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、特別是嗜酸粒細(xì)胞與之結(jié)合的能力，還可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌CC家族的趨化因子如MCP-1其結(jié)果是局部IL-4濃度增高，誘導(dǎo)大量單核細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)；（4）IL-4是肥大細(xì)胞的生長因子并與IL-3協(xié)同作用，刺激肥大細(xì)胞增殖，活化肥大細(xì)胞和活化嗜堿粒細(xì)胞分泌的

16、IL-4是Th2細(xì)胞產(chǎn)生的10倍之多，可能是B細(xì)胞產(chǎn)生更多IgE的正反饋途徑；（5）誘導(dǎo)M（|）細(xì)胞殺傷微生物的作用，但卻能強(qiáng)力抑制IFN-T和IL-3聯(lián)合誘導(dǎo)的M（|）細(xì)胞殺菌活性，并能抑制M（|）細(xì)胞產(chǎn)生IL-8,封閉中性粒細(xì)胞抗感染途徑；（6）抑制Th1細(xì)胞是IL-4最重要的生物功能，這是Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞交叉調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)。2.2 Th3細(xì)胞在機(jī)體免疫應(yīng)答中的作用6Th3細(xì)胞主要通過分泌TGF-B參與免疫抑制，主要抑制Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞活性，下調(diào)免疫應(yīng)答，已成為適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞的一種類型。TGF-B即月中瘤壞死因子，能夠拮抗淋巴細(xì)胞反應(yīng)、抑制淋巴細(xì)胞增殖、抑制CTL成熟、抑制Md激

17、活、抑制促炎癥反應(yīng)性細(xì)胞因子的作用，并作為一種信號可以關(guān)閉免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)。3 Th細(xì)胞之間的相互作用9機(jī)體內(nèi)的Th細(xì)胞在免疫應(yīng)答過程中細(xì)胞免疫和體液免疫扮演著不同的角色10。在抗分枝桿菌和抗一些病毒感染中，細(xì)胞免疫對宿主起保護(hù)作用；在抗細(xì)胞外感染中，體液免疫能更有效的保護(hù)宿主；細(xì)胞免疫對抗月中瘤和抗HIV感染細(xì)胞免疫有益，妊娠和器官移植則不希望相應(yīng)的特異性細(xì)胞免疫過高，否則就有流產(chǎn)或發(fā)生急性排斥的危險。特應(yīng)癥和過敏性哮喘者IgE產(chǎn)生過高，是特異性體液免疫亢進(jìn)的結(jié)果，這顯示了免疫平衡或免疫偏高的危害性。Th1細(xì)胞通過分泌IFN-T抑制Th2細(xì)胞，而Th2細(xì)胞主要通過分泌IL-10抑制Th1細(xì)

18、胞。促進(jìn)細(xì)胞免疫的細(xì)胞因子有IL-2、IL-12、IFN-丫和LT,其次有TNF-a、IL-15和IL-18,主要調(diào)節(jié)Th1細(xì)胞的生成和功能。當(dāng)然,這類細(xì)胞因子對B細(xì)胞也起部分輔助作用，促進(jìn)人類IgM和IgG4類抗體生成。Th2細(xì)胞因子主要調(diào)節(jié)體液免疫，尤其是IgE和IgG1反應(yīng)和生成IgA類抗體，除此之外，IL-4和IL-5也部分參與TDTHS應(yīng)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1趙武述.免疫平衡研究及其臨床意義.北京：科學(xué)出版社，2005,90-92.2 ConstantL,BottomlyK.InductionofTh1andTh2CD4+Tcellresponses:Thealternativeapproaches.AnnRevImmunol,1997,5:97.3陳慰峰.醫(yī)學(xué)免疫學(xué)，第4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008,107.4劉建欣，鄭昌學(xué).現(xiàn)代免疫.北京：清華大學(xué)出版社，2002,262-265.5 BauerH,JungT,TsikasD,etal.NitricoxideinhibitstheselectionofThelper1andhelper2associatedcytoki