新藥的非臨床藥效學研究與評價VIP

1、編輯編輯ppt沈陽沈陽 20112011年年4 4月月 新藥的非臨床藥效學研究與評價新藥的非臨床藥效學研究與評價編輯編輯ppt 本報告所涉及觀點僅代表講者個人，本報告所涉及觀點僅代表講者個人，不代表不代表SFDASFDA或或CDECDE。 申申 明明 編輯編輯ppt一、非臨床藥效學研究概述一、非臨床藥效學研究概述二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究三、抗銀屑病藥物的藥效學研究三、抗銀屑病藥物的藥效學研究四、抗腫瘤藥物的藥效學研究四、抗腫瘤藥物的藥效學研究五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學研究五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學研究六、抗高血壓藥物的藥效學研究六、抗高血壓藥物的藥效學研

2、究七、幾種特殊情況下的藥效學研究七、幾種特殊情況下的藥效學研究八、結語八、結語主要內(nèi)容主要內(nèi)容編輯編輯ppt新藥非臨床藥效學研究新藥非臨床藥效學研究主要藥效學試驗：主要藥效學試驗： 研究與新藥防治作用有關的藥理效應，是新藥研究與新藥防治作用有關的藥理效應，是新藥非臨床評價的主要內(nèi)容之一。非臨床評價的主要內(nèi)容之一。目的：確定受試藥物有無療效目的：確定受試藥物有無療效 闡明受試藥物的作用特點闡明受試藥物的作用特點 揭示可能的作用機制揭示可能的作用機制一、非臨床藥效學研究概述一、非臨床藥效學研究概述支持擬定適應癥支持擬定適應癥發(fā)現(xiàn)可能對疾病有效的藥物。發(fā)現(xiàn)可能對疾病有效的藥物。編輯編輯ppt研究方式

3、：體外試驗（分子、細胞、病原體研究方式：體外試驗（分子、細胞、病原體） 體內(nèi)試驗（相關動物疾病模型）體內(nèi)試驗（相關動物疾病模型）主要研究內(nèi)容：主要研究內(nèi)容：在不同系統(tǒng)在不同系統(tǒng)/模型上的有效性模型上的有效性有效劑量范圍有效劑量范圍最佳給藥周期最佳給藥周期起效時間和療效維持時間起效時間和療效維持時間與陽性藥物比較的作用特點與陽性藥物比較的作用特點作用機制探索作用機制探索一、非臨床藥效學研究概述一、非臨床藥效學研究概述編輯編輯ppt實驗模型（體外、體內(nèi)）：實驗模型（體外、體內(nèi)）： 藥效學模型應能夠表現(xiàn)出所預測的治療指征，藥效學模型應能夠表現(xiàn)出所預測的治療指征，與人類疾病的治療作用有相關性。與人類疾

4、病的治療作用有相關性。一、非臨床藥效學研究概述一、非臨床藥效學研究概述藥效學模型需符合以下基本要求：藥效學模型需符合以下基本要求：模型對標準藥物有敏感的劑量依賴性特征。模型對標準藥物有敏感的劑量依賴性特征。受試物在模型中表現(xiàn)出的藥效作用能與其臨受試物在模型中表現(xiàn)出的藥效作用能與其臨床的治療作用相關聯(lián)。床的治療作用相關聯(lián)。模型應該有選擇性，即受試物在模型中的治模型應該有選擇性，即受試物在模型中的治療指征與對其它指征的作用有明顯區(qū)別，陽療指征與對其它指征的作用有明顯區(qū)別，陽性數(shù)據(jù)可以反映其對病人的治療作用。性數(shù)據(jù)可以反映其對病人的治療作用。編輯編輯ppt實驗模型：實驗模型：體外試驗：考察藥物對細胞

5、、組織、病原體等的直體外試驗：考察藥物對細胞、組織、病原體等的直接作用，為體內(nèi)試驗方案的設計提供依據(jù)。接作用，為體內(nèi)試驗方案的設計提供依據(jù)。如：細胞集落形成試驗如：細胞集落形成試驗 動脈條試驗動脈條試驗 體外抗菌試驗體外抗菌試驗 一、非臨床藥效學研究概述一、非臨床藥效學研究概述編輯編輯ppt實驗模型：實驗模型：體內(nèi)試驗（整體動物模型）體內(nèi)試驗（整體動物模型）模型選擇模型選擇考慮與臨床的相關性：考慮與臨床的相關性： 敏感動物敏感動物 發(fā)病機制發(fā)病機制 致傷因素致傷因素 損傷程度損傷程度其他考慮：模型的可獲得性、成熟度及公認性其他考慮：模型的可獲得性、成熟度及公認性一、非臨床藥效學研究概述一、非臨

6、床藥效學研究概述編輯編輯ppt實驗模型：實驗模型：體內(nèi)試驗（整體動物模型）體內(nèi)試驗（整體動物模型）劑量設置：劑量設置：可參考：體外試驗結果可參考：體外試驗結果 同類藥物的有效劑量同類藥物的有效劑量 急性毒性試驗結果急性毒性試驗結果 預試驗結果預試驗結果劑量設置合理與否的標準：劑量設置合理與否的標準： 能否得到有效劑量范圍，包括起效劑量、最佳能否得到有效劑量范圍，包括起效劑量、最佳有效劑量和量效關系。有效劑量和量效關系。開始給藥時間、給藥持續(xù)時間和給藥間隔非常重要。開始給藥時間、給藥持續(xù)時間和給藥間隔非常重要。一、非臨床藥效學研究概述一、非臨床藥效學研究概述編輯編輯ppt實驗模型：實驗模型：體內(nèi)

7、試驗（整體動物模型）體內(nèi)試驗（整體動物模型）考察指標：考察指標：主要藥效學指標主要藥效學指標：抑瘤率、心肌梗死面積、半數(shù)有：抑瘤率、心肌梗死面積、半數(shù)有效量效量次要藥效學指標次要藥效學指標：抗心肌缺血藥物的血清酶學指標：抗心肌缺血藥物的血清酶學指標說明作用特點的指標說明作用特點的指標：抗糖尿病藥物的血脂水平、：抗糖尿病藥物的血脂水平、抗心肌缺血藥物的血凝和血小板功能指標抗心肌缺血藥物的血凝和血小板功能指標提示作用機制的指標提示作用機制的指標：抗肝纖維化藥物的血清轉化：抗肝纖維化藥物的血清轉化生長因子生長因子-水平、藥物靶分子表達水平或功能狀態(tài)水平、藥物靶分子表達水平或功能狀態(tài)一、非臨床藥效學研

8、究概述一、非臨床藥效學研究概述編輯編輯ppt實驗模型：實驗模型：體內(nèi)試驗（整體動物模型）體內(nèi)試驗（整體動物模型）對照組的設置：對照組的設置：陽性藥物對照：已上市陽性藥物對照：已上市/公認最有效公認最有效/機制相同或相似機制相同或相似溶媒對照溶媒對照模型對照模型對照正常動物對照正常動物對照一、非臨床藥效學研究概述一、非臨床藥效學研究概述編輯編輯ppt體外研究、體內(nèi)研究、機制研究的關系：體外研究、體內(nèi)研究、機制研究的關系： 試驗設計上試驗設計上相互提示相互提示 試驗結果上試驗結果上相互印證相互印證根據(jù)品種和適應癥的具體特點和研究進展，各有側重。根據(jù)品種和適應癥的具體特點和研究進展，各有側重。綜合評

9、價藥物的有效性，共同支持臨床擬定適應癥。綜合評價藥物的有效性，共同支持臨床擬定適應癥。 如：抗如：抗HIV藥物藥物 抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物 抗銀屑病藥物抗銀屑病藥物一、非臨床藥效學研究概述一、非臨床藥效學研究概述編輯編輯ppt藥效學研究與其他研究的關系：藥效學研究與其他研究的關系： 藥效學研究與藥代動力學研究藥效學研究與藥代動力學研究了解藥物體內(nèi)濃度變化與藥效的關系（了解藥物體內(nèi)濃度變化與藥效的關系（PK/PD）了解藥效種屬差異在藥代方面的原因（相關動物）了解藥效種屬差異在藥代方面的原因（相關動物）了解藥物分布與藥效的關系（適應癥）了解藥物分布與藥效的關系（適應癥）了解不同劑型與藥效的關系（緩控

10、釋、脂質(zhì)體、微了解不同劑型與藥效的關系（緩控釋、脂質(zhì)體、微球）球）了解不同給藥途徑與藥效的關系（給藥途徑選擇）了解不同給藥途徑與藥效的關系（給藥途徑選擇）一、非臨床藥效學研究概述一、非臨床藥效學研究概述編輯編輯ppt藥效學研究與其他研究的關系：藥效學研究與其他研究的關系： 藥效學研究與毒理研究藥效學研究與毒理研究試驗設計上互相參考試驗設計上互相參考:動物種屬、劑量、觀察指動物種屬、劑量、觀察指標標提供治療窗或安全范圍提供治療窗或安全范圍評價新藥在同類藥中的地位評價新藥在同類藥中的地位預測臨床價值及開發(fā)前景預測臨床價值及開發(fā)前景一、非臨床藥效學研究概述一、非臨床藥效學研究概述編輯編輯ppt藥效學

11、研究與其他研究的關系：藥效學研究與其他研究的關系： 藥效學研究與臨床研究藥效學研究與臨床研究預測臨床治療價值和開發(fā)前景預測臨床治療價值和開發(fā)前景提示臨床試驗擬定適應癥范圍提示臨床試驗擬定適應癥范圍提示可能的患者人群提示可能的患者人群估算臨床試驗劑量估算臨床試驗劑量預計臨床試驗給藥時間預計臨床試驗給藥時間/間隔間隔一、非臨床藥效學研究概述一、非臨床藥效學研究概述編輯編輯ppt （一）抗菌藥物（一）抗菌藥物1 1、作用機制：、作用機制：針對作用機制設計研究項目和內(nèi)容針對作用機制設計研究項目和內(nèi)容抗葉酸代謝：甲氧芐啶（二氫葉酸還原酶抑制劑）抗葉酸代謝：甲氧芐啶（二氫葉酸還原酶抑制劑）抑制細菌細胞壁合

12、成：青霉素、頭孢菌素抑制細菌細胞壁合成：青霉素、頭孢菌素影響胞漿膜通透性：多粘菌素、制霉菌素、兩性霉影響胞漿膜通透性：多粘菌素、制霉菌素、兩性霉素素抑制蛋白質(zhì)合成：氯霉素、林可霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、抑制蛋白質(zhì)合成：氯霉素、林可霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、鏈霉素鏈霉素抑制核酸代謝：喹諾酮類、利福平抑制核酸代謝：喹諾酮類、利福平二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究編輯編輯ppt（一）抗菌藥物（一）抗菌藥物2 2、體外試驗、體外試驗2.1 2.1 體外抑菌試驗體外抑菌試驗抗菌譜和抗菌活性測定抗菌譜和抗菌活性測定方法：肉湯稀釋法、瓊脂稀釋法方法：肉湯稀釋法、瓊脂稀釋法菌株：國內(nèi)近期菌株：國內(nèi)近期(2

13、年年)臨床分離致病菌、標準質(zhì)控菌臨床分離致病菌、標準質(zhì)控菌評價指標：最低抑菌濃度評價指標：最低抑菌濃度（MIC，minimal inhibitory concentration）：抑制細菌生長的最低濃度：抑制細菌生長的最低濃度 MIC50、MIC90、MIC范圍范圍對照藥：已上市同類藥物、臨床常用的其它抗菌藥對照藥：已上市同類藥物、臨床常用的其它抗菌藥二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究編輯編輯ppt例：例：XXXX培南對臨床分離革蘭陽性需氧菌的抗菌活性培南對臨床分離革蘭陽性需氧菌的抗菌活性菌種（菌株數(shù)）菌種（菌株數(shù)）抗菌藥物抗菌藥物MIC（mg/L）MIC50MIC90MIC

14、范圍范圍甲氧西林敏感金甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌黃色葡萄球菌（45）XX培南培南0.0620.1250.062-0.5美羅培南美羅培南0.1250.1250.062-1亞胺培南亞胺培南0.0160.0310.016-0.125厄他培南厄他培南0.1250.250.125-2頭孢他啶頭孢他啶4164-16頭孢吡肟頭孢吡肟221-4頭孢哌酮頭孢哌酮/舒巴坦舒巴坦221-8哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦110.25-2左氧氟沙星左氧氟沙星0.2580.125-8阿米卡星阿米卡星120.5-4阿奇霉素阿奇霉素642560.25-256編輯編輯ppt抗菌活性判斷標準：抗菌活性判斷標準：按美國臨床與實

15、驗室標準研究所按美國臨床與實驗室標準研究所（ CLSI，Clinical and Laboratory Standards Institute） 推薦標準推薦標準判斷敏感與耐藥判斷敏感與耐藥CLSI未推薦的，可參考同類藥物標準未推薦的，可參考同類藥物標準創(chuàng)新藥應進行敏感與耐藥折點的研究創(chuàng)新藥應進行敏感與耐藥折點的研究二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究編輯編輯ppt細菌細菌抗菌藥物抗菌藥物判斷標準（判斷標準（mg/L)SRMRSA萬古霉素萬古霉素216替考拉寧替考拉寧832利奈唑胺利奈唑胺48苯唑西林苯唑西林24阿莫西林阿莫西林/克拉維酸克拉維酸4/28/4頭孢曲松頭孢曲松86

16、4莫西沙星莫西沙星0.52編輯編輯ppt（一）抗菌藥物（一）抗菌藥物2.2 2.2 體外殺菌試驗：體外殺菌試驗：最低殺菌濃度最低殺菌濃度（MBC，minimal bactericidal concentration):殺滅接種菌量的殺滅接種菌量的99%或以上所需的最低藥物濃度?；蛞陨纤璧淖畹退幬餄舛?。時間時間-殺菌曲線（殺菌曲線（KCs, killing curces):評價藥物的動態(tài)殺菌速率或多種藥物的聯(lián)合殺菌活性。評價藥物的動態(tài)殺菌速率或多種藥物的聯(lián)合殺菌活性。二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究編輯編輯ppt美羅培南對標準金黃色葡萄球菌美羅培南對標準金黃色葡萄球菌ATC

17、C29213的殺菌曲線的殺菌曲線編輯編輯ppt（一）抗菌藥物（一）抗菌藥物2.3 2.3 抗菌活性的影響因素：抗菌活性的影響因素：pH值的影響：值的影響：其他條件不變，改變培養(yǎng)基其他條件不變，改變培養(yǎng)基pH，測定，測定MIC接種菌量的影響：接種菌量的影響：其他條件不變，改變接種菌量，測定其他條件不變，改變接種菌量，測定MIC血清蛋白含量的影響：血清蛋白含量的影響：測定培養(yǎng)基中含有不同濃度血清時的測定培養(yǎng)基中含有不同濃度血清時的MIC二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究編輯編輯ppt（一）抗菌藥物（一）抗菌藥物3 3、體內(nèi)試驗、體內(nèi)試驗（體內(nèi)保護試驗）（體內(nèi)保護試驗）常用動物：小

18、鼠或大鼠（每組常用動物：小鼠或大鼠（每組10只，雌雄各半）只，雌雄各半）感染模型：全身感染模型感染模型：全身感染模型 肺部感染模型肺部感染模型 尿路感染模型尿路感染模型 腿部肌肉感染模型腿部肌肉感染模型 皮膚感染模型皮膚感染模型 感染菌株：抗菌譜內(nèi)的近期臨床分離菌、標準菌株感染菌株：抗菌譜內(nèi)的近期臨床分離菌、標準菌株二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究編輯編輯ppt（一）抗菌藥物（一）抗菌藥物3 3、體內(nèi)試驗、體內(nèi)試驗給藥途徑：臨床擬用途徑給藥途徑：臨床擬用途徑劑量設計：在最小全部治愈劑量與最大無效劑量間劑量設計：在最小全部治愈劑量與最大無效劑量間設計設計5個以上劑量個以上劑量

19、對照組：陽性對照藥對照組：陽性對照藥（抗菌譜相近、給藥途徑一致）（抗菌譜相近、給藥途徑一致） 空白對照組空白對照組（不給藥感染動物，死亡率（不給藥感染動物，死亡率100%）試驗結果：連續(xù)試驗結果：連續(xù)714天觀察動物反應、記錄死亡時天觀察動物反應、記錄死亡時間和數(shù)量，按間和數(shù)量，按Bliss法計算法計算半數(shù)有效劑量半數(shù)有效劑量ED50及及95%可信限?？尚畔?。二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究編輯編輯ppt分組感染菌株MIC(mg/L)劑量(mg/kg)試驗小鼠數(shù)存活小鼠數(shù)存活率(%)ED50(mg/kg)95%可信限(mg/kg)試驗藥陽性對照空白對照編輯編輯ppt（一）抗

20、菌藥物（一）抗菌藥物4 4、耐藥性研究、耐藥性研究 預測新藥將來在臨床上細菌耐藥性的發(fā)生發(fā)展特點預測新藥將來在臨床上細菌耐藥性的發(fā)生發(fā)展特點研究內(nèi)容：研究內(nèi)容：對已上市同類藥物目前細菌耐藥性的調(diào)研對已上市同類藥物目前細菌耐藥性的調(diào)研交叉耐藥：與已上市同類藥物是否存在交叉耐藥交叉耐藥：與已上市同類藥物是否存在交叉耐藥誘導耐藥：細菌在一定藥物濃度下連續(xù)傳代所產(chǎn)生變異和耐誘導耐藥：細菌在一定藥物濃度下連續(xù)傳代所產(chǎn)生變異和耐藥性的快慢藥性的快慢耐藥機制研究：耐藥機制研究： 藥物滅活酶或鈍化酶的產(chǎn)生藥物滅活酶或鈍化酶的產(chǎn)生 藥物作用靶位的改變藥物作用靶位的改變 細菌細胞膜通透性的改變細菌細胞膜通透性的改

21、變 細菌對藥物的主動外排細菌對藥物的主動外排 細菌形成生物被膜細菌形成生物被膜 細菌代謝狀態(tài)或代謝途徑改變細菌代謝狀態(tài)或代謝途徑改變二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究編輯編輯ppt（一）抗菌藥物（一）抗菌藥物5 5、PK/PDPK/PD研究研究 研究藥物濃度與抗菌效果的關系研究藥物濃度與抗菌效果的關系PK/PDPK/PD分類：分類：濃度依賴型濃度依賴型：氨基糖苷類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類、 萬古霉素萬古霉素 主要評價參數(shù)：主要評價參數(shù)：Cmax/MICCmax/MIC或或AUC/MIC AUC/MIC 時間依賴型時間依賴型：青霉素類、頭孢菌素類

22、、碳青霉烯類、：青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、 大環(huán)內(nèi)酯類、氨曲南、林可霉素大環(huán)內(nèi)酯類、氨曲南、林可霉素 主要評價參數(shù)：主要評價參數(shù)：TMIC TMIC 二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究編輯編輯ppt（一）抗菌藥物（一）抗菌藥物5 5、PK/PDPK/PD研究研究PK/PDPK/PD研究的意義：研究的意義：了解新藥的體內(nèi)抗菌活性特點了解新藥的體內(nèi)抗菌活性特點預測和評價臨床給藥方案的合理性預測和評價臨床給藥方案的合理性 為新劑型的合理性提供依據(jù)為新劑型的合理性提供依據(jù) 評價聯(lián)合用藥的合理性評價聯(lián)合用藥的合理性 二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究編輯編輯p

23、pt（一）抗菌藥物（一）抗菌藥物5 5、PK/PDPK/PD研究研究PK/PDPK/PD研究的方法：研究的方法：體外體外PK/PDPK/PD模型模型借助體外裝置來模擬抗菌藥物在體內(nèi)的藥代動力學借助體外裝置來模擬抗菌藥物在體內(nèi)的藥代動力學過程和藥效動力學的研究方法，用來研究動態(tài)情況過程和藥效動力學的研究方法，用來研究動態(tài)情況下抗菌藥物與細菌的作用關系。下抗菌藥物與細菌的作用關系。 動物感染模型上的動物感染模型上的PK/PDPK/PD研究研究 臨床藥理學研究臨床藥理學研究 二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究編輯編輯ppt編輯編輯ppt（一）抗菌藥物（一）抗菌藥物6 6、后效應研究

24、、后效應研究抗菌藥后效應抗菌藥后效應(PAE, postantibiotic effect):(PAE, postantibiotic effect):細菌暴露于抗菌藥后，在洗去藥物的情況下，細菌暴露于抗菌藥后，在洗去藥物的情況下，數(shù)量增加十倍所需的時間。一般為體外研究。數(shù)量增加十倍所需的時間。一般為體外研究。PAEPAE的大小反映抗菌藥物作用后細菌再生長延遲相的大小反映抗菌藥物作用后細菌再生長延遲相的長短，亦反映抗菌藥作用于細菌后的持續(xù)抑制作的長短，亦反映抗菌藥作用于細菌后的持續(xù)抑制作用用 。意義：確定給藥劑量和間隔、意義：確定給藥劑量和間隔、 指導臨床試驗設計及合理用藥指導臨床試驗設計及合

25、理用藥注意：體外注意：體外PAEPAE不能完全預測體內(nèi)不能完全預測體內(nèi)PAEPAE二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究編輯編輯ppt（二）含（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗生素新復方內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗生素新復方 近年來，國內(nèi)自主開發(fā)的由近年來，國內(nèi)自主開發(fā)的由-內(nèi)酰胺酶抑制劑與頭孢類或內(nèi)酰胺酶抑制劑與頭孢類或青霉素類抗生素組成的復方制劑的申報量日益增加，且涉及多青霉素類抗生素組成的復方制劑的申報量日益增加，且涉及多種組方、多種配比。種組方、多種配比。 -內(nèi)酰胺酶抑制劑：內(nèi)酰胺酶抑制劑：克拉維酸鉀、舒巴坦、他唑巴坦克拉維酸鉀、舒巴坦、他唑巴坦 抗生素：抗生素：頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢

26、噻肟、頭孢曲松、頭孢唑啉、頭孢呋辛頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢唑啉、頭孢呋辛阿莫西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、氨芐西林阿莫西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、氨芐西林抗生素與抗生素與-內(nèi)酰胺酶抑制劑合理組方是解決細菌耐藥性的有內(nèi)酰胺酶抑制劑合理組方是解決細菌耐藥性的有效手段之一。效手段之一。但如果盲目大量開發(fā)，則會增大細菌選擇性壓力、加重抗生但如果盲目大量開發(fā)，則會增大細菌選擇性壓力、加重抗生素濫用，造成更嚴重的耐藥。素濫用，造成更嚴重的耐藥。 二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究編輯編輯ppt（二）含（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復方內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生

27、素新復方 國外上市的復方：國外上市的復方：阿莫西林克拉維酸鉀阿莫西林克拉維酸鉀 AUGMENTIN （GSK）替卡西林鈉克拉維酸鉀替卡西林鈉克拉維酸鉀 TIMENTIN（GSK）氨芐西林鈉舒巴坦鈉氨芐西林鈉舒巴坦鈉 UNASYN （Pfizer）頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉 SULPERAZON （Pfizer）哌拉西林鈉他唑巴坦鈉哌拉西林鈉他唑巴坦鈉 TAZOCIN （ Wyeth ） 國內(nèi)已上市復方（除上述外）：國內(nèi)已上市復方（除上述外）：頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉 美洛西林鈉舒巴坦鈉美洛西林鈉舒巴坦鈉阿莫西林鈉舒巴坦鈉阿莫西林鈉舒巴坦鈉 哌拉西林鈉舒巴坦鈉哌拉西林鈉

28、舒巴坦鈉頭孢曲松鈉舒巴坦鈉頭孢曲松鈉舒巴坦鈉 頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉 頭孢他啶他唑巴坦鈉頭孢他啶他唑巴坦鈉二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究編輯編輯ppt（二）含（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復方內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復方二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究國外抗生素復方開發(fā)特點：國外抗生素復方開發(fā)特點：一般一種組方只由一家公司開發(fā)（知識產(chǎn)權）一般一種組方只由一家公司開發(fā)（知識產(chǎn)權）一般在一定區(qū)域、一段時期內(nèi)僅有一種配比上市應用一般在一定區(qū)域、一段時期內(nèi)僅有一種配比上市應用多配比中，酶抑制劑的量不變，增加

29、抗生素含量多配比中，酶抑制劑的量不變，增加抗生素含量國外開發(fā)多配比的考慮因素：國外開發(fā)多配比的考慮因素：需要更高的抗菌活性需要更高的抗菌活性防止耐藥性產(chǎn)生防止耐藥性產(chǎn)生提高臨床順應性提高臨床順應性針對特殊病原體導致的特殊感染針對特殊病原體導致的特殊感染編輯編輯ppt（二）含（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復方內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復方二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究關于印發(fā)關于印發(fā)-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素復方制劑技術評價原則的通知復方制劑技術評價原則的通知（國食藥監(jiān)注（國食藥監(jiān)注200644200644號號編輯編輯ppt（二）含（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生

30、素新復方內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復方4444號文涉及的內(nèi)容號文涉及的內(nèi)容：一般原則一般原則具體技術要求：具體技術要求： 立題依據(jù)立題依據(jù) 藥效學研究藥效學研究 毒理研究毒理研究 臨床研究臨床研究并針對新組方、已有組方新增配比的情況分別提出要求并針對新組方、已有組方新增配比的情況分別提出要求二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究編輯編輯ppt（二）含（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復方內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復方與立題依據(jù)相關的藥效學研究與立題依據(jù)相關的藥效學研究：1 1、提供多地區(qū)、多中心、大樣本、有代表性的流行、提供多地區(qū)、多中心、大樣本、有代表性的流行病學調(diào)查資料，說明目前擬開發(fā)

31、復方中的抗生素單藥病學調(diào)查資料，說明目前擬開發(fā)復方中的抗生素單藥在我國的臨床使用情況和耐藥現(xiàn)狀，并提供充分的證在我國的臨床使用情況和耐藥現(xiàn)狀，并提供充分的證據(jù)說明該抗生素已在國內(nèi)各地區(qū)廣泛存在較嚴重的耐據(jù)說明該抗生素已在國內(nèi)各地區(qū)廣泛存在較嚴重的耐藥并已嚴重影響了其單獨使用的療效。藥并已嚴重影響了其單獨使用的療效。2 2、提供依據(jù)說明擬組方的抗生素本身具有較強的抗、提供依據(jù)說明擬組方的抗生素本身具有較強的抗菌活性和菌活性和/ /或特殊的抗菌譜，在臨床治療當中具有其或特殊的抗菌譜，在臨床治療當中具有其他藥物或治療方案不可替代的地位。他藥物或治療方案不可替代的地位。二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗

32、感染藥物的藥效學研究編輯編輯ppt（二）含（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復方內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復方與立題依據(jù)相關的藥效學研究與立題依據(jù)相關的藥效學研究：3 3、提供依據(jù)說明擬組方的抗生素與酶抑制劑的、提供依據(jù)說明擬組方的抗生素與酶抑制劑的PK/PDPK/PD特征是基本吻合的，如消除半衰期相近、分布特征是基本吻合的，如消除半衰期相近、分布相似、二者有效濃度能夠共同維持足夠的作用時間等，相似、二者有效濃度能夠共同維持足夠的作用時間等，以保證其在體內(nèi)的協(xié)同作用。以保證其在體內(nèi)的協(xié)同作用。4 4、提供試驗數(shù)據(jù)說明國內(nèi)廣泛存在的耐藥菌株所產(chǎn)、提供試驗數(shù)據(jù)說明國內(nèi)廣泛存在的耐藥菌株所產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的具

33、體亞型，并證明其與所用酶抑制劑內(nèi)酰胺酶的具體亞型，并證明其與所用酶抑制劑的抗耐藥機制是吻合的。如耐藥菌株同時產(chǎn)生多種亞的抗耐藥機制是吻合的。如耐藥菌株同時產(chǎn)生多種亞型的酶，需說明所用酶抑制劑對多種酶亞型的作用情型的酶，需說明所用酶抑制劑對多種酶亞型的作用情況。況。二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究編輯編輯ppt（二）含（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復方內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復方配比篩選研究思路配比篩選研究思路：1 1、根據(jù)抑酶率曲線得出兩單藥配比的可能范圍。、根據(jù)抑酶率曲線得出兩單藥配比的可能范圍。2 2、在上述范圍內(nèi)選取多個配比，進行體外藥效學研、在上述范圍內(nèi)選取多個配比

34、，進行體外藥效學研究，得出藥效較好的幾個配比。究，得出藥效較好的幾個配比。3 3、通過體內(nèi)藥效學試驗進一步比較所選配比的體內(nèi)、通過體內(nèi)藥效學試驗進一步比較所選配比的體內(nèi)保護效果，確定臨床試驗擬用配比。保護效果，確定臨床試驗擬用配比。4 4、通過良好設計的臨床試驗明確所選配比在特定患、通過良好設計的臨床試驗明確所選配比在特定患者人群的有效性和安全性。者人群的有效性和安全性。二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究編輯編輯ppt（二）含（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復方內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復方藥效學研究項目及關注點藥效學研究項目及關注點：抑酶試驗：抑酶試驗：選用不同亞型標準菌株和近

35、選用不同亞型標準菌株和近2 2年臨床分離菌株的年臨床分離菌株的內(nèi)酰胺酶，研究擬用抗生素和酶抑制劑的不同配比對內(nèi)酰胺酶，研究擬用抗生素和酶抑制劑的不同配比對內(nèi)酰胺酶的抑酶作用，并與單藥進行比較，初步內(nèi)酰胺酶的抑酶作用，并與單藥進行比較，初步得出可能有效的配比范圍。得出可能有效的配比范圍。 二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究編輯編輯ppt（二）含（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復方內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復方藥效學研究項目及關注點藥效學研究項目及關注點：體外抗菌試驗體外抗菌試驗在抑酶試驗所得出的兩單藥配比的可能范圍內(nèi)，選取在抑酶試驗所得出的兩單藥配比的可能范圍內(nèi)，選取多個配比（包括

36、單藥對照），進行多個配比（包括單藥對照），進行MICMIC測定等，得出測定等，得出有效性較好的配比范圍。有效性較好的配比范圍。試驗結果應以抗生素單藥量計算。試驗結果應以抗生素單藥量計算。 二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究編輯編輯ppt（二）含（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復方內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復方藥效學研究項目及關注點藥效學研究項目及關注點：體外抗菌試驗體外抗菌試驗試驗菌株：試驗菌株：應有廣泛地域代表性的近應有廣泛地域代表性的近2 2年臨床分離菌株以滿足評價的需要。年臨床分離菌株以滿足評價的需要。在三個或以上地區(qū)的實驗室分別進行試驗，每個實驗室試驗菌在三個或以上地區(qū)的

37、實驗室分別進行試驗，每個實驗室試驗菌株數(shù)不少于株數(shù)不少于300300株。株。 對復方中抗生素單藥耐藥的產(chǎn)對復方中抗生素單藥耐藥的產(chǎn)內(nèi)酰胺酶菌株不少于內(nèi)酰胺酶菌株不少于800800株。株。 應采用一定數(shù)量的國際公認的標準產(chǎn)酶耐藥菌株。應采用一定數(shù)量的國際公認的標準產(chǎn)酶耐藥菌株。二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究編輯編輯ppt（二）含（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復方內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復方藥效學研究項目及關注點藥效學研究項目及關注點：體外抗菌試驗體外抗菌試驗抗菌活性的判斷標準與指標抗菌活性的判斷標準與指標 ：根據(jù)將酶抑制劑與抗生素聯(lián)合使用的目的，組方后應能使產(chǎn)酶根據(jù)將酶抑制

38、劑與抗生素聯(lián)合使用的目的，組方后應能使產(chǎn)酶菌由對抗生素耐藥轉為敏感。菌由對抗生素耐藥轉為敏感。因此應明確體外配比篩選試驗中細菌對藥物敏感與耐藥的判斷因此應明確體外配比篩選試驗中細菌對藥物敏感與耐藥的判斷標準，并提供相關依據(jù)。一般按標準，并提供相關依據(jù)。一般按CLSICLSI在在MICMIC測定中，應以測定中，應以MIC90MIC90為判斷敏感與耐藥的主要指標。為判斷敏感與耐藥的主要指標。 二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究編輯編輯ppt（二）含（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復方內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復方體外抗菌試驗舉例：體外抗菌試驗舉例：新復方新復方抗生素抗生素A A舒巴坦

39、鈉舒巴坦鈉體外試驗：體外試驗：A A舒巴坦鈉舒巴坦鈉1:11:1、2:12:1、4:14:1、8:18:1、A A、舒巴坦鈉、舒巴坦鈉結果（申請人）：四種不同配比對絕大部分受試菌的抗菌活性結果（申請人）：四種不同配比對絕大部分受試菌的抗菌活性均較均較A A單藥顯著提高（單藥顯著提高（MIC50MIC50顯著降低），其中顯著降低），其中4:14:1的體外抗菌的體外抗菌活性略強。因此選擇開發(fā)活性略強。因此選擇開發(fā)A A舒巴坦鈉舒巴坦鈉4:14:1。CLSICLSI標準：標準：A A對受試菌的對受試菌的MICMIC值值1616g/mlg/ml判斷為敏感，判斷為敏感， 64 64g/mlg/ml判斷為

40、耐藥判斷為耐藥 。所試四種配比對幾乎所有產(chǎn)酶菌的所試四種配比對幾乎所有產(chǎn)酶菌的MIC90MIC90均均6464g/ml g/ml 。因此可判斷盡管加入舒巴坦鈉后產(chǎn)酶菌對因此可判斷盡管加入舒巴坦鈉后產(chǎn)酶菌對A A的敏感性有所提高，的敏感性有所提高，但仍在耐藥范圍內(nèi)，即無實際療效價值。但仍在耐藥范圍內(nèi)，即無實際療效價值。 二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究編輯編輯ppt（二）含二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復方內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復方藥效學研究項目及關注點藥效學研究項目及關注點：體內(nèi)抗菌試驗體內(nèi)抗菌試驗針對體外抗菌試驗所得出的有效性較好的幾個配比針對體外抗菌試驗所得出的有效性較

41、好的幾個配比( (包括擬選配比兩側相鄰的配比包括擬選配比兩側相鄰的配比) )，在動物感染模型上，在動物感染模型上進一步比較體內(nèi)保護效果，求出進一步比較體內(nèi)保護效果，求出ED50ED50，并對結果進，并對結果進行統(tǒng)計學比較，初步確定組方配比。行統(tǒng)計學比較，初步確定組方配比。試驗結果應以抗生素單藥量計。試驗結果應以抗生素單藥量計。 二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究編輯編輯ppt（二）含（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復方內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復方藥效學研究項目及關注點藥效學研究項目及關注點：陽性對照藥的選擇陽性對照藥的選擇體外、體內(nèi)藥效學試驗中均應選擇與所開發(fā)復方作用體外、體內(nèi)

42、藥效學試驗中均應選擇與所開發(fā)復方作用機制相同的、公認目前有效性較好的已上市復方制劑機制相同的、公認目前有效性較好的已上市復方制劑作為陽性對照藥。作為陽性對照藥。 二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究編輯編輯ppt（三）抗（三）抗HIVHIV藥物藥物1 1、背景情況、背景情況創(chuàng)新性抗創(chuàng)新性抗HIVHIV新藥研發(fā)趨勢上升新藥研發(fā)趨勢上升抗抗HIVHIV藥物的研發(fā)與評價受到各方面的關注藥物的研發(fā)與評價受到各方面的關注非臨床有效性研究與評價存在一定難度非臨床有效性研究與評價存在一定難度國內(nèi)外已有相關共識：國內(nèi)外已有相關共識：Guidance for IndustryGuidance f

43、or Industry：Antiviral Drug Development Antiviral Drug Development Conducting Virology Studies and Submitting the Data to the Conducting Virology Studies and Submitting the Data to the Agency Agency ，F(xiàn)DAFDA，2005.52005.5抗抗HIVHIV藥物非臨床藥效學研究技術指導原則藥物非臨床藥效學研究技術指導原則 ，SFDASFDA，2006.122006.12二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感

44、染藥物的藥效學研究編輯編輯ppt（三）抗（三）抗HIVHIV藥物藥物2 2、一般考慮、一般考慮不同的抗不同的抗HIVHIV藥物作用機制不同，各有特點，可根據(jù)具體情況藥物作用機制不同，各有特點，可根據(jù)具體情況確定藥效學研究的內(nèi)容和順序。確定藥效學研究的內(nèi)容和順序。體外藥效學研究是闡明藥物具有抗體外藥效學研究是闡明藥物具有抗HIVHIV作用的基礎，是抗作用的基礎，是抗HIVHIV藥藥物研究與評價的基本內(nèi)容。物研究與評價的基本內(nèi)容。體內(nèi)藥效學研究對于進一步說明藥物的抗病毒作用、指導臨床體內(nèi)藥效學研究對于進一步說明藥物的抗病毒作用、指導臨床試驗有重要的參考價值。試驗有重要的參考價值。應闡明藥物作用的主

45、要靶點或病毒復制的階段，在此基礎上鼓應闡明藥物作用的主要靶點或病毒復制的階段，在此基礎上鼓勵進行深入的作用機制研究。勵進行深入的作用機制研究。HIVHIV具有高度的變異性，極易產(chǎn)生耐藥性。耐藥性研究有助于具有高度的變異性，極易產(chǎn)生耐藥性。耐藥性研究有助于確定藥物的臨床適用范圍，鼓勵進行該項研究。確定藥物的臨床適用范圍，鼓勵進行該項研究。聯(lián)合用藥的體外藥效學研究對抗聯(lián)合用藥的體外藥效學研究對抗HIVHIV藥物的臨床應用配伍有一藥物的臨床應用配伍有一定的提示作用，可視具體情況考慮進行此項研究。定的提示作用，可視具體情況考慮進行此項研究。 二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究編輯編輯

46、ppt（三）抗（三）抗HIVHIV藥物藥物二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究3 3、主要研究內(nèi)容：、主要研究內(nèi)容：體外藥效學研究體外藥效學研究試驗系統(tǒng)：試驗系統(tǒng)： 易感細胞系易感細胞系傳代人傳代人T T淋巴細胞淋巴細胞 原代人外周血淋巴細胞原代人外周血淋巴細胞 人工構建細胞系人工構建細胞系 多種多種HIVHIV毒株毒株實驗室傳代株實驗室傳代株 臨床分離株臨床分離株 耐藥株耐藥株 各種亞型毒株各種亞型毒株編輯編輯ppt（三）抗（三）抗HIVHIV藥物藥物二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究3 3、主要研究內(nèi)容：、主要研究內(nèi)容：體外藥效學研究體外藥效學研究 實驗室

47、適應株：來源方便實驗室適應株：來源方便 臨床分離株：更好地預測臨床有效性臨床分離株：更好地預測臨床有效性 耐藥株：為耐藥性特點提供信息耐藥株：為耐藥性特點提供信息 各種亞型毒株：基于各種亞型毒株：基于HIVHIV病毒易變異病毒易變異編輯編輯ppt（三）抗（三）抗HIVHIV藥物藥物二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究3 3、主要研究內(nèi)容：、主要研究內(nèi)容：體外藥效學研究體外藥效學研究對照組的設置：對照組的設置： 空白對照組：細胞空白對照組：細胞 陽性對照組：陽性對照藥病毒細胞陽性對照組：陽性對照藥病毒細胞 陰性對照組：藥物溶媒病毒細胞陰性對照組：藥物溶媒病毒細胞 病毒對照組：病毒

48、細胞病毒對照組：病毒細胞 藥物對照組：受試藥物細胞藥物對照組：受試藥物細胞 試驗組：受試藥物病毒細胞試驗組：受試藥物病毒細胞編輯編輯ppt（三）抗（三）抗HIVHIV藥物藥物二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究3 3、主要研究內(nèi)容：、主要研究內(nèi)容：體外藥效學研究體外藥效學研究設置多個對照組的意義：設置多個對照組的意義： 排除影響因素：病毒、宿主細胞、溶媒排除影響因素：病毒、宿主細胞、溶媒 驗證試驗系統(tǒng)：陽性對照藥驗證試驗系統(tǒng)：陽性對照藥陽性對照藥的選擇：已上市同類藥物陽性對照藥的選擇：已上市同類藥物 公認有效藥物公認有效藥物感染和給藥的次序感染和給藥的次序: : 同時培養(yǎng)同時培

49、養(yǎng)/ /先攻毒后給藥先攻毒后給藥/ /先給藥后攻毒先給藥后攻毒編輯編輯ppt（三）抗（三）抗HIVHIV藥物藥物二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究3 3、主要研究內(nèi)容、主要研究內(nèi)容：體外藥效學研究體外藥效學研究檢測指標：檢測指標： 細胞病變細胞病變 p24p24抗原濃度抗原濃度 逆轉錄酶活性逆轉錄酶活性藥效評價指標藥效評價指標治療指數(shù)治療指數(shù)TITITC50 /IC50TC50 /IC50編輯編輯ppt（三）抗（三）抗HIVHIV藥物藥物二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究3 3、主要研究內(nèi)容：、主要研究內(nèi)容：體外藥效學研究體外藥效學研究例：例：國外某抗國外某

50、抗HIVHIV新藥進行的體外藥效學研究：新藥進行的體外藥效學研究：對對HIV-1HIV-1逆轉錄酶的抑制作用逆轉錄酶的抑制作用體外細胞毒性體外細胞毒性體外抗體外抗HIV-1HIV-1臨床分離株活性（臨床分離株活性（TI=16000TI=16000）人血清蛋白的影響人血清蛋白的影響體外對體外對HIV-1HIV-1臨床分離株的選擇壓力臨床分離株的選擇壓力體外對體外對NNRTINNRTI耐藥耐藥HIV-1HIV-1株的選擇壓力株的選擇壓力對包含一個或兩個對包含一個或兩個NNRTINNRTI耐藥突變得耐藥突變得SDMSDM毒株的抗病毒活性毒株的抗病毒活性對循環(huán)對循環(huán)NNRTINNRTI耐藥耐藥HIV-

51、1HIV-1株的抗病毒活性株的抗病毒活性與其它抗與其它抗HIVHIV藥聯(lián)合用藥藥聯(lián)合用藥編輯編輯ppt（三）抗（三）抗HIVHIV藥物藥物二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究3 3、主要研究內(nèi)容：、主要研究內(nèi)容：體內(nèi)藥效學研究體內(nèi)藥效學研究 目前尚缺乏理想的目前尚缺乏理想的HIVHIV感染動物模型感染動物模型 ，但體內(nèi)藥效，但體內(nèi)藥效學研究對于進一步說明藥物的抗病毒作用、指導臨床學研究對于進一步說明藥物的抗病毒作用、指導臨床試驗仍有重要的參考價值。試驗仍有重要的參考價值。動物模型：動物模型： 猴猴SIVSIV感染模型感染模型 SCID-hu SCID-hu 小鼠模型（小鼠模型（

52、人淋巴組織重建的嚴重聯(lián)合免疫缺陷小鼠人淋巴組織重建的嚴重聯(lián)合免疫缺陷小鼠 ） 黑猩猩HIV1感染模型 鼠白血病病毒感染模型 編輯編輯ppt（三）抗（三）抗HIVHIV藥物藥物二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究3 3、主要研究內(nèi)容：、主要研究內(nèi)容：體內(nèi)藥效學研究體內(nèi)藥效學研究觀察指標觀察指標與臨床療效評價指標相對應：與臨床療效評價指標相對應：病毒學病毒學：病毒滴度、病毒抗原量以及病毒載量，耐：病毒滴度、病毒抗原量以及病毒載量，耐藥性病毒的分離和鑒定等藥性病毒的分離和鑒定等免疫學免疫學：CD4+/ CD8+CD4+/ CD8+細胞數(shù)、淋巴細胞功能等細胞數(shù)、淋巴細胞功能等臨床臨床：

53、癥狀、發(fā)病率和死亡率：癥狀、發(fā)病率和死亡率組織病理學組織病理學： 組織病理學變化組織病理學變化 對照組設置：病毒感染對照組對照組設置：病毒感染對照組 同類陽性藥對照組同類陽性藥對照組編輯編輯ppt（三）抗（三）抗HIVHIV藥物藥物二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究3 3、主要研究內(nèi)容：、主要研究內(nèi)容：作用機制研究作用機制研究目的和內(nèi)容：對藥物作用靶點進行初步確定目的和內(nèi)容：對藥物作用靶點進行初步確定 確定藥物特異性抑制病毒復制或病毒特定功能的能力確定藥物特異性抑制病毒復制或病毒特定功能的能力意義：進一步闡明藥物的抗意義：進一步闡明藥物的抗HIVHIV作用作用 確定藥物的臨床

54、治療定位確定藥物的臨床治療定位 確定聯(lián)合用藥方案確定聯(lián)合用藥方案 預測藥物的毒性預測藥物的毒性 闡明耐藥機理闡明耐藥機理 機制研究是有效性評價的補充。機制研究是有效性評價的補充。在缺乏充分的體外、體內(nèi)有效性支持時更為重要。在缺乏充分的體外、體內(nèi)有效性支持時更為重要。編輯編輯ppt（三）抗（三）抗HIVHIV藥物藥物二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究3 3、主要研究內(nèi)容：、主要研究內(nèi)容：抗抗HIVHIV耐藥株研究耐藥株研究研究內(nèi)容：在體外選擇耐藥病毒研究內(nèi)容：在體外選擇耐藥病毒 基因型分析基因型分析 表型分析表型分析 交叉耐藥性交叉耐藥性關注問題：藥物對關注問題：藥物對HIVH

55、IV耐藥毒株是否有抗病毒活性耐藥毒株是否有抗病毒活性 藥物是否容易誘導病毒產(chǎn)生耐藥性藥物是否容易誘導病毒產(chǎn)生耐藥性 耐藥性毒株的基因型和表型耐藥性特性耐藥性毒株的基因型和表型耐藥性特性 編輯編輯ppt（三）抗三）抗HIVHIV藥物藥物二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的藥效學研究4 4、體外、體內(nèi)、作用機制研究的互補性：、體外、體內(nèi)、作用機制研究的互補性：技術手段和條件的限制技術手段和條件的限制研究的順序和側重不是一成不變的研究的順序和側重不是一成不變的各項研究互相支持和印證各項研究互相支持和印證編輯編輯ppt（三）抗（三）抗HIVHIV藥物藥物二、抗感染藥物的藥效學研究二、抗感染藥物的

56、藥效學研究4 4、體外、體內(nèi)、作用機制研究的互補性：、體外、體內(nèi)、作用機制研究的互補性：舉例：某創(chuàng)新藥舉例：某創(chuàng)新藥B B進行的藥效學研究進行的藥效學研究機制研究：趨化因子受體結合試驗機制研究：趨化因子受體結合試驗體外試驗：抗體外試驗：抗HIV-1HIV-1實驗株實驗株 抗抗HIV-1HIV-1臨床分離株臨床分離株 抗抗SIVSIV病毒病毒體內(nèi)試驗：食蟹猴體內(nèi)試驗：食蟹猴SIVSIV感染模型感染模型編輯編輯ppt三、抗銀屑病藥物的藥效學研究三、抗銀屑病藥物的藥效學研究銀屑病及其發(fā)病機制銀屑病及其發(fā)病機制銀屑?。阂员砥そ琴|(zhì)形成細胞過度增殖和分化不全、真皮淺層銀屑?。阂员砥そ琴|(zhì)形成細胞過度增殖和分

57、化不全、真皮淺層微血管擴張并伴有炎癥反應為病理特征的表皮角化性皮膚病微血管擴張并伴有炎癥反應為病理特征的表皮角化性皮膚病編輯編輯ppt三、抗銀屑病藥物的藥效學研究三、抗銀屑病藥物的藥效學研究藥效學研究藥效學研究體外實驗：體外實驗：對角質(zhì)形成細胞增殖的影響對角質(zhì)形成細胞增殖的影響編輯編輯ppt三、抗銀屑病藥物的藥效學研究三、抗銀屑病藥物的藥效學研究藥效學研究藥效學研究體內(nèi)實驗：體內(nèi)實驗：銀屑病的基本表皮病理特征是表皮細胞銀屑病的基本表皮病理特征是表皮細胞增殖過快增殖過快和和角化不全角化不全，以下兩種模型較為經(jīng)典：以下兩種模型較為經(jīng)典：編輯編輯ppt三、抗銀屑病藥物的藥效學研究三、抗銀屑病藥物的藥

58、效學研究藥效學研究藥效學研究體內(nèi)實驗：體內(nèi)實驗：其他模型：其他模型：對鹽酸普奈洛爾所致豚鼠耳部皮膚銀屑樣皮損的影響對鹽酸普奈洛爾所致豚鼠耳部皮膚銀屑樣皮損的影響編輯編輯ppt四、抗腫瘤藥物的藥效學研究四、抗腫瘤藥物的藥效學研究抗腫瘤創(chuàng)新藥的研發(fā)現(xiàn)狀和特點抗腫瘤創(chuàng)新藥的研發(fā)現(xiàn)狀和特點惡性腫瘤疾病的發(fā)病率不斷上升惡性腫瘤疾病的發(fā)病率不斷上升惡性腫瘤是城市居民前十位死因之首惡性腫瘤是城市居民前十位死因之首惡性腫瘤、腦血管病、心臟病、呼吸系病、損傷及中毒、內(nèi)分惡性腫瘤、腦血管病、心臟病、呼吸系病、損傷及中毒、內(nèi)分泌營養(yǎng)和代謝疾病、消化系病、泌尿生殖系病、神經(jīng)系病、精泌營養(yǎng)和代謝疾病、消化系病、泌尿生殖

59、系病、神經(jīng)系病、精神障礙，前十位合計占死亡總數(shù)的神障礙，前十位合計占死亡總數(shù)的90.490.4 （衛(wèi)生部（衛(wèi)生部20062006年報年報告）告）20072007年我國惡性腫瘤發(fā)病率男性為年我國惡性腫瘤發(fā)病率男性為130.3130.3305.4/10305.4/10萬人，女萬人，女性為性為39.539.5248.7/10248.7/10萬人萬人男性前十位腫瘤（占男性前十位腫瘤（占8686）：肺癌、胃癌、肝癌、結腸）：肺癌、胃癌、肝癌、結腸/ /直腸直腸 癌、食管癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、腦腫瘤。癌、食管癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、腦腫瘤。女性前十位腫瘤（占女性前十位腫瘤（占82

60、82）：乳腺癌、肺癌、結腸）：乳腺癌、肺癌、結腸/ /直腸癌、直腸癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、食管癌、子宮癌、腦腫瘤。胃癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、食管癌、子宮癌、腦腫瘤。( (第第十屆全國臨床腫瘤學大會十屆全國臨床腫瘤學大會,2007 ),2007 )編輯編輯ppt四、抗腫瘤藥物的藥效學研究四、抗腫瘤藥物的藥效學研究抗腫瘤創(chuàng)新藥的研發(fā)現(xiàn)狀和特點抗腫瘤創(chuàng)新藥的研發(fā)現(xiàn)狀和特點新藥品種數(shù)量多、類別多新藥品種數(shù)量多、類別多研發(fā)和上市數(shù)量僅次于抗感染藥物研發(fā)和上市數(shù)量僅次于抗感染藥物類別：分子靶向制劑（如酪氨酸激酶抑制劑的類別：分子靶向制劑（如酪氨酸激酶抑制劑的VEGFVEGF、EGFREGFR、