帕金森病新版指南明確提出

1、帕金森病新版指南明確提出，對帕金森病的運動癥狀和非運動癥狀采取全面綜合治 療的理念，同時強調(diào)了“早診斷、早治療”的用藥原則。陳生弟教授呼吁:“廣 大神經(jīng)科醫(yī)生須在臨床實踐中參考新指南，以控制帕金森病癥狀、延緩疾 病進展為治療目標，使患者獲得改善生活質(zhì)量的長期獲益。”指南摘要如下：【治療原則】一、綜合治療應該對帕金森病的運動癥狀和汴運動癥狀采取全面綜合的治療。治療方法 和手段包括藥物治療、手術(shù)治療、運動療法、心理疏導及照料護理等。藥 物治療為首選，且是整個治療過程中的主要治療手段，手術(shù)治療則是藥物 治療的一種有效補充。目前應用的治療手段，無論是藥物或手術(shù)治療，只 能改善患者的癥狀，并不能阻止病情

2、的發(fā)展，更無法治愈。因此，治療不 僅要立足當前，并且需要長期管理，以達到長期獲益。二、用藥原則用藥原則應該以達到有效改善癥狀、提高工作能力和生活質(zhì)量為目標。提 倡早期診斷、早期治療，不僅可以更好地改善癥狀，而且可能會達到延緩 疾病進展的效果。應堅持“劑量滴定”以避免產(chǎn)生藥物的急性副作川，力求實 現(xiàn)“盡可能以小劑量達到滿意臨床效果”的用藥原則，避免或降低運動并發(fā)癥 尤其是異動癥的發(fā)生率。治療應遵循循證醫(yī)學的證據(jù)，也應強調(diào)個體化特點，不同患者的用藥選擇 需要綜合考慮患者的疾病特點（是以震顫為主，還是以強直少動為主）和疾病 嚴重程度、有無認知障礙、發(fā)病年齡、就業(yè)狀況、有無共病、藥物可能的 副作用、患

3、者的意愿、經(jīng)濟承受能力等因素，盡可能避免、推遲或減少藥 物的副作用和運動并發(fā)癥。進行抗帕金森病藥物治療時，特別是使用左旋 多巴時不能突然停藥，以免發(fā)生撤藥惡性綜合征。【藥物治療】根據(jù)臨床癥狀嚴重度的不同，可以將帕金森病的病程分為早期和中晚期， 即將Hoehn-Yahr 1-2.5級定義為早期,Hoehn-Yahr 3-5級定義為中晚期。 以下我們分別對早期和中晚期帕金森病提出具體的治療意見。一、早期帕金森病的治療一旦早期診斷，即應盡早開始治療，爭取掌握疾病的修飾時機，對今后帕 金森病的整個治療成敗起關(guān)鍵性作用。早期治療可以分為非藥物治療（包括 認識和了解疾病、補充營養(yǎng)、加強鍛煉、堅定戰(zhàn)勝疾病的

4、信心以及社會和 家人對患者的理解、關(guān)心與支持）和藥物治療。一般疾病初期多予單藥治療, 但也可采用優(yōu)化的小劑量多種藥物（體現(xiàn)多靶點）的聯(lián)合應用，力求達到療效 最佳、維持時間更長而運動并發(fā)癥發(fā)生率最低的目標。藥物治療包括疾病修飾治療藥物和癥狀性治療藥物。疾病修飾治療藥物除 了可能的疾病修飾作用外，也具有改善癥狀的作用;癥狀性治療藥物除了能 夠明顯改善疾病癥狀外，部分也兼有一定的疾病修飾作用。疾病修飾治療的目的是延緩疾病的進展。目前.，臨床上可能有疾病修飾作 用的藥物主要包括單胺氧化酶B型(MAO-B)抑制劑和多巴胺受體(DR)激動 劑等。MAO-B抑制劑中的司來吉蘭+維生素E(DATATOP)和雷

5、沙吉蘭 (ADAGIO)臨床試驗可能具有延緩疾病進展的作用;DR激動劑中的普拉克索 CALM-PD研究和羅匹尼羅REAL-PET研究提示其可能具有疾病修飾的作 用。大劑量(1200mg/d)輔酶Q10的臨床試驗也提示其可能具有疾病修飾的 作用。(一)首選藥物原貝IJ(圖1)1 .早發(fā)型患者，在不伴有智能減退的情況下，可有如下選擇：非麥角類DR激動劑；MAO-B抑制劑；金剛烷胺；復方左旋多巴；復方左旋多巴+兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑。首選藥物并非按照以上順序，需根據(jù)不同患者的具體情況而選擇不同方案。 若遵照美國、歐洲的治療指南應首選方案、或;若患者由于經(jīng)濟原因 不能承受高價格的藥物

6、，則可首選方案;若因特殊工作之需，力求顯著改 善運動癥狀，或出現(xiàn)認知功能減退，則可首選方案或;也可在小劑量應 用方案、或時，同時小劑量聯(lián)合應用方案。對于震顫明顯而其他 抗帕金森病藥物療效欠佳的情況下，可選用抗膽堿能藥，如苯海索。2 .晚發(fā)型或有伴智能減退的患者，一般首選復方左旋多巴治療。隨著癥狀的 加重，療效減退時可添加DR激動劑、MAO-B抑制劑或COMT抑制劑治療。 盡量不應用抗膽堿能藥物，尤其針對老年男性患者，因其具有較多的副作 用。(二)治療藥物1 .抗膽堿能藥：目前國內(nèi)主要應用苯海索，劑量為12mg, 3次/d。主要適 用于伴有震顫的患者，而對無震顫的患者不推薦應用。對60歲的患者，

7、 要告知長期應用本類藥物可能會導致其認知功能下降，所以要定期復查認 知功能，一旦發(fā)現(xiàn)患者的認知功能下降則應立即停用;對兆0歲的患者最好 不應用抗膽堿能藥。狹角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。2 .金剛烷胺:劑量為50100mg, 23次/d,末次應在下午4時前服用。對少 動、強直、震顫均有改善作用，并且對改善異動癥有幫助（C級證據(jù)）。腎功 能不全、癲癇、嚴重胃潰瘍、肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用。3 .復方左旋多巴（茱絲明左旋多巴、卡比多巴左旋多巴）:初始用量為 62.5-125.0 mg, 23次/d,根據(jù)病情而逐漸增加劑量至療效滿意和不出現(xiàn) 副作用的適宜劑量維持，餐前l(fā)h或餐后1.5h服藥。以

8、往多主張盡可能推 遲應用，因為早期應用會誘發(fā)異動癥;現(xiàn)有證據(jù)提示早期應用小劑量任400 mg/d）并不增加異動癥的發(fā)生。復方左旋多巴常釋劑具有起效快的特點，而 控釋劑具有維持時間相對長，但起效慢、生物利用度低，在使用時，尤其 是2種不同劑型轉(zhuǎn)換時需加以注意?；顒有韵罎冋呱饔?，狹角型青 光眼、精神病患者禁用。4 .DR激動劑:目前大多推崇非麥角類DR激動劑為首選藥物，尤其適用于早 發(fā)型帕金森病患者的病程初期。因為，這類長半衰期制劑能避免對紋狀體 突觸后膜的DR產(chǎn)生“脈沖”樣刺激，從而預防或減少運動并發(fā)癥的發(fā)生。激 動劑均應從小劑量開始，逐漸增加劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)副作用為 iho D

9、R激動劑的副作用與復方左旋多巴相似，不同之處是它的癥狀波動和 異動癥發(fā)生率低，而體位性低血壓、腳踝水腫和精神異常（幻覺、食欲亢進、 性欲亢進等）的發(fā)生率較高。DR激動劑有2種類型，麥角類包括溪隱亭、培高利特、d-二氫麥角隱亭、 卡麥角林和麥角乙服;非麥角類包括普拉克索、羅匹尼羅、毗貝地爾、羅替 戈汀和阿樸嗎啡。麥角類DR激動劑可導致心臟瓣膜病變和肺胸膜纖維化， 因此，目前已不主張使用，其中培高利特在國內(nèi)已停用。目前國內(nèi)上市多年的非麥角類DR激動劑有：叱貝地爾緩釋劑:初始劑量為50mg,每日1次，易產(chǎn)生副反應患者可改 為25 mg,每日2次，第2周增至50 mg,每日2次，有效劑量為150 mg

10、/d, 分3次口服，最大劑量不超過250 mg/d;普拉克索:有2種劑型:常釋劑和緩釋劑。常釋劑的用法:初始劑量為0.125 mg,每日3次（個別易產(chǎn)生副反應患者則為12次），每周增加0.125 mg, 每日3次，一般有效劑量為0.500.75 mg,每日3次，最大劑量不超過4.5 mg/do緩釋劑的用法:每日的劑量與常釋劑相同，但為每日1次服用。即將上市的非麥角類DR激動劑有：羅匹尼羅:初始劑量為0.25 mg,每日3次，每周增加0. 75 mg至每日3 mg, 一般有效劑量為每日39mg,分3次服用，最大日劑量為24 mg;羅替戈汀:初始劑量2 mg,每日1次，每周增加2 mg, 一般有效

11、劑量早 期患者為每日68mg,中晚期患者為816 mg。國內(nèi)上市多年的麥角類DR激動劑有:漠隱亭:0.625 mg,每日1次，每隔5天增加0. 625 mg,有效劑量3.7515. 00 mg/d,分 3 次口服；a-二氫麥角隱亭25 mg,每日2次，每隔5天增加2.5mg,有效劑量30 50 mg/d,分3次口服。上述5種藥物之間的劑量轉(zhuǎn)換為毗貝地爾:普拉克 索啰匹尼羅:溟隱亭:d-二氫麥角隱亭=100:1:5:10:60）,因個體差異僅作為參 考。5 .MAO-B抑制劑:主要有司來吉蘭和雷沙吉蘭，其中司來吉蘭有常釋劑和口 腔黏膜崩解劑。司來吉蘭（常釋劑）的用法為2.55.0mg,每日2次，

12、在早 晨、中午服用，勿在傍晚或晚上應用，以免引起失眠,，或與維生素E 2000 U 合用（DATATOP方案）;口腔黏膜崩解劑的吸收、作用、安全性均好于司來吉 蘭常釋劑，用量為1.252.50mg/d。雷沙吉蘭的用量為1 mg,每日1次, 早晨服用。胃潰瘍者慎用，禁與5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）合用。6 .COMT抑制劑:在疾病早期首選復方左旋多巴+COMT抑制劑如恩他卡朋 雙多巴片,（為恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴復合制劑，按左旋多巴劑量不同分 成4種劑型治療，不僅可以改善患者癥狀，而且有可能預防或延遲運動并 發(fā)癥的發(fā)生，但FIRST-STEP及STRIDE-PD研究提示恩他卡朋雙多巴

13、早 期應用并不能推遲運動并發(fā)癥且增加異動癥發(fā)生的兒率，目前尚存爭議， 有待進一步來驗證;在疾病中晚期，應用復方左旋多巴療效減退時可以添加 恩托卡朋或托卡朋治療而達到進一步改善癥狀的作用。恩托卡朋用量為每 次100200mg,服用次數(shù)與復方左旋多巴相同，若每日服用復方左旋多巴 次數(shù)較多，也可少于復方左旋多巴次數(shù)，需與復方左旋多巴同服，單用無 效。托卡朋每次用量為100 mg,每日3次，第一劑與復方左旋多巴同服， 此后間隔6h服用，可以單用，每日最大劑量為600 mg。其藥物副作用有 腹瀉、頭痛、多汗、口干、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹痛、尿色變黃等。托卡朋可能 會導致肝功能損害，需嚴密監(jiān)測肝功能，尤其在用藥之

14、后的前3個月。二、中晚期帕金森病的治療中晚期帕金森病，尤其是晚期帕金森病的臨床表現(xiàn)極其復雜，其中有疾病 本身的進展，也有藥物副作用或運動并發(fā)癥的因素參與其中。對中晚期帕 金森病患者的治療，一方面要繼續(xù)力求改善患者的運動癥狀;另一方面要妥 善處理一些運動并發(fā)癥和非運動癥狀。（一）運動并發(fā)癥的治療運動并發(fā)癥（癥狀波動和異動癥）是帕金森病中晚期常見的癥狀，調(diào)整藥物種 類、劑量及服藥次數(shù)可以改善癥狀，手術(shù)治療如腦深部電刺激術(shù)（DBS）亦有 療效。1 ,癥狀波動的治療（圖2）：癥狀波動主要包括劑末惡化、開-關(guān)現(xiàn)象。J Y嘿！看這里，免費領(lǐng)取3只5G金股劑末惡化的處理方法為：不增加服用復方左旋多巴的每日總

15、劑量，而適當增加每日服藥次數(shù)，減 少每次服藥劑量（以仍能有效改善運動癥狀為前提），或適當增加每日總劑量 （原有劑量不大的情況下），每次服藥劑量不變，而增加服藥次數(shù)；由常釋劑換用控釋劑以延長左旋多巴的作用時間，更適宜在早期出現(xiàn)劑 末惡化，尤其發(fā)生在夜間時為較佳選擇，劑量需增加20%30%（美國指南 認為不能縮短“關(guān)”期，為C級證據(jù)，而英國NICE指南推薦可在晚期患者中 應用，但不作為首選，為B級證據(jù)）；加用長半衰期的DR激動劑，其中普拉克索、羅匹尼羅為B級證據(jù)，卡 麥角林、阿樸嗎啡為C級證據(jù)，溟隱亭不能縮短“關(guān)”期，為C級證據(jù)，若 已用DR激動劑而療效減退可嘗試換用另一種DR激動劑；加用對紋狀體

16、產(chǎn)生持續(xù)性DA能刺激的COMT抑制劑，其中恩托卡朋為 A級證據(jù)，托卡朋為B級證據(jù)；加用MAO-B抑制劑，其中雷沙吉蘭為A級證據(jù)，司來吉蘭為C級證據(jù);避免飲食（含蛋白質(zhì)）對左旋多巴吸收及通過血腦屏障的影響，宜在餐前 1h或餐后1.5h服藥，調(diào)整蛋白飲食可能有效；手術(shù)治療主要為丘腦底核（STN）行DBS可獲裨益，為C級證據(jù)。對開一 關(guān)現(xiàn)象的處理較為困難，可以選用口服DR激動劑，或可采用微泵持續(xù)輸注 左旋多巴甲酯或乙酯或DR激動齊IJ（如麥角乙胭等）。2.異動癥的治療（圖3）:異動癥（AIMS）乂稱為運動障礙，包括劑峰異動癥、雙 相異動癥和肌張力障礙。對劑峰異動癥的處理方法為：減少每次復方左旋多巴的

17、劑量；若患者是單用復方左旋多巴，可適當減少劑量，同時加用DR激動劑，或 加用COMT抑制劑；加用金剛烷胺（C級證據(jù)）；加用非典型抗精神病藥如氯氮平；若使用復方左旋多巴控釋劑，則應換用常釋劑，避免控釋劑的累積效應。對雙相異動癥（包括劑初異動癥和劑末異動癥）的處理方法為：若在使用復方左旋多巴控釋劑應換用常釋劑，最好換用水溶劑，可以有 效緩解劑初異動癥；加用長半衰期的DR激動劑或延長左旋多巴血漿清除半衰期的COMT抑 制劑，可以緩解劑末異動癥，也可能有助于改善劑初異動癥。微泵持續(xù)輸 注DR激動劑或左旋多巴中酯或乙酯可以同時改善異動癥和癥狀波動，目前 正在試驗口服制劑是否能達到同樣效果。其他治療異動癥的藥物如作用于 基底節(jié)非DA能的腺昔A2A受體拮抗劑等治療效果的相關(guān)臨床試驗正在開 展。對晨起肌張力障礙的處理方法為:睡前加用復方左旋多巴控釋片或長效 DR激動劑，或在起床前服用復方左旋多巴常釋劑或水溶劑;對“開”期肌張力 障礙的處理方法同劑峰異動癥。手術(shù)治療方式主要為DBS,可獲裨益。（二）姿勢平衡障礙的治療姿勢平衡障礙是帕金森病患者摔跤的最常見原因，易在變換體位如轉(zhuǎn)身、 起身和彎腰時發(fā)生，目前缺乏有效的治療措施，調(diào)整藥物劑量或添加藥物 偶爾奏效。主動調(diào)整身體重心、踏步走、大步走、聽口令、聽音樂或拍拍 子行走或