乳腺癌輔助化療進(jìn)展

1、乳腺癌輔助化療進(jìn)展【關(guān)鍵詞】 乳腺癌 輔助化療 進(jìn)展早在上世紀(jì)，F(xiàn)isher等即已明確提出乳腺癌是一種全身性疾病而不僅是局部病變，并在此基礎(chǔ)上發(fā)展了乳腺癌輔助新輔助化療的理論。晚期乳腺癌化療的重要性自不必說，可手術(shù)乳腺癌之所以需要輔助化療，一方面因為作為全身性疾病的表現(xiàn)，乳腺癌早期即不斷有腫瘤細(xì)胞從原發(fā)瘤體脫落，經(jīng)由組織間隙、血管或淋巴管轉(zhuǎn)運，到達(dá)機(jī)體其他部位，形成乳腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的生物學(xué)基礎(chǔ)；另一方面，醫(yī)療操作，包括手術(shù)本身都可能因瘤體擠壓、翻動和血管阻斷等因素促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的脫落、游走，加大復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險1，2。在理論支持之外，近半個世紀(jì)的臨床實踐也已經(jīng)證實了乳腺癌化療的積極意義，對于、期的

2、乳腺癌患者化療都能夠有效提高無瘤生存率及總生存率3。作為一種全身治療手段，輔助化療可以看作是可手術(shù)乳腺癌局部治療（手術(shù)放療）的鞏固和補(bǔ)充。1 乳腺癌輔助化療的應(yīng)用指征 和多數(shù)病種一樣，近代乳腺癌的治療經(jīng)歷了自經(jīng)驗醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)檠C醫(yī)學(xué)的過程，目前乳腺癌的治療策略強(qiáng)調(diào)綜合治療和個體化治療。綜合治療即局部治療和全身治療并重，局部治療包括手術(shù)和放療，全身治療則不僅指化療，還包括內(nèi)分泌治療和生物治療。個體化治療并非和綜合治療互相獨立，恰恰體現(xiàn)和融合在綜合治療之中?，F(xiàn)今乳腺癌綜合治療和個體化治療的策略是根據(jù)乳腺癌危險度分級、性激素受體表達(dá)、HER2neu基因擴(kuò)增或蛋白過表達(dá)情況決定患者治療方案，是否施予靶向

3、治療和或化療都有明確的指征4。2007年St. Gallen乳腺癌會議如是表述：目前乳腺癌靶向治療的靶點已經(jīng)有兩個，就是性激素受體和HER2基因。不唯靶向治療可以根據(jù)免疫組化或分子生物學(xué)檢測結(jié)果決定，化療的選擇也可能會具有實驗室標(biāo)準(zhǔn)5。NCCN指南已經(jīng)將乳腺癌化療敏感性基因檢測推薦為選擇化療的依據(jù)，但是St. Gallen乳腺癌會議及St. Antonio乳腺癌論壇還不建議這么做，對于化療敏感性預(yù)測的分子生物學(xué)指標(biāo)及相應(yīng)的實驗室檢測方法尚存爭議。 2007年St. Gallen乳腺癌會議關(guān)于乳腺癌治療策略，見表1。內(nèi)分泌治療的反應(yīng)性：高反應(yīng)型多數(shù)腫瘤細(xì)胞中ER和PR同時高表達(dá)；不完全反應(yīng)型HR

4、低表達(dá)或ER、PR之一無表達(dá)；無反應(yīng)型無法檢測出HR表達(dá)。ET對腫瘤預(yù)防及DCIS都有效果，所以在部分很低危的浸潤性導(dǎo)管癌患者可考慮單用。ET高反應(yīng)及不完全反應(yīng)患者可據(jù)HR及危險度分級來考慮是否增加化療。原發(fā)灶1cm且LN陰性患者曲妥珠單抗不作為常規(guī)，尤其是ET高反應(yīng)或不完全反應(yīng)型患者。據(jù)已有的臨床證據(jù)，曲妥珠單抗應(yīng)與化療同時應(yīng)用或在化療結(jié)束后續(xù)貫應(yīng)用，但有專家同意將來曲妥珠單抗可以先于化療使用或不與化療同時使用。表1 乳腺癌全身治療選擇依據(jù)（略） 2007年St. Gallen乳腺癌會議關(guān)于可手術(shù)乳腺癌危險度分為低危、中危和高危三級。（1）低危：淋巴結(jié)陰性且具有下列特征：pT2cm，級;沒有

5、廣泛的腫瘤周圍脈管浸潤；ER和或PR（）；無HER2neu基因擴(kuò)增或蛋白過表達(dá)；年齡35歲。（2）中危：淋巴結(jié)陰性且至少具有一項下列特征：pT2cm，級，有廣泛的腫瘤周圍脈管浸潤，ER和或PR（），HER2neu基因擴(kuò)增或蛋白過表達(dá)，年齡35歲；淋巴結(jié)陽性（13枚）且具備以下特征：ER和或PR（），無HER2neu基因擴(kuò)增或蛋白過表達(dá)。（3）高危：淋巴結(jié)陽性（13枚）且ER和或PR（），或HER2neu基因擴(kuò)增或蛋白過表達(dá)，或淋巴結(jié)陽性4個。部分專家認(rèn)為pT1a及pT1b期且淋巴結(jié)陰性的腫瘤，即使組織學(xué)分級較高和或患者年齡較輕，都應(yīng)視作低危；在淋巴結(jié)陰性的患者中，廣泛的腫瘤周圍脈管浸潤使疾病危

6、險度增加，但在淋巴結(jié)陽性的患者中無這一影響；部分腫瘤如髓樣癌或乳腺大汗腺癌，即使HR無表達(dá)也可視作低危；HER2neu基因擴(kuò)增或蛋白過表達(dá)需要由可信的免疫組化法或FISH法來檢測；中?；颊甙馨徒Y(jié)陰性及13枚淋巴結(jié)陽性的患者。2 乳腺癌輔助化療的方案及策略 當(dāng)前國內(nèi)外乳腺癌輔助化療方案眾多，不同國家和不同的臨床中心各有其傾向性。但是近年來由于多項大宗多中心臨床試驗結(jié)果的發(fā)布，趨于一致的看法是蒽環(huán)類及紫杉類藥物對于乳腺癌有著良好的療效，目前絕大多數(shù)化療方案都是以蒽環(huán)類或紫杉類為主的聯(lián)合化療方案，或是蒽環(huán)類藥紫杉類藥組成的聯(lián)合方案67。截至目前包括SABCS、ASCO BCS以及St. Gall

7、en乳腺癌會議等重要學(xué)術(shù)會議所達(dá)成的共識認(rèn)為：上述兩大類聯(lián)合方案中尚無任何一種聯(lián)合化療方案被認(rèn)為優(yōu)于另外一種，更無一種聯(lián)合化療方案被推薦為首選方案，常用的幾種方案如AC、CEF、FEC100、TACTEC等都顯示出良好的療效。 2008年SABCS會議上，一項大型多中心臨床研究NSABP B-30首次公布了結(jié)果。該研究直接比較TAC4周期、TA4周期、AC4周期T4周期三組方案，主要目的一是評估序貫應(yīng)用（ACT）是否較聯(lián)合應(yīng)用（TAC）能進(jìn)一步改善DFS和OS，二是評估TA是否與TAC及ACT的療效相當(dāng)。結(jié)果顯示，ACT組的DFS率與TAC組相比提高17%（P=0.006），與TA組相比提高2

8、0%（P=0.001），均具有顯著性差異，而TAC組與TA組基本相當(dāng)（P=0.58）。OS分析顯示，ACT組與TA組相比死亡危險降低17%（P=0.034），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與TAC組相比降低14%（P=0.086），差異無統(tǒng)計學(xué)意義，TAC組與TA組之間亦無統(tǒng)計學(xué)意義。亞組分析包括年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小、腋淋巴結(jié)陽性數(shù)目及受體情況，均未影響上述結(jié)果。研究者認(rèn)為，本研究中ACT組的DFS優(yōu)于TAC組，但應(yīng)考慮到TAC方案治療周期數(shù)僅為4個，并非常用的6周期標(biāo)準(zhǔn)方案，且兩組的OS差異不明顯，因此尚有待進(jìn)一步探索。TA組的DFS率和OS率均低于ACT組，但與TAC組基本相當(dāng)，如果從生育功能及生

9、活質(zhì)量考慮，臨床上也可選用TA方案。國內(nèi)常用的可手術(shù)乳腺癌一線輔助化療方案多為以上所列方案或是在此基礎(chǔ)上加減。包括NCCN指南及幾大著名乳腺癌學(xué)術(shù)會議論壇的共識主張輔助化療采用3周方案為宜，部分劑量密集化療的臨床試驗，一方面未能給出令人信服的療效優(yōu)勢，另一方面其伴隨近期及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)不容忽視8。 輔助化療的介入時機(jī)意見目前比較一致：可手術(shù)乳腺癌輔助化療應(yīng)在術(shù)后68周內(nèi)開始9；化療不宜與內(nèi)分泌治療同時進(jìn)行，內(nèi)分泌治療應(yīng)于化療結(jié)束后序貫應(yīng)用；放療可以與化療同時或在化療結(jié)束后開始；曲妥珠單抗治療可以與化療同時或續(xù)貫應(yīng)用，但應(yīng)避免與蒽環(huán)類藥同時使用4。輔助化療應(yīng)至少4周期，無論術(shù)前是否進(jìn)行新輔助化療以

10、及新輔助化療的周期數(shù)。3 乳腺癌輔助化療的不良反應(yīng)及并發(fā)癥處理 乳腺癌輔助化療的近期不良反應(yīng)多為化療常見反應(yīng)，包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、脫發(fā)、靜脈炎、粘膜炎、肝腎功能損害、心臟毒性及藥物過敏反應(yīng)，肺纖維化及神經(jīng)毒性罕見。所有不良反應(yīng)都可以根據(jù)NCI或WHO發(fā)布的AE分級標(biāo)準(zhǔn)評分，級AE可以密切觀察或心理安慰劑治療，級AE應(yīng)給予適當(dāng)?shù)乃幬锾幚?，級AE需要嚴(yán)格的藥物治療及對癥處理以至終止化療，級則是極其嚴(yán)重可能導(dǎo)致病殘甚至致死的不良反應(yīng)，需積極搶救。百事通 預(yù)防靜脈炎及口咽黏膜炎等主要通過加強(qiáng)護(hù)理，先進(jìn)的技術(shù)如PICC可以發(fā)揮良好的作用，一旦發(fā)生以上情況可以采用護(hù)理措施或藥物治療。肝腎功能損害多為

11、一過性及自限性，少數(shù)需要保護(hù)肝腎功能藥物治療。胃腸道反應(yīng)為乳腺癌輔助化療各種方案最常見的不良反應(yīng)，多表現(xiàn)為惡心、嘔吐以至腹瀉，偶有導(dǎo)致急性胃粘膜病變而出血者，可以考慮常規(guī)給予多巴胺受體拮抗劑或5羥色胺阻滯劑，精神性嘔吐可以于化療前給予安定注射。脫發(fā)幾乎發(fā)生于所有乳腺癌化療患者，但凡方案中含有細(xì)胞毒性藥物者都會引起脫發(fā)，但在化療結(jié)束后一段時間可以重生，所以防止脫發(fā)的藥物劑型或輔助用藥意義不大。特別需要注意的不良反應(yīng)是骨髓抑制及心臟毒性，嚴(yán)重者如處理不當(dāng)可致殘以至致死10。 化療后骨髓抑制三系均可能出現(xiàn)，但常見者多為白細(xì)胞粒細(xì)胞降低，而紅細(xì)胞血小板降低較為少見。紅細(xì)胞降低至于中重度貧血者應(yīng)予EPO

12、注射或輸注紅細(xì)胞，中重度血小板降低可以注射巨細(xì)胞集落刺激因子或輸注血小板。白粒細(xì)胞降低可能導(dǎo)致發(fā)熱、腹瀉及各系統(tǒng)感染，一旦出現(xiàn)并發(fā)癥可能導(dǎo)致更加嚴(yán)重的后果，所以化療期間密切監(jiān)測血象是必不可少的臨床項目，一周至少復(fù)查12次血常規(guī)?；熀蟪霈F(xiàn)白粒細(xì)胞降低的時間窗一般為化療后一周，部分敏感患者可能于化療后第2或第3天即出現(xiàn)，部分藥物導(dǎo)致的白粒細(xì)胞降低可能出現(xiàn)于化療后4周時。對于白粒細(xì)胞降低3109/L通常采用G-CSF或GM-SCF注射，如1109/L需要預(yù)防性應(yīng)用抗生素。目前NCCN指南建議乳腺癌患者預(yù)防性應(yīng)用G-SCF，但ST. Gallen乳腺癌會議共識認(rèn)為除了劑量密集型化療外不應(yīng)常規(guī)預(yù)防性應(yīng)

13、用，除了對預(yù)防性應(yīng)用的效用存有爭議外，G-CSF或GM-SCF注射后可能導(dǎo)致的骨髓增殖功能異常（MDS）及白血病需要足夠的重視。 乳腺癌輔助化療的心臟毒性主要見于應(yīng)用蒽環(huán)類藥物時，蒽環(huán)類藥的心臟毒性主要是抑制心肌細(xì)胞代謝，常見導(dǎo)致心肌炎、心內(nèi)膜炎及心律失常，故臨床應(yīng)用ADM總劑量不可超過550mg/m2，EADM總劑量不可超過1000mg/m2，化療方案中含有蒽環(huán)類藥物時避免與同樣有心臟毒性的曲突珠單抗同時使用11。最新的報道顯示蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟損害的發(fā)生率1020，嚴(yán)重的心臟損害最終將轉(zhuǎn)歸為擴(kuò)張型心肌病以至心衰，一般于化療后20年左右出現(xiàn)12，13。除了總量控制外，蒽環(huán)類藥化療時聯(lián)合營養(yǎng)藥

14、物以及心肌保護(hù)劑右丙亞胺可能有助于減輕心臟毒性14。 乳腺癌輔助化療的遠(yuǎn)期影響除了心功能損害外，還存在繼發(fā)腫瘤及性生殖功能損害。常見的第二腫瘤有急性髓性白血病、淋巴瘤等，鑒于乳腺癌良好的治療效果及較長的生存時間，這個問題應(yīng)該引起重視15。性生殖功能損害問題國內(nèi)研究較少，與國人觀念有關(guān)，理應(yīng)日益重視16?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 1 Pachmann K, Camara O, Kavallaris A, et al. Monitoring the response of circulating epithelial tumor cells to adjuvant chemotherapy in breast

15、 cancer allows detection of patients at risk of early relapse. J Clin Oncol,2008,26(8):12081215.2 Bear HD. Measuring circulating tumor cells as a surrogate end point for adjuvant therapy of breast cancer: what do they mean and what should we do about them? J Clin Oncol,2008,26(8):11951197.3 Giordano

16、 SH, Duan Z, Kuo YF, et al. Use and outcomes of adjuvant chemotherapy in older women with breast cancer. J Clin Oncol,2006,24(18):27502756.4 Coudert BP, Largillier R, Arnould L, et al. Multicenter phase II trial of neoadjuvant therapy with trastuzumab, docetaxel, and carboplatin for human epidermal

17、growth factor receptor-2-overexpressing stage II or III breast cancer: results of the GETN(A)-1 trial. J Clin Oncol,2007,25(19):26782684.5 Ellis M, Ballman K. Trawling for genes that predict response to breast cancer adjuvant therapy. J Clin Oncol,2004,22(12):22672269.6 Ellis P, Barrett-Lee P, Johns

18、on L, et al. Sequential docetaxel as adjuvant chemotherapy for early breast cancer (TACT): an open-label, phase III, randomised controlled trial. Lancet,2009,373(9676):16811692.7 Ishikawa T, Shimizu S, Katayama K, et al. Feasibility of AC/EC Followed by Weekly Paclitaxel in Node-positive Breast Canc

19、er in Japan. Anticancer Res,2009,29(5):15151520.8 Zander AR, Kr?ger N, Schmoor C, et al. High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem-cell support compared with standard-dose chemotherapy in breast cancer patients with 10 or more positive lymph nodes: first results of a randomized trial

20、. J Clin Oncol,2004,22(12):22732283.9 Shannon C, Ashley S, Smith IE. Does timing of adjuvant chemotherapy for early breast cancer influence survival? J Clin Oncol,2003,21(20):37923797.10 Ahles TA, Saykin AJ, Furstenberg CT, et al. Quality of life of long-term survivors of breast cancer and lymphoma

21、treated with standard-dose chemotherapy or local therapy. J Clin Oncol,2005,23(19):43994405.11 Pentassuglia L, Graf M, Lane H, et al. Inhibition of ErbB2 by receptor tyrosine kinase inhibitors causes myofibrillar structural damage without cell death in adult rat cardiomyocytes. Exp Cell Res,2009,315(7):13021312.12 Blowers E, Hall K. Managing adverse events in the use of bevacizumab and chemotherapy. Br J Nurs,2009,18(6):351356,358.13