色胺酮的合成

1、色胺酮的合成摘要：色胺酮屬于吲哚喹唑啉類生物堿，具有抗腫瘤、抗菌、抗炎癥等藥用價值。色胺酮的來源很多，可以直接從生物體中提取，也可以在實驗室中人工合成。本文以吲哚醌和靛紅酸酐作為原料，以較為安全、毒性小的方法合成了色胺酮。關鍵詞：色胺酮 吲哚醌 羥亞胺基乙酰苯胺 靛紅酸酐 合成0 引言色胺酮（Tryptanthrin）是一種吲哚喹唑啉類生物堿，為黃色針狀晶體1，其化學結構為其天然產(chǎn)物主要存在與馬藍（Strobilanthes cusia）、蓼藍（Polygonum tinctorum Lour）、菘藍（Isatis Einetorial）等產(chǎn)藍植物中，schindler等2從解脂假絲酵母（Ca

2、ndida lipolytica）培養(yǎng)物中分離出色胺酮。近年來，人們通過實驗發(fā)現(xiàn)了許多人工合成色胺酮的方法。1915年Friedlander采用KMnO4溶液處理吲哚醌（Isatin）合成出了色胺酮，但產(chǎn)率較低Zeide4等人用2-氯苯甲酸和2-氨基喹啉做原料，經(jīng)過親和取代和關環(huán)過程得到中間體，再用CrO3氧化得到色胺酮。隨著合成方法的發(fā)展，合成色胺酮的主要路線是一吲哚醌作為起始原料，與靛紅酸酐等其他原料發(fā)生反應生成色胺酮及其衍生物。吲哚醌與靛紅酸酐在吡啶溶劑中回流1h，產(chǎn)率達到75%95%，催化劑為N-甲基哌啶。Sataskun4,5等人3-（氧-氯苯基）2-甲基-4（3）-喹啉在強堿的作用

3、下，經(jīng)過苯炔中間體形成化合物A，后者被氧化成色胺酮，色胺酮經(jīng)過還原也可以回到化合物A.色胺酮也可以通過aza-Wittig反應獲得:Akazome6使用了另一種借助金屬配合物催化的方法：Aram8等用五氯化磷在混合苯溶劑中使 N2取代吲哚醌氯化生成中間體29 ,然后再和鄰氨基苯甲酸在三乙胺存在下,DMF作溶劑反應后生成中間體30 ,在110 關環(huán)反應后得到色胺酮。Eguchi以吲哚醌為原料，在三乙胺和DMAP的堿性條件下，以1,4-二氧六環(huán)作溶劑反應，在利用aza-Wittig反應生成色胺酮，若以2-吲哚酮為原料，則先生成中間體C，再在空氣中氧化12小時得到色胺酮。在色胺酮的諸多合成方法中，以

4、吲哚醌和靛紅酸酐為原料進行合成是主流的方法，一些吲哚醌和靛紅酸酐的合成方法介紹如下。一種合成吲哚醌的方法是：用水和三氯乙醛及羥胺在苯胺鹽酸鹽水溶液中反應生成中間體羥亞胺基乙酰苯胺，后者在濃硫酸作用下生成吲哚醌3,7。以苯胺和氯甲酸叔丁酯為反應物，得到中間體（D），再加入正丁基鋰與草酸單酯酰氯反應生成中間體（E），加入鹽酸解保護后環(huán)化得到吲哚醌。另一種方法是苯胺和次氯酸叔丁基酯在-70反應 ,然后再和巰甲基乙酸乙酯在堿性條件下反應得到中間體(F) ,加鹽酸環(huán)化 ,再用N-2氯代丁二酰亞胺和氧化汞使中間體(F)氧化成吲哚醌。色胺酮的合成方法很多，Coppola9就此進行了專門的論述，主要有以下幾種

5、合成方式：1、采用鄰氨基苯甲酸和氯乙酸乙酯反應生成中間體，在乙酰氯的存在下關環(huán)形成靛紅酸酐，選擇性好，產(chǎn)率較高：2、一種比較麻煩的方法是以鄰氨基苯甲酸甲酯為原料，在4555的條件下和光氣反應48h。由于光氣比較危險，且此反應時間過短則會發(fā)生副產(chǎn)物，因此不是很好的方法。3、若以鄰苯二甲酸酐為原料，直接與疊氮酸進行反應，可能會產(chǎn)生副產(chǎn)物苯并咪唑酮，若改用三甲基硅烷疊氮，則值得的靛紅酸酐較純。4、本實驗中采用的制備靛紅酸酐的方法是用NaClO氧化鄰苯二甲酰亞胺，得到靛紅酸酐：本實驗的實驗原理：基本合成路線如下圖所示1 結果與討論：1.1制備中間體羥亞胺基乙酰苯胺：產(chǎn)物羥亞胺基乙酰苯胺性狀為白色（略黃

6、），熔點：179180。在此實驗之前有過一次嘗試性試驗，在嘗試性實驗中加入的藥品與表一等量，兩次實驗的不同點在于：前者在加入鹽酸羥胺和苯胺的混合液后迅速加熱攪拌，反應體系溫度以較快的速度上升，至劇烈沸騰，反應兩分鐘；后者緩慢將體系加熱至80并保溫約5min。前者得到棕黃色固體，后者得到白色固體，放置一段時間后微黃。實驗討論：通過薄層色譜檢測（展開劑為乙酸乙酯：石油醚=1：1）反應，發(fā)現(xiàn)兩次合成產(chǎn)物均為羥亞胺基乙酰苯胺，純度較高。分析實驗過程，固體最后的顏色與白色固體完全溶解時的溶液顏色有關，加熱速度與反應溫度對反應有很大的影響。具體表現(xiàn)為加熱速度慢，體系溫度均勻緩慢升高且不超過90，得到的產(chǎn)物

7、顏色較白，顆粒較細?。患訜彷^快，溶液沸騰會得到黃色固體，較為松散。由于此反應在水溶液體系中進行，生成的有機物產(chǎn)品不溶于水，可以直接從體系中析出，因此在反應過程中，溶液的渾濁程度可以代表反應的進度。將溫度與體系的渾濁程度相對照，發(fā)現(xiàn)在體系溫度達到70左右時，白色固體明顯增多，加熱到85之后繼續(xù)產(chǎn)生沉淀的現(xiàn)象不明顯。因此，此反應最佳溫度范圍為7085。三氯乙醛水合物苯胺濃鹽酸無水硫酸鈉鹽酸羥胺中間體產(chǎn)率3.10g3.86g2ml20.60g3.86g2.33g82.6%表一、合成中間體實驗數(shù)據(jù)記錄表1.2 由中間體羥亞胺基乙酰苯胺制備吲哚醌：產(chǎn)品吲哚醌為橙黃色，熔點：182185羥亞胺基乙酰苯胺用

8、量為1.40g，濃硫酸10ml，反應制得0.55g吲哚醌，產(chǎn)率43.7%。1.3 靛紅酸酐的合成與純化：產(chǎn)品形狀為灰白色，鄰苯二甲酰亞胺1.48g，氫氧化鈉0.52g，次氯酸鈉溶液10ml，反應得到0.84g靛紅酸酐，經(jīng)過TLC檢測，純度較高，無原料點和雜質點。 項目次數(shù)鄰苯二甲酰亞胺氫氧化鈉次氯酸鈉（9%）加酸時的溫度現(xiàn)象及結果11.51g0.55g14ml28T<40少量產(chǎn)品22.96g1.06g28ml40T>40得到黑色固體31.50g0.50g10ml45T達到50得到黑色固體41.48g0.52g10ml30最高溫度達到45得到較多白色固體53.05g1.18g21ml

9、30最高溫度達到45,加酸過程中溶液變黑，繼續(xù)加酸溶液變回棕色，大量灰白色固體實驗討論：表1、制備靛紅酸酐條件探索實驗記錄表幾次試驗對比：第2、3次實驗中，最后溶液呈黑色，產(chǎn)生黑色固體。實驗過程中，加入次氯酸鈉溶液的時間較長，速度較慢，且在加到后3-5ml時，體系溫度已經(jīng)在30左右，溶液顏色為橙色（溶液顏色從25開始逐漸隨溫度升高和繼續(xù)加入次氯酸鈉而明顯變深），繼續(xù)加入次氯酸鈉時，溶液顏色明顯變深，超過40，溶液變?yōu)楹谏?，但無沉淀析出。加入濃硫酸或濃鹽酸后溶液中產(chǎn)生黑色沉淀，若加入過快，反應會產(chǎn)生大量氣泡，使溶液涌出三口瓶，很危險。通過上述實驗現(xiàn)象可以得出：1> 溶液顏色主要隨溫度變化，

10、溫度小于25時，無明顯變化，即反應不引發(fā)；溫度在2535之間時，溶液顏色逐漸加深，從無色變?yōu)樽厣蜃攸S色或橙紅色；溫度超過40或更高，則發(fā)生副反應，溶液變?yōu)楹谏?，加入鹽酸調(diào)節(jié)pH時產(chǎn)生大量黑色沉淀，呈塊狀，硬度較高。（原因分析：原料為鄰苯二甲酰亞胺，溫度高時可能形成聚合物）2> 反應過程中，溫度決定反應速率，顏色決定反應進程和溶液中物質組成。正確把握好加入酸淬滅反應的時機，是反應成敗的關鍵。3> 加入次氯酸鈉的時間長短會影響副反應的發(fā)生，實際操作中，可較快滴入或直接緩慢倒入全部次氯酸鈉溶液，并充分攪拌，幾秒種后溶液溫度會迅速上升，在30左右（最好稍低于30，關鍵在于溶液顏色不能深于

11、紅色）加入1：1鹽酸調(diào)節(jié)pH至7，可以得到大量灰白色固體。1.4 色胺酮的合成：回流、后處理得到的粗品為黃色和紅色的混合物，經(jīng)過柱層析分離得到純品黃色固體，粗品也可以采用乙醇為溶劑重結晶的方法提純，純度與柱層析所得產(chǎn)品相當，顏色性狀也非常一致，收率7080%。實驗討論：回流過程中，溶液顏色較深，起初會有許多黃色固體（推斷為產(chǎn)物色胺酮）產(chǎn)生并附著在燒瓶內(nèi)壁，隨著后續(xù)反應的進行會逐漸溶解。由于溶液顏色較深，且瓶壁上有較多的紅色（或黑色）的固體（推測為靛紅酸酐的分解產(chǎn)物）附著，難以觀察現(xiàn)象，只能通過TLC檢測反應來判斷反應進程。若投料量為0.21g吲哚醌，0.41g靛紅酸酐，8ml甲苯和0.76g三

12、乙胺，反應在回流狀態(tài)下兩個小時可完成，TLC檢測不到吲哚醌的存在。產(chǎn)物洗滌干燥之后，由于在產(chǎn)物色胺酮溶解性不好，且二氯甲烷遠多于甲苯，若選擇空氣加熱蒸餾除去二氯甲烷和甲苯，有部分產(chǎn)品在甲苯未蒸出時即析出，在溫度較高的情況下會發(fā)生氧化反應而變紅，紅色物質為副產(chǎn)物，在柱層析過程中會始終停留在柱頂無法洗脫。因此，在蒸干溶劑時最好使用旋轉蒸發(fā)儀，其蒸發(fā)溫度較低且速度較快，能夠有效地抑制氧化反應的發(fā)生。采用柱層析的方法分離純品的優(yōu)點是分離純度較高，且分離過程比較直觀，為保證產(chǎn)品純度可以適當縮小接收產(chǎn)品溶液的范圍，代價是產(chǎn)率會降低一些；缺點是操作麻煩，時間較長。相比之下，對粗品進行重結晶會節(jié)省時間，且純度

13、較高。實驗現(xiàn)象表明，粗品為紅色和黃色的混合物（約0.6g），重結晶溶劑采用乙醇，當加入少量的乙醇時，溶液中看不到有紅色物質，只有黃色的不溶物，說明產(chǎn)品溶解性不好，且隨溫度變化差異不大，但雜質在乙醇中的溶解性很好，少量的乙醇即可全部溶解。由于產(chǎn)物和雜質的溶解性特點，在熱過濾以后產(chǎn)物色胺酮很快地析出，收率很好，且雜質也很徹底的除去。將柱層析與重結晶法所得的產(chǎn)品與純品色胺酮進行TLC檢測，結果如下：2 實驗部分2.1 儀器與藥品DHT型磁力加熱攪拌電熱套;SHB-III型循環(huán)水式多用真空泵; N-1001 型旋轉蒸發(fā)儀表2 實驗使用試劑信息表藥品名稱試劑純度生產(chǎn)日期生產(chǎn)廠家水和三氯乙醛AR20090

14、724國藥集團化學試劑有限公司鹽酸羥胺AR20060125國藥集團化學試劑有限公司苯胺AR20080616國藥集團化學試劑有限公司氫氧化鈉AR20090519北京化工產(chǎn)次氯酸鈉溶液（含有效氯9%）AR西隴化工股份有限公司鹽酸AR20100310北京化工廠鄰苯二甲酰亞胺CP甲苯AR20100818北京市通廣精細化工公司三乙胺AR20090314北京市益利精細化學有限公司乙酸乙酯AR20090218北京化工廠無水硫酸鈉AR20100901北京化工廠乙醇AR20091023北京化工廠二氯甲烷AR20101010北京通廣化工廠無水氯化鈣AR20091018西隴化工股份有限公司柱層析硅膠試劑級20100

15、710青島海洋化工分廠2.2 吲哚醌的合成3 1> 中間體的合成：第一次嘗試合成：在100ml燒瓶中加入三氯乙醛水合物溶液，加熱攪拌的條件下加入無水硫酸鈉，加熱沸騰使其溶解，硫酸鈉無法完全溶解。將體系放冷至約40，加入苯胺鹽酸鹽與鹽酸羥胺混合液之后溶液中產(chǎn)生大量白色沉淀。用玻璃棒將固體搗開，劇烈攪拌和加熱的情況下固體迅速溶解，溶液呈橙黃色，微渾濁。隨著溫度升高，溶液由棕黃變?yōu)辄S色，并產(chǎn)生大量黃色絮狀固體。220V電壓下加熱9分鐘后，溶液劇烈沸騰，保持沸騰兩分鐘，停止加熱，稍冷后用流水冷卻，抽濾得到大量黃色固體。黃色固體用大量水洗滌后顏色變淺，但始終無法變成白色，只能得到深黃色固體。第二次

16、合成：在100ml三口瓶中加入三氯乙醛水合物溶液，加入20.6g無水硫酸鈉，攪拌下加熱至沸騰，盡量溶解無水硫酸鈉固體。接著水浴冷卻體系至35，攪拌情況下加入配好的苯胺溶液，三口瓶中產(chǎn)生大量白色固體，影響攪拌。再倒入鹽酸羥胺溶液，緩慢加熱，加熱電壓50V。溫度從40開始逐漸上升，用玻璃棒搗碎固體。隨著溫度升高固體逐漸溶解，溶液微渾，呈微黃色。用溫度計監(jiān)測反應溫度。加熱15min后溫度升至70，溶液中白色渾濁加深。3min后溫度升至78，停止加熱，保溫4min，溫度保持在7883，停止加熱。過濾晾干，得到2.33g白色固體（產(chǎn)率82.6%,放置后變微黃）。2> 由中間體合成吲哚醌：在三口瓶中

17、加入10ml濃硫酸，加熱到50，緩慢加入1.40g羥亞胺基乙酰苯胺，保持溶液溫度在60左右，溶液由無色變?yōu)樯罴t色。然后將溶液加熱至80，保溫7min后結束反應。將反應液冷至室溫，在攪拌條件下滴加至100ml碎冰當中，滴加過程中，液體由深紅色變成橘黃色。靜置1.5h，得到橙黃色沉淀，干燥后稱量得0.55g，產(chǎn)率43.7%。2.3 靛紅酸酐的合成：在三口瓶中加入配好的氫氧化鈉溶液，其中氫氧化鈉為0.52g，在20的情況下加入稱好的1.48g鄰苯二甲酰亞胺，攪拌使其溶解，緩慢倒入10ml次氯酸鈉溶液（有效氯含量9%），觀察溫度計示數(shù)，當溫度計示數(shù)上升至30左右（不要超過35，或通過觀察顏色變?yōu)槌燃t色

18、）時，立即加入1：1鹽酸，調(diào)節(jié)溶液pH至7，有大量白色固體析出，母液為深紅色。靜置一段時間后抽濾得到產(chǎn)品靛紅酸酐，性狀為灰白色固體?？梢园幢壤龜U大或縮小反應物用量。2.4色胺酮的合成：在100ml三口瓶中加入0.2g吲哚醌和0.4g靛紅酸酐，加入10ml甲苯，加熱使其盡量溶解，趁熱線性緩慢地滴入0.76g三乙胺（15min左右滴完）。隨著三乙胺的加入，反應逐漸發(fā)生，瓶壁上有黃色固體（產(chǎn)物色胺酮）附著。繼續(xù)加熱回流，黃色固體逐漸溶解，溶液變?yōu)樯钭厣螯S色，瓶壁上有黑色或紅色的油滴狀物質附著?；亓?.5h左右開始TLC監(jiān)測反應，若監(jiān)測不到吲哚醌的存在，可停止加熱，反應完成。待體系溫度降至室溫，看到

19、有許多黃色固體析出，加入3050ml二氯甲烷將黃色固體溶解，同時溶解瓶壁上附著的固體，得到澄清的液體。將液體轉入分液漏斗中，依次用20%硫酸、水、5%碳酸氫鈉溶液、水進行洗滌，每次用量5-10ml，溶液顏色由深色或橙色變?yōu)闇\黃色。然后用無水氯化鈣顆粒干燥液體，蒸餾除去溶劑，得到色胺酮粗品，性狀為紅色和黃色的混合物。后處理過程有兩種方法：1、柱層析法：干法上樣，將粗品用二氯甲烷溶解，加入適量柱層析硅膠充分攪拌使樣品與硅膠混合均勻，得到粘稠物。將粘稠物中的液體旋干，得到吸附了粗品的硅膠粉末，裝入已經(jīng)填好硅膠的層析柱頂，將干樣填平，以二氯甲烷為洗脫劑洗脫產(chǎn)品，TLC檢測過程，收集黃色譜帶的物質，最后將溶劑旋干，得到最終產(chǎn)品色胺酮。2、重結晶法：用乙醇作為溶劑，產(chǎn)品在乙醇中溶解度較差，但對于雜質的溶解度很好，用大量乙醇（約10ml乙醇/0.1g粗品）進行重結晶，可以有效地除去雜質，同時由于色胺酮溶解度小，析出過程很快，得到的產(chǎn)品純度很好。參考文獻1 Honda G, Tabata M. Planta medica. 1979, 36, 85-86.2 Schindler F, Zahner H. candida lipoly