錳中毒診斷和治療研究進(jìn)展

1、錳中毒診斷和治療研究進(jìn)展摘要：概括了近10年國(guó)內(nèi)外錳中毒診斷和治療的研究進(jìn)展。內(nèi)容包括神經(jīng)行為學(xué)、神經(jīng)生化學(xué)、神經(jīng)電生理學(xué)、免疫、內(nèi)分泌指標(biāo)和醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)在錳中毒診斷和鑒別診斷中的應(yīng)用，及目前用于臨床錳中毒治療的新藥和新方法。 關(guān)鍵詞：錳錳中毒早期檢測(cè) 目前嚴(yán)重的職業(yè)性錳中毒已少有發(fā)生，但污染所致的錳接觸仍存在。故研究長(zhǎng)期低水平錳暴露的早期效應(yīng)，尋找靈敏和特異的早期檢測(cè)指標(biāo)，對(duì)于提高錳中毒的診斷和防治水平具有十分重要的意義。錳的毒性檢測(cè)技術(shù)和錳中毒的臨床治療都有了新的進(jìn)展。本文擬就近期上述方面的研究作綜述如下。 1 錳毒作用的早期效應(yīng)研究 錳進(jìn)入機(jī)體后，可對(duì)神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌、生殖等多個(gè)系統(tǒng)

2、造成不同程度的損害，目前對(duì)其早期效應(yīng)的研究主要有以下幾個(gè)方面。 11 錳神經(jīng)毒作用的早期效應(yīng) 慢性錳中毒可致不可逆的錐體外系損傷，對(duì)錳神經(jīng)毒性的早期檢測(cè)是預(yù)防慢性錳中毒的重要措施。近年神經(jīng)行為學(xué)、神經(jīng)生化學(xué)、神經(jīng)電生理學(xué)已被用于篩選錳中毒早期檢測(cè)指標(biāo)的研究中。 111 神經(jīng)行為學(xué)指標(biāo) 錳的神經(jīng)行為學(xué)指標(biāo)主要用于檢測(cè)錳對(duì)心理運(yùn)動(dòng)能力、手穩(wěn)定度及早期精神情緒變化的影響，可以較靈敏地反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)整合功能狀態(tài)。研究多采用數(shù)個(gè)不同功能的綜合測(cè)試方法，但結(jié)果不盡一致。陳驥光等1曾對(duì)44名接觸錳的干電池制造工和電焊工進(jìn)行了成套的神經(jīng)行為功能測(cè)試，結(jié)果顯示，接觸組神經(jīng)系統(tǒng)癥狀得分高于對(duì)照組，而語(yǔ)言、核心行

3、為功能與指叩、積木圖案、視覺(jué)再生、數(shù)字順序和情感得分均低于對(duì)照組，其中語(yǔ)言和核心行為功能總得分與尿錳呈負(fù)相關(guān)，提示職業(yè)性長(zhǎng)期錳接觸神經(jīng)行為功能損害程度與錳接觸存在明顯的接觸水平-反應(yīng)關(guān)系。Mergler等2通過(guò)配對(duì)研究，對(duì)從事錳合金生產(chǎn)的工人(錳塵濃度幾何均值0.89mgm3，可吸入性錳0.04mgm3)進(jìn)行了神經(jīng)行為學(xué)測(cè)試，結(jié)果表明，配對(duì)者在精神癥狀、情緒狀態(tài)、心理運(yùn)動(dòng)能力、感覺(jué)靈敏度、嗅覺(jué)閾方面差異顯著，而語(yǔ)言流暢度、簡(jiǎn)單本運(yùn)算力、閱讀能力基本一致。Iucchini等3的研究也發(fā)現(xiàn)接觸錳的工人血錳、尿錳水平與心理行為能力存在明顯的相關(guān)性，認(rèn)為神經(jīng)行為測(cè)試可作為早期檢測(cè)錳對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)不良作用的

4、一項(xiàng)敏感指標(biāo)。 盡管多數(shù)學(xué)者推薦將神經(jīng)行為測(cè)試作為錳中毒早期檢測(cè)指標(biāo)之一，但目前尚無(wú)統(tǒng)一的專(zhuān)門(mén)用于錳神經(jīng)行為毒性檢測(cè)的最佳測(cè)試組合，且由于該方法易受多種因素的影響，目前還僅局限于群體水平研究，如何有效地控制各種干擾因素，使之能在個(gè)體水平上篩檢出早期的錳中毒患者，是今后研究的重點(diǎn)。 112 神經(jīng)生化學(xué)指標(biāo) 目前，對(duì)與中樞神經(jīng)遞質(zhì)及其酶學(xué)相關(guān)的各類(lèi)物質(zhì)的研究日益受到學(xué)者關(guān)注，人們通過(guò)檢測(cè)它們?cè)谕庵芙M織中的變化來(lái)探討錳對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的早期效應(yīng)。Siqueira4研究發(fā)現(xiàn)，錳接觸工人尿中普遍存在多巴胺代謝產(chǎn)物高香草酸(HVA)排泄升高的現(xiàn)象；Buchet5的研究指出從群體角度看尿中HVA水平與尿錳含量

5、間存在較弱的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的正相關(guān)(r0.20，P0.04)，該結(jié)果與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)錳中毒早期多巴胺在腦中轉(zhuǎn)化激活現(xiàn)象相一致，故提出將尿HVA作為早期錳中毒檢測(cè)指標(biāo)的可能性。Smargiassi等6對(duì)從事錳合金生產(chǎn)的接觸錳工人及其對(duì)照進(jìn)行了兒茶酚胺代謝相關(guān)酶血小板單胺氧化酶(MAO)和血清多巴胺-脫氧酶(DBH)活性測(cè)定，結(jié)果表明，血MAO活性與對(duì)照組間差異無(wú)顯著意義，但暴露組工人DBH活性與錳的累積暴露指數(shù)間存在顯著的劑量-反應(yīng)關(guān)系。目前有關(guān)該類(lèi)物質(zhì)的研究還處于探討階段，其作為錳中毒早期檢測(cè)指標(biāo)的特異性和可靠性還有待更為深入細(xì)致的探討。 113 神經(jīng)電生理學(xué)指標(biāo) 一般認(rèn)為錳中毒早期腦電圖的改變不明

6、顯。Szeliga7測(cè)試了57名錳接觸者的3對(duì)末梢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和感覺(jué)神經(jīng)纖維的傳導(dǎo)速度，并對(duì)兩組肌群作了肌動(dòng)描記。結(jié)果表明，運(yùn)動(dòng)纖維傳導(dǎo)速度(MCV)減慢23人，占總數(shù)的40.0%；感覺(jué)纖維傳導(dǎo)速度(SCV)減慢32人，占總數(shù)的56.1%；肌動(dòng)描記 圖顯示21人呈現(xiàn)去神經(jīng)支配的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)障礙。Petkova等8通過(guò)對(duì)144名接錳工人長(zhǎng)達(dá)5年的電子肌動(dòng)描記觀察指出，錳引發(fā)的麻痹癥具有發(fā)病緩慢、平穩(wěn)等特點(diǎn)，與原發(fā)性麻痹癥有著不同的肌張力增強(qiáng)的肌動(dòng)描記表現(xiàn)，認(rèn)為該測(cè)試方法在早期階段具有更為可靠的預(yù)見(jiàn)性和診斷性。Sjogren等9研究則發(fā)現(xiàn)接觸錳工人的事件相關(guān)聽(tīng)覺(jué)激發(fā)電位(P300)呈現(xiàn)潛伏期延長(zhǎng)的趨勢(shì)。

7、12 免疫功能檢測(cè)指標(biāo) 吳駿等10對(duì)包頭地區(qū)5個(gè)廠礦從事電焊作業(yè)的266名工人進(jìn)行的免疫功能檢查結(jié)果顯示，其體液免疫和細(xì)胞免疫與對(duì)照組相比差異顯著，主要表現(xiàn)為IgG、IgA含量升高和細(xì)胞免疫功能的下降；他們認(rèn)為免疫功能檢查操作簡(jiǎn)單，方法穩(wěn)定，易被作業(yè)工人所接受，可用作錳作業(yè)工人體檢的篩查指標(biāo)。此一結(jié)果與先前報(bào)道的錳接觸組除IgM顯著下降外，其余血漿免疫球蛋白及補(bǔ)體C3、C4的濃度與對(duì)照組間無(wú)顯著差異的結(jié)果不盡相同。 13 內(nèi)分泌激素指標(biāo) 近年的研究表明長(zhǎng)期接觸錳可影響內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能，導(dǎo)致血漿中多種激素水平的改變。Mutti11研究發(fā)現(xiàn)，接觸低濃度錳工人血漿催乳素(PRL)水平顯著高于對(duì)照組(

8、P0.001)，校正年齡因素后，PRL與尿錳、血錳含量呈明顯正相關(guān)。Alessio12報(bào)道，接觸錳工人的腎上腺素水平顯著上升，這與Misiewicz13報(bào)道的錳接觸工人尿中腎上腺激素代謝產(chǎn)物3-甲基-4-過(guò)氧扁桃體酸和17-過(guò)氧皮質(zhì)醇分泌增高的結(jié)果相一致。還有研究顯示，同正常人群相比，錳作業(yè)工人血漿中T3、T4水平顯著下降，而TSH濃度明顯上升，呈現(xiàn)甲狀腺功能低下的表現(xiàn)。 2 醫(yī)學(xué)影像學(xué)在錳中毒診斷中的應(yīng)用 21 核磁共振照影(MRI)在錳中毒診斷中的應(yīng)用 Saitoh14對(duì)5名無(wú)任何精神癥狀的錳過(guò)量攝入者進(jìn)行了MRI檢查，發(fā)現(xiàn)基底節(jié)或丘腦呈損傷表現(xiàn)。認(rèn)為MRI對(duì)于診斷由錳中毒所致的各種精神損

9、傷敏感而有效。Katsuragi15對(duì)1名55歲輕度錳中毒患者作MRI檢查發(fā)現(xiàn)，T1加權(quán)呈現(xiàn)蒼白球?qū)ΨQ(chēng)性高密度影像，而T2加權(quán)未見(jiàn)異常，這與Spahr l的研究結(jié)果相一致。Spahr L16還指出血錳與蒼白球指數(shù)得分間存在明顯的相關(guān)性。Newland等17通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的MRI研究也得出錳的行為效應(yīng)與蒼白球和黑質(zhì)內(nèi)錳含量增高相一致的結(jié)論。 22 CT和腦的局部血流量檢測(cè)技術(shù)在錳中毒診斷中的應(yīng)用 姜鋒杰等18對(duì)4例慢性錳中毒患者作了顱腦CT檢查，其中3例有不同程度的陽(yáng)性表現(xiàn)：2名診斷為輕度錳中毒的患者分別表現(xiàn)為左基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗塞和右基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗塞，側(cè)腦室擴(kuò)大，另一名重度慢性錳中毒患者呈現(xiàn)

10、輕度腦萎縮和右基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗塞的CT表現(xiàn)。指出顱腦CT改變?yōu)槁藻i中毒患者的診斷提供了新的參考依據(jù)，同時(shí)也為現(xiàn)行的錳中毒診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)提供了新的內(nèi)容。 Lill DW19對(duì)1名長(zhǎng)期接觸錳而出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀病人進(jìn)行的局部腦血流量(RCBF)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其右側(cè)尾狀核和雙側(cè)丘腦部血流量呈顯著減少，同時(shí)進(jìn)行的腦部CT照影結(jié)果未見(jiàn)異常。指出RCBF腦部檢測(cè)技術(shù)可作為早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常臨床診斷的客觀依據(jù)。 3 錳中毒與帕金森氏癥的鑒別診斷 文獻(xiàn)報(bào)道18，20，21錳中毒引發(fā)的精神神經(jīng)系統(tǒng)損傷與帕金森氏病有許多相似之處，兩者都以錐體外系神經(jīng)系統(tǒng)變性為主，且都與多巴胺耗竭、能量代謝障礙、鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)等因素

11、相關(guān)，都有全身動(dòng)力學(xué)遲緩和擴(kuò)散性強(qiáng)直的特點(diǎn)。但兩者之間又有所不同，如(1)臨床表現(xiàn)上，錳中毒麻痹呈低發(fā)性靜止震顫，且多有肌張力障礙，有特殊的后退跌倒傾向；(2)病理改變上，錳主要影響紋狀體蒼白球和黑質(zhì)網(wǎng)狀帶，而帕金森氏癥主要累及黑質(zhì)致密帶；(3)顱腦CT檢查，錳中毒患者多有異常改變，而原發(fā)性帕金森氏病患者多為正常；(4)正電子發(fā)射掃描發(fā)現(xiàn)帕金森氏病患者黑質(zhì)致密帶和紋狀體神經(jīng)元對(duì)氟-多巴的攝取降低80%，而錳致基底節(jié)損傷的動(dòng)物對(duì)氟-多巴的攝取是正常的；(5)L-Dopa對(duì)錳中毒的療效較差，雖 可出現(xiàn)短期的癥狀緩解，但易出現(xiàn)副反應(yīng)，且最終療效不佳。 4 錳中毒的臨床治療 目前，慢性錳中毒的治療以驅(qū)

12、錳、DA替代療法為主，它可在短期內(nèi)有效地控制錳中毒的震顫麻痹癥狀，但停藥后有反跳現(xiàn)象，且大劑量應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥性。故一般在達(dá)到療效劑量后，多采用逐漸減量的維持療法，治療周期較長(zhǎng)，且常有復(fù)發(fā)。 近年來(lái)的觀察表明23PASNa具有確切的臨床療效：(1)PAS-Na具有明顯的驅(qū)鉛作用，能有效地降低血液及器官中的錳水平，增加尿、糞、膽汁中錳的排出量；(2)可有效地改善病人的自覺(jué)癥狀和體征；(3)副作用少而小，治療期間血液、組織、器官中Zn、Fe、Ca等微量元素?fù)p失較少，對(duì)各種金屬依賴(lài)性酶的影響不大。靜滴未見(jiàn)明顯副作用，僅個(gè)別患者出現(xiàn)皮疹，但經(jīng)對(duì)癥治療可在短期內(nèi)恢復(fù)；(4)隨訪觀察療效肯定。目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)應(yīng)用該藥治療后復(fù)發(fā)病例的報(bào)道。