中國協(xié)和醫(yī)科大學藥理學－藥動學

1、2022/3/61藥理學藥理學 Pharmacology中國協(xié)和醫(yī)科大學藥理學系2022/3/622022/3/63 藥物藥物(drug) 預防、診斷及治療疾病的化學物質(zhì) 影響器官生理功能和/或細胞代謝的物質(zhì)與毒物沒有本質(zhì)的區(qū)別2022/3/64藥物藥物中藥神農(nóng)本草經(jīng)本草綱目（1892種）化學藥 植物中分離、提取活性成分罌粟 嗎啡麻黃 麻黃堿化學合成：全合成、半人工合成2022/3/65v研究藥物與機體（含病原體）相互作用及作用規(guī)律研究藥物與機體（含病原體）相互作用及作用規(guī)律的學科的學科作用，作用機制 (不良反應(yīng)， 適應(yīng)癥)體內(nèi)過程（吸收、分布、代謝、排泄） 血藥濃度隨時間變化過程2022/3

2、/66藥理學藥理學Pharmacology2022/3/67藥物代謝動力學藥物代謝動力學Pharmacokinetics研究內(nèi)容：研究內(nèi)容：v藥物體內(nèi)過程藥物體內(nèi)過程 機體對藥物的處置機體對藥物的處置 （disposition）吸收吸收(absorption)分布分布 (distribution)代謝代謝(metabolism)排泄排泄 (excretion)v體內(nèi)藥物濃度（血藥濃度）動力學規(guī)律2022/3/68藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運FreeBound組織器官組織器官SYSTEMIC CIRCULATION游離型藥游離型藥結(jié)合型藥結(jié)合型藥吸收吸收排泄排泄生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化代謝物代謝

3、物作用部位作用部位FreeBound2022/3/69藥物代謝動力學藥物代謝動力學 藥物的轉(zhuǎn)運藥物的轉(zhuǎn)運藥物在體內(nèi)的跨膜轉(zhuǎn)運方式：藥物在體內(nèi)的跨膜轉(zhuǎn)運方式： 濾過濾過(filtration，水溶性擴散，水溶性擴散) 簡單擴散簡單擴散(simple diffusion， 脂溶性擴散，被動擴散脂溶性擴散，被動擴散) 載體轉(zhuǎn)運載體轉(zhuǎn)運(carrier-mediated transport)主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散易化擴散2022/3/610藥物代謝動力學藥物代謝動力學 藥物的轉(zhuǎn)運藥物的轉(zhuǎn)運濾過濾過(filtration，水溶性擴散，水溶性擴散)特點： 借助于流體靜壓或滲透壓 通過細胞膜的水性信道 極

4、性或非極性的水溶性物質(zhì) 被動轉(zhuǎn)運2022/3/611藥物代謝動力學藥物代謝動力學 藥物的轉(zhuǎn)運藥物的轉(zhuǎn)運簡單擴散簡單擴散(simple diffusion， 脂溶性擴散，被動擴散脂溶性擴散，被動擴散)特點： 絕大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運方式 被動轉(zhuǎn)運 非極性藥物分子，脂溶性與一定的水溶性 通過速度與膜兩側(cè)藥物濃度差和藥物脂溶性成正比2022/3/612藥物代謝動力學藥物代謝動力學 藥物的轉(zhuǎn)運藥物的轉(zhuǎn)運載體轉(zhuǎn)運載體轉(zhuǎn)運(carrier-mediated transport)特點： 需與特殊的跨膜蛋白結(jié)合 具有選擇性、飽和性、競爭性 方式：主動轉(zhuǎn)運：需耗能易化擴散：不需耗能，被動轉(zhuǎn)運2022/3/613藥物代

5、謝動力學藥物代謝動力學 藥物的轉(zhuǎn)運藥物的轉(zhuǎn)運藥物在體內(nèi)的跨膜轉(zhuǎn)運方式： 被動轉(zhuǎn)運(passive transport) 簡單擴散(simple diffusion) 主動轉(zhuǎn)運(active transport) 2022/3/614藥物代謝動力學藥物代謝動力學 藥物的轉(zhuǎn)運藥物的轉(zhuǎn)運2022/3/615藥物代謝動力學藥物代謝動力學藥物代謝動力學藥物代謝動力學藥物代謝動力學藥物代謝動力學 藥物的轉(zhuǎn)運藥物的轉(zhuǎn)運藥物的轉(zhuǎn)運藥物的轉(zhuǎn)運藥物的轉(zhuǎn)運藥物的轉(zhuǎn)運2022/3/616體液pH對弱酸弱堿類藥物簡單擴散的影響藥物代謝動力學藥物代謝動力學 藥物的轉(zhuǎn)運藥物的轉(zhuǎn)運 簡單擴散簡單擴散pKapH10HAApKa

6、pHHAAlogHAAlogpHpKaHAAHKaAHHA 分分子子型型解解離離型型即即2022/3/617體液pH對弱堿類藥物簡單擴散的影響藥物代謝動力學藥物代謝動力學 藥物的轉(zhuǎn)運藥物的轉(zhuǎn)運 簡單擴散簡單擴散pH-pKa10分子型型解即BBHpHpKaBBHlogBBHlogpHpKaBHBlogpHpKaBHBHKaBHBH離2022/3/6182022/3/619膜兩側(cè)不同pH狀態(tài)，弱酸弱堿類藥物簡單擴散達平衡時，膜兩側(cè)濃度比較：藥物代謝動力學藥物代謝動力學藥物代謝動力學藥物代謝動力學藥物代謝動力學藥物代謝動力學 藥物的轉(zhuǎn)運藥物的轉(zhuǎn)運藥物的轉(zhuǎn)運藥物的轉(zhuǎn)運藥物的轉(zhuǎn)運藥物的轉(zhuǎn)運 簡單擴散簡單

7、擴散簡單擴散簡單擴散簡單擴散簡單擴散例：某弱酸性藥物 pKa=5.4分子型 離子型 藥物總量 （分子型+離子型）離子障離子障2022/3/620藥物的體內(nèi)過程（藥物的體內(nèi)過程（ADME）機體對藥物的處置（機體對藥物的處置（disposition）v吸收 absorptionv分布 distributionv代謝 metabolismv排泄 elimination藥物代謝動力學藥物代謝動力學藥物代謝動力學藥物代謝動力學藥物代謝動力學藥物代謝動力學2022/3/621藥物代謝動力學藥物代謝動力學藥物代謝動力學藥物代謝動力學藥物代謝動力學藥物代謝動力學 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物

8、的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程 吸收吸收吸收吸收吸收吸收2022/3/622藥物代謝動力學藥物代謝動力學 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程 吸收吸收2022/3/623藥物代謝動力學藥物代謝動力學 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程 吸收吸收2022/3/6242022/3/625v舌下 sublingual (SL) = under tongue藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程 吸收吸收吸收吸收吸收吸收2022/3/626迅速或連續(xù)準確進入體循環(huán)，無吸收過程，急重癥治療，一定危險性藥物經(jīng)注射部位的毛細血管吸收，吸收較快且完全，注射量有限，只適

9、用于水溶液藥物藥物吸收較皮下注射快（因肌內(nèi)組織血管豐富），混懸液或油溶液（因其吸收緩慢，作用持久）2022/3/627上呼吸道 10 m以上微粒v 細支氣管 210 m微粒v 肺泡吸收 小于2 m微粒v 可隨呼氣呼出小于0.5 m微粒（滴眼、滴鼻、噴喉、敷傷口、擦皮膚 ）2022/3/628藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程 吸收吸收吸收吸收吸收吸收2022/3/629Topical: on the skin藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程 吸收吸收吸收吸收吸收吸收2022/3/630Exam

10、ple: absorbed藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程 吸收吸收吸收吸收吸收吸收2022/3/631Example:硝酸甘油（Nitroglycerin）RouteIVSLTransdermal Onset . immediate. . 1-3 min . 40-60 min藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程 吸收吸收吸收吸收吸收吸收2022/3/632藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程 分布分布分布分布分布分布2022/3/633與血漿蛋

11、白結(jié)合 D + P DP 競爭置換 結(jié)合型99% 游離型1% 結(jié)合型98% 游離型2%再分布：如硫噴妥鈉 胞內(nèi)外分布 pH7.4 pH7.0 2022/3/634藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程 分布分布 生物膜屏障生物膜屏障2022/3/635藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程 分布分布分布分布分布分布 胎盤屏障胎盤屏障胎盤屏障胎盤屏障胎盤屏障胎盤屏障 2022/3/636藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程 代謝代謝代謝代謝代謝代謝藥物在機體內(nèi)發(fā)生化學變化的過程肝臟，肝外部位（腸、腎臟、大腦等）代

12、謝失活、代謝活化、毒性增加 相反應(yīng)（第一步）： 氧化 還原 水解 極性增加 相反應(yīng)（第二步）：結(jié)合反應(yīng) 極性進一步增加 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸2022/3/637藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程 代謝代謝代謝代謝代謝代謝2022/3/638v藥酶誘導劑：藥酶誘導劑： 如氯化烴殺蟲劑（DDT類）、乙醇、巴比妥類催眠藥、抗驚厥藥、降血糖藥、抗風濕藥、腎上腺皮質(zhì)激素、灰黃霉素、還有環(huán)境中的許多物質(zhì)，包括食品添加劑在內(nèi)，都是酶誘導劑v藥酶抑制劑：藥酶抑制劑： 藥酶誘導需要時間來合成新酶，而對已經(jīng)存在的酶的抑制作用卻是立即出現(xiàn)的。抑制藥酶的

13、藥物（主要有茶堿、環(huán)孢素、華法林、特非那丁、西咪替丁、氯丙嗪、氯霉素、異煙肼及雙香豆素），能加強和延長由這些酶所代謝的藥物的作用2022/3/6392022/3/6402022/3/641藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程 排泄排泄排泄排泄排泄排泄藥物的原形或代謝產(chǎn)物通過排泄或分泌器官排出體外的過程2022/3/642腎臟 Renal Systemvprimary site of drug eliminationvonly unbound drug can be filtered by glomerulivlipid soluble drugs

14、 are passively reabsorbed藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程 排泄排泄排泄排泄排泄排泄 腎排泄腎排泄腎排泄腎排泄腎排泄腎排泄2022/3/643v尿液 pH 對藥物排泄的影響 acidic urine = valkaline drugs eliminated vacid drugs reabsorbedalkaline urine = - acid drugs eliminated - alkaline drugs absorbedvrenal disease/ decreased clearance affects d

15、rug dosage藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程 排泄排泄排泄排泄排泄排泄 腎臟排泄腎臟排泄腎臟排泄腎臟排泄腎臟排泄腎臟排泄2022/3/644弱酸性的藥物不易在弱酸性的尿液中排出弱酸性的藥物不易在弱酸性的尿液中排出2022/3/645腸肝循環(huán)（hepatoenteral circulation)藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程 排泄排泄排泄排泄排泄排泄 膽汁排泄膽汁排泄膽汁排泄膽汁排泄膽汁排泄膽汁排泄2022/3/646vbreast milkacidic = high concent

16、ration of alkaline drugs vlungsinhalation drugs main route of elimination 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程 排泄排泄排泄排泄排泄排泄 其它排泄途徑其它排泄途徑其它排泄途徑其它排泄途徑其它排泄途徑其它排泄途徑2022/3/6472022/3/648ktCCkdtdCkCdtdCt002022/3/649ktCCt0lnlnkt0teCCkCdtdC1tkCCt303. 2loglog0kkttCCkt693. 02lnlnln2/102022/3/6502022/3/65

17、12022/3/6522022/3/653 2022/3/6542022/3/655ssssssssCCCC恒速靜脈滴流時僅有穩(wěn)態(tài)血濃度均值穩(wěn)態(tài)血濃度谷值穩(wěn)態(tài)血濃度峰值minmaxVdtDFCVdDFVdeDFCtk2/1ssssmax44. 1)5 . 01 ()1 (2/12022/3/6562022/3/657基本達到穩(wěn)態(tài)濃度需要的時間：基本達到穩(wěn)態(tài)濃度需要的時間：2/1/max)21(11)1 ()1 ()1 (tnnnnrrDFrrDFAA2022/3/6582022/3/659藥代動力學一些重要參數(shù)半衰期（半衰期（Half-Life，t1/2) 一般指血漿半衰期 Give 100

18、mg of a drug 1 half-life . 50 2 half-lives 25 3 half-lives .12.5 4 half-lives 6.25 5 half-lives 3.125 6 half-lives . 1.562022/3/660藥代動力學一些重要參數(shù)藥代動力學一些重要參數(shù)表觀分布容積表觀分布容積 （apparent volume of distribution，Vd)CXVdCX/則為分布達平衡時血漿濃度若體內(nèi)藥量為2022/3/661體重體重70kg70kg的個體體液組成的個體體液組成：總水：總水：42L：藥物分子量小或疏水，藥物分子量小或疏水，易于從細胞間隙進入組織間液也能跨易于從細胞間隙進入組織間液也能跨細胞膜進入細胞。其分布體積與總體細胞膜進入細胞。其分布體積與總體液之和相近液之和相近細胞內(nèi)液細胞內(nèi)液 28L：細胞外液：細胞外液：14L組織間液組織間液 10L：藥物分子量小或親水，藥物分子量小或親水，易于從細胞間隙進入組織間液易于從細胞間隙進入組織間液 但不能但不能跨細胞膜進入細胞。其分布體積與血跨細胞膜進入細胞。其分布體積與血漿和組織間