化學(xué)藥物口服緩控釋制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則

1、化學(xué)藥物口服緩控釋制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(第二稿二OO六年十月目錄一、概述 (2二、口服緩控釋制劑研究的基本思路 (2三、制備口服緩控釋制劑的常用技術(shù) (4(一膜包衣緩控釋技術(shù) (5(二骨架緩控釋技術(shù) (5(三滲透泵技術(shù) (6(四其他技術(shù) (6四、釋放度研究的基本原則與要求 (6(一釋放度研究的總體考慮 (6(二具體的技術(shù)要求 (7(三質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中釋放度檢查方法的建立 (10五、處方與制備工藝研究 (12(一處方工藝前工作 (12(二處方的篩選和優(yōu)化 (13(三制備工藝研究 (14六、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定 (15七、穩(wěn)定性研究 (15八、參考文獻(xiàn) (16九、著者 (16一、概述口服緩控釋制劑

2、系指用藥后能在較長時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物的制劑。緩控釋制劑中的藥物按適當(dāng)?shù)乃俣染徛尫挪⑽?血藥濃度“峰谷”波動較小,可避免超過治療血藥濃度范圍的毒副作用,又能較長時(shí)間保持在有效濃度范圍之內(nèi)以維持療效。與普通制劑比較,緩控釋制劑可延長治療作用持續(xù)時(shí)間,降低毒副作用,減少用藥次數(shù),方便病人用藥,改善用藥的依從性。本指導(dǎo)原則主要針對化學(xué)藥物口服緩控釋制劑,對其藥學(xué)研究工作的基本思路、基本原則、一般方法等進(jìn)行闡述,以期為藥品注冊申請人的相關(guān)研發(fā)工作提供參考。研制已有國家標(biāo)準(zhǔn)的緩控釋制劑,亦可在參考已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則基礎(chǔ)上,結(jié)合本指導(dǎo)原則的主要思路開展研究工作。本指導(dǎo)原則基本內(nèi)容共分六

3、個(gè)部分。除概述部分外,第二部分對口服緩控釋制劑研究的基本思路進(jìn)行了討論,第三、四部分簡要介紹了口服緩控釋制劑的常用制備技術(shù)及釋放度研究的基本原則,第五、六、七部分則分別對口服緩控釋制劑處方工藝研究、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定、以及穩(wěn)定性研究工作進(jìn)行了討論。由于制劑藥學(xué)研究的一般性要求已有相關(guān)指導(dǎo)原則發(fā)布,故本指導(dǎo)原則重點(diǎn)討論口服緩控釋制劑在藥學(xué)研究工作方面的特殊性問題及與普通口服固體制劑不同之處,對一般性問題不再做詳細(xì)闡述。二、口服緩控釋制劑研究的基本思路如前所述,口服緩控釋制劑的特點(diǎn)是通過延緩制劑中藥物的釋放,達(dá)到降低血藥濃度“峰谷”波動,延長作用時(shí)間,減少服藥次數(shù)的目的。雖然口服緩控釋制劑有其

4、顯著的優(yōu)點(diǎn),但并不是所有的口服藥物都適合制成緩控釋制劑。從治療學(xué)方面,毒性極大、治療窗很窄、血藥濃度與藥效沒有相關(guān)性的藥物不宜制成緩控釋制劑。某些濃度依賴型抗生素,其抗菌效果依賴于峰濃度,原則上不適宜制成緩控釋制劑。從藥物理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)方面,溶解度差、劑量很大、半衰期很短或很長、吸收不規(guī)則或吸收差、體內(nèi)吸收部位受限的藥物制成口服緩控釋制劑應(yīng)特別慎重,必需充分考慮制成緩控釋制劑后對溶出、吸收、蓄積效應(yīng)等的改變或影響,應(yīng)在立題前,充分調(diào)研有關(guān)的文獻(xiàn)資料或進(jìn)行必要的前期實(shí)驗(yàn)研究以掌握相關(guān)的信息。例如,溶解度很差的藥物考慮制成緩控釋制劑,應(yīng)采用固體分散等適當(dāng)方式改善其溶解度。體內(nèi)在特定部位(如小

5、腸上端吸收的藥物制成緩控釋制劑,應(yīng)采用適當(dāng)方式延長制劑在該部位的滯留及釋放藥物的時(shí)間,以保證藥物吸收完全。因此,口服緩控釋制劑的研發(fā)立題應(yīng)根據(jù)臨床治療的需要、藥物的理化性質(zhì)及生物學(xué)性質(zhì)等綜合考慮確定。確定立題后,應(yīng)結(jié)合處方前工作基礎(chǔ),初步確定擬采用的制劑技術(shù),并建立初步的釋放度檢查方法,進(jìn)行制劑處方工藝的篩選研究。緩控釋制劑釋藥的原理主要有控制溶出、擴(kuò)散或溶蝕,或溶蝕與擴(kuò)散、溶出相結(jié)合,也可利用滲透壓或離子交換機(jī)制。應(yīng)根據(jù)藥物本身的特點(diǎn)、輔料的可獲得性、放大生產(chǎn)的可行性等方面綜合考慮選擇適當(dāng)?shù)目刂扑幬镝尫欧椒āｓw外釋放度是口服緩控釋制劑處方工藝篩選的重要指標(biāo)。在其他基本技術(shù)指標(biāo)(如緩控釋片的外

6、觀、硬度,顆粒的可壓性、流動性等符合要求的前提下,通常主要以達(dá)到預(yù)期的體外釋放行為作為臨床前處方工藝篩選的目標(biāo)。需要注意的是,制劑的體外釋放行為與采用的釋放度測定條件(方法、介質(zhì)、轉(zhuǎn)速等具有密切關(guān)系,在不同的釋放度測定條件下可能呈現(xiàn)不同的體外釋放行為。因此,緩控釋制劑的處方工藝篩選、釋放度測定方法研究及釋放度目標(biāo)確定之間是相互依托的關(guān)系,研究工作初期建立的釋放度測定方法需要結(jié)合處方工藝研究中得到的信息進(jìn)行修訂完善。由于體內(nèi)消化道的差異,口服緩控釋制劑臨床前的動物藥動學(xué)研究一般僅作為判斷其在體內(nèi)具有緩控釋特征的參考,其主要目的是考察緩控釋制劑是否存在突釋現(xiàn)象,以保證進(jìn)行臨床試驗(yàn)的安全性?？诜徔?/p>

7、釋制劑的設(shè)計(jì)目標(biāo)是延緩制劑在體內(nèi)釋放藥物的速度,以保持血藥濃度平穩(wěn)。因此,在完成臨床前研究工作,即處方工藝基本確定、建立臨床樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和進(jìn)行初步穩(wěn)定性考察后,須通過臨床試驗(yàn)(單劑量和多劑量人體藥代動力學(xué)試驗(yàn),新的緩控釋制劑還需進(jìn)行隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)以證實(shí)制劑的緩控釋特征是否符合設(shè)計(jì)要求。單次給藥試驗(yàn)旨在比較受試者于空腹?fàn)顟B(tài)下服用緩控釋制劑后與參比制劑的吸收速度和吸收程度,以確認(rèn)制劑的緩控釋藥代動力學(xué)特征。多次給藥試驗(yàn)旨在比較受試制劑與參比制劑多次連續(xù)給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí),藥物的吸收程度、穩(wěn)態(tài)血藥濃度和波動情況。若體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果未達(dá)到設(shè)計(jì)目標(biāo),應(yīng)結(jié)合體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果提供的信息對制劑的處方工藝、釋放度測定方法等

8、進(jìn)行修改完善,重新進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)?？煽紤]在臨床研究階段選擇兩種或三種不同釋藥速度(如釋藥速度分別在初擬的釋放度限度的低、中、高限的處方同時(shí)進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn),比較其體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線,一則有利于選出具有恰當(dāng)體內(nèi)釋放速度的處方,同時(shí)也有利于進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性的研究。三、制備口服緩控釋制劑的常用技術(shù)可以用多種制劑技術(shù)制備口服緩控釋制劑,目前常用的有膜包衣緩控釋技術(shù)、骨架緩控釋技術(shù)和滲透泵技術(shù)。(一膜包衣緩控釋技術(shù)膜包衣緩控釋技術(shù)是常用的緩控釋制劑制備技術(shù)之一,片劑、顆粒、小丸甚至藥物粉末均可包衣。膜包衣緩控釋技術(shù)通過包衣膜控制藥物擴(kuò)散到消化道體液的速度,控制和調(diào)節(jié)制劑中藥物的釋放速度。藥物性質(zhì)、包衣材料

9、的選擇、包衣膜的組成、包衣厚度和包衣工藝等在很大程度上決定了制劑的緩控釋效果。緩控釋用包衣材料一般為水不溶性高分子材料,目前比較常用的有滲透型丙烯酸樹脂類、乙基纖維素水分散體等。除包衣材料外,包衣液處方中一般還包括溶劑(分散介質(zhì)、增塑劑、致孔劑、抗粘劑、著色劑、穩(wěn)定劑等其他輔料,應(yīng)根據(jù)包衣材料的特點(diǎn)進(jìn)行篩選,以獲得合適的滲透性和機(jī)械性能。(二骨架緩控釋技術(shù)骨架緩控釋技術(shù)是指藥物和一種或多種惰性固體骨架材料通過壓制或融合技術(shù)制成片狀、小?；蚱渌问降闹苿?常用的是骨架片。根據(jù)骨架材料的不同,一般分為親水凝膠骨架、生物溶蝕性骨架和不溶性骨架。其中,親水凝膠骨架和生物溶蝕性骨架同屬于溶蝕性骨架。親水

10、凝膠骨架片的特點(diǎn)是骨架材料遇水或胃腸液后膨脹,形成凝膠屏障而控制藥物的釋放,其機(jī)理包括控制藥物通過凝膠層的擴(kuò)散及凝膠的溶蝕。常用的骨架材料為不同規(guī)格的羥丙甲纖維素,其他如卡波姆、海藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等也有使用。溶蝕性骨架片的骨架材料為水不溶但可溶蝕的蠟質(zhì)材料、胃溶或腸溶性材料等,其特點(diǎn)是藥物釋放是由于骨架材料的逐漸溶蝕。常用的骨架材料有氫化植物油、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、丙烯酸樹脂、腸溶性纖維素等。一般水溶性較大的藥物可以制成溶蝕性骨架片。不溶性骨架片以水不溶性高分子材料為骨架,如乙基纖維素、滲透性丙烯酸樹脂等,胃腸液滲入骨架孔隙后,藥物溶解并通過骨架中存在的極細(xì)孔徑的通道,緩緩向

11、外擴(kuò)散而釋放。在實(shí)際應(yīng)用中,可以聯(lián)合應(yīng)用多種不同溶解或溶蝕性質(zhì)的骨架材料達(dá)到緩控釋目的。膜包衣技術(shù)與骨架技術(shù)也可以結(jié)合使用。(三滲透泵技術(shù)滲透泵技術(shù)是利用滲透壓差為驅(qū)動力并結(jié)合半透膜控制藥物釋放的技術(shù)。目前應(yīng)用較多的是滲透泵片。滲透泵片由藥物、滲透壓活性物質(zhì)和推動劑等組成,并用半透膜材料進(jìn)行包衣,包衣膜上有釋藥孔。常用的半透膜材料有醋酸纖維素類等。滲透壓活性物質(zhì)常用鹽類、糖類,如氯化鈉、蔗糖等。推動劑常為可溶脹物質(zhì),如聚氧乙烯、羥丙甲纖維素等。服用后,體液通過半透膜進(jìn)入片內(nèi),藥物溶解后,依靠片劑內(nèi)外的滲透壓差及推動劑的作用,通過釋藥孔(激光打孔或微孔均勻恒速地釋放。(四其他技術(shù)除以上較為常見的

12、口服緩控釋制劑制備技術(shù)外,近年來還出現(xiàn)了基于胃內(nèi)滯留技術(shù)、生物粘附技術(shù)、離子交換技術(shù)等開發(fā)的緩控釋制劑。在口服緩控釋制劑具體品種的研究過程中,需要結(jié)合藥物的特點(diǎn)、可采用的輔料、制劑設(shè)備等情況,選擇確定或研究建立適當(dāng)?shù)闹苽浼夹g(shù)。四、釋放度研究的基本原則與要求(一釋放度研究的總體考慮釋放度系指一定劑型的藥物在規(guī)定溶劑中釋放的速度和程度。體外釋放度是口服緩控釋制劑處方工藝篩選的重要指標(biāo),同時(shí)釋放度檢查也是有效控制產(chǎn)品質(zhì)量,驗(yàn)證批內(nèi)與批間產(chǎn)品質(zhì)量是否一致,確定產(chǎn)品是否可以放行以及產(chǎn)品在效期內(nèi)質(zhì)量是否符合要求的重要指標(biāo)。對于所建立的體外釋放度檢查方法,如能結(jié)合體內(nèi)研究結(jié)果,建立體內(nèi)外相關(guān)性,則體外釋放度

13、測定不僅可以作為控制產(chǎn)品質(zhì)量的指標(biāo),甚至可以在一定程度上預(yù)測產(chǎn)品的體內(nèi)行為。緩控釋制劑的釋放行為受很多因素的影響,例如藥物自身的特點(diǎn)(溶解度、晶型、粒徑、劑量等,輔料(種類、用量等,制劑生產(chǎn)工藝過程等,故釋放度檢查方法應(yīng)具有一定的區(qū)分能力,能夠區(qū)分由于生產(chǎn)中關(guān)鍵參數(shù)改變(如控制釋放行為的關(guān)鍵輔料的用量改變等而可能顯著影響體內(nèi)釋放及生物利用度的不同產(chǎn)品。但檢查方法又不能過于敏感,以致于微小的變化均被視為不同。可以通過考察不同處方在不同釋放條件下釋藥行為的差異來驗(yàn)證所建立方法的區(qū)分能力。可以通過考察釋放介質(zhì)的pH、轉(zhuǎn)速、體積等的變化對釋放行為的影響來驗(yàn)證所建立的方法的敏感性。對于釋放度方法可靠性和

14、限度合理性的評判,還需要結(jié)合體內(nèi)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析。對于同一制劑的不同規(guī)格,推薦采用相同或至少類似的體外釋放度測定條件。對于不同廠家研制的同一品種的緩控釋制劑,如產(chǎn)品的釋藥機(jī)制不同,所建立的體外釋放度測定方法可以不同,只要所建立的方法能控制和反映產(chǎn)品質(zhì)量即可。藥物的研究開發(fā)本身具有明顯的階段性,是一個(gè)不斷完善的過程。通常釋放度研究會隨著產(chǎn)品從申報(bào)臨床向申報(bào)生產(chǎn)的推進(jìn)、認(rèn)識的不斷深入、體內(nèi)試驗(yàn)信息的獲取,不斷得到完善。(二具體的技術(shù)要求1、釋放度研究方法的建立釋放度研究方法的建立包括測定條件的選擇及釋放量測定方法的建立。藥物的體外釋放行為受制劑本身因素和外界因素的影響,制劑因素系指主藥的性質(zhì)、

15、處方、工藝,外界因素系指釋放度測定的儀器裝置、釋放介質(zhì)、轉(zhuǎn)速等條件。釋放度測定條件的選擇關(guān)系到最終確定的釋放度檢查方法能否切實(shí)反映制劑的釋放特點(diǎn)。若釋放條件過于劇烈,則可能無法區(qū)分因處方或工藝不同產(chǎn)生的釋放行為的變化,故一般建議選擇較為溫和的條件,以加強(qiáng)方法的區(qū)分能力。研究過程中,需要綜合考慮各種外界條件對釋放行為的影響,通常需對儀器、釋放介質(zhì)、轉(zhuǎn)速等進(jìn)行詳細(xì)的考察。(1儀器裝置:對于儀器裝置的選擇,應(yīng)考慮具體的劑型及可能的釋藥機(jī)制。通常情況下,建議選擇藥典收載的儀器裝置進(jìn)行釋放度檢查。片劑一般傾向于選擇槳法,轉(zhuǎn)籃法多用于膠囊及可能會漂浮的制劑。如采用其他特殊儀器,需提供充分的依據(jù)。(2釋放介

16、質(zhì):釋放介質(zhì)的選擇依賴于藥物的理化性質(zhì)(溶解性,穩(wěn)定性、油水分配系數(shù)等、生物學(xué)性質(zhì)(吸收部位等及口服后可能遇到的生理環(huán)境。在研究過程中,一般推薦選用水性介質(zhì),介質(zhì)的體積需使藥物符合漏槽條件。由于不同pH下藥物的溶解度、控制藥物釋放行為的關(guān)鍵輔料的水化、溶脹、溶蝕速度可能不同,建議對不同pH值(模擬胃腸道的生理環(huán)境條件下的釋放行為進(jìn)行考察。為了便于比較,建議繪制釋放量、時(shí)間以及介質(zhì)的pH值構(gòu)成的三維釋放曲線圖。通常選擇類似胃腸液的介質(zhì)(如pH1.2的鹽酸溶液、pH4.5、6.8的緩沖液。有些情況下亦可考慮pH7.8及以上的釋放介質(zhì),或者不同pH介質(zhì)的更換或脫氣后的新鮮蒸餾水。如藥物的溶解性很差,

17、也可在其中加入少量的表面活性劑或有機(jī)溶劑,用量越少越好。必要時(shí),還需考慮離子強(qiáng)度和表面張力的影響。根據(jù)以上研究結(jié)果,一則可以了解制劑對口服后可能遇到的生理環(huán)境的敏感性,二則可以通過考察不同處方在不同釋放介質(zhì)中釋放行為的差別,選擇具有較強(qiáng)區(qū)分能力的條件。(3轉(zhuǎn)速:某些緩控釋制劑在不同轉(zhuǎn)速下的釋放行為基本一致,說明其釋放特性受釋放介質(zhì)的流動形態(tài)影響較小。但對于大部分制劑而言,不同轉(zhuǎn)速下的釋放行為會有不同,例如溶蝕型制劑,轉(zhuǎn)速越大,釋放越快,故應(yīng)考察制劑在不同轉(zhuǎn)速下的釋放行為。轉(zhuǎn)速過快,可能削弱對不同制劑釋放行為的區(qū)分能力,所以不推薦首選過高轉(zhuǎn)速。如確有需要,應(yīng)進(jìn)行充分的驗(yàn)證,證明在所用轉(zhuǎn)速下能夠區(qū)

18、分不同產(chǎn)品質(zhì)量。(4取樣時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置:為了解產(chǎn)品的釋放特性,通常應(yīng)選取足夠多的取樣測試點(diǎn),以繪制完整的釋放曲線(包括上升曲線及達(dá)到平臺的階段。前期取樣點(diǎn)的間隔應(yīng)比較短,后期取樣點(diǎn)間隔可相對延長,直至90%以上的藥物釋放。釋放度整體考察時(shí)間要根據(jù)制劑釋放時(shí)間長短不同而異,一般不宜短于給藥間隔。(5釋放量測定方法:釋放量的測定,即已釋放入介質(zhì)中藥物的定量測定,其技術(shù)要求應(yīng)符合測定藥物含量的一般原則。常用的方法有UV法和HPLC法。方法學(xué)驗(yàn)證過程中除常規(guī)考慮外,尚應(yīng)關(guān)注:主藥在釋放介質(zhì)中的穩(wěn)定性;最佳取樣量,以保證測定簡便,盡量減小誤差;濾器的性質(zhì),考證有效成分在濾器上是否有吸附。(6復(fù)方制劑:復(fù)方

19、緩控釋制劑中每個(gè)成份的釋放行為均需進(jìn)行研究和控制。如在同一種方法下不能有效測定每個(gè)成份的釋放行為,則需針對不同成份,選擇建立不同的測定方法。在以上研究基礎(chǔ)上建立的體外釋放度檢查方法,如未進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性的驗(yàn)證,則只能作為處方篩選的指標(biāo)之一及控制產(chǎn)品質(zhì)量的一種手段,不能預(yù)測產(chǎn)品體內(nèi)的釋藥行為。建議注冊申請人在臨床研究階段加強(qiáng)體內(nèi)外相關(guān)性的研究,為進(jìn)一步改進(jìn)處方工藝、優(yōu)化體外釋放度測定條件、預(yù)測體內(nèi)吸收行為提供依據(jù)。2、制劑體外釋藥行為的研究緩控釋制劑體外釋放行為的研究一般應(yīng)考察不同條件下的釋放特性,并進(jìn)行釋藥模型分析,同時(shí)還要考察產(chǎn)品批間重現(xiàn)性及批內(nèi)均一性。(1不同條件下釋藥特性的考察:雖然緩控

20、釋制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中通常采用一種條件測定釋放度,但在制劑的處方篩選及質(zhì)量研究過程中,應(yīng)當(dāng)考察其在不同條件下的釋放度,以充分了解所研發(fā)制劑的釋藥特性,同時(shí)為確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用的釋放度測定條件提供依據(jù)。(2釋藥模型研究:通過釋藥模型的研究,可以在一定程度上量化釋放特性。可考慮采用適宜的模型進(jìn)行擬合(如零級釋放、一級釋放、Higuchi模型等。在釋藥模型研究的基礎(chǔ)上,建議結(jié)合制劑處方工藝研究中采用的控制釋放方法、所用輔料的特性等信息,對釋藥機(jī)制進(jìn)行探討。(3產(chǎn)品批間重現(xiàn)性及批內(nèi)均一性的考察:為考證生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性及穩(wěn)定性,需對同一批次內(nèi)產(chǎn)品的釋放行為及連續(xù)三批產(chǎn)品的釋放行為進(jìn)行考察,其中每批產(chǎn)品至少要選

21、擇6個(gè)測試樣品。研究中應(yīng)選取足夠多的取樣點(diǎn),記錄和計(jì)算每個(gè)時(shí)間點(diǎn)測得的單一數(shù)值、平均數(shù)值及相對標(biāo)準(zhǔn)差。對于早期釋放點(diǎn),相對標(biāo)準(zhǔn)差一般不應(yīng)超過20%,后續(xù)釋放點(diǎn)一般不應(yīng)超過10%。(三質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中釋放度檢查方法的建立1、取樣點(diǎn)的設(shè)置通常質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中釋放度檢查需至少設(shè)置3個(gè)時(shí)間點(diǎn)。一般而言,第一點(diǎn)的取樣時(shí)間為0.5-2小時(shí),用于考察藥物是否有突釋;第二點(diǎn)的累計(jì)釋放量約為50%左右,用于考察釋藥特性及藥物是否平穩(wěn)釋放;最后取樣點(diǎn)的累計(jì)釋放量至少達(dá)80%,用于考察藥物釋放是否基本完全。根據(jù)具體制劑不同的釋藥時(shí)間和釋藥特性,可考慮適當(dāng)增加釋藥測定點(diǎn),以保證對產(chǎn)品的釋藥特性有比較全面的控制和反映。2、釋放度限

22、度確定釋放度限度主要應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)研究用樣品的檢測結(jié)果確定。因?yàn)榕R床試驗(yàn)用樣品一般為中試規(guī)模樣品,其體外釋放行為一則可以在很大程度上代表產(chǎn)品放大生產(chǎn)后的行為,二則其體外釋放行為得到了臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證,通過體內(nèi)血藥濃度測定結(jié)果及安全有效的臨床試驗(yàn)結(jié)果可以支持體外釋放限度的合理性。一般規(guī)定每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上下浮動范圍不得超過 20%(即±10%。某些情況下,如具有充分的理由,偏差浮動可適當(dāng)放寬至25%以內(nèi);如超過25%的限度,則可能影響到產(chǎn)品的體內(nèi)行為,建議進(jìn)行生物等效性試驗(yàn),驗(yàn)證上下限之間生物等效。對于某些產(chǎn)品,如在一特定時(shí)間段內(nèi)的體外釋放行為符合零級釋放(例如從4-12小時(shí)內(nèi)每小時(shí)釋放5%,

23、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中除以上三個(gè)檢測點(diǎn)外,尚可增訂釋藥速率指標(biāo),即每小時(shí)的釋放百分率。3、釋放度檢查方法的不斷完善口服緩控釋制劑研發(fā)初期應(yīng)制定初步的釋放度檢查方法,用于處方工藝篩選研究。隨著研究工作的深入,釋放度檢查方法可能需要結(jié)合處方工藝研究結(jié)果修訂完善。臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的釋放度檢查方法,主要是基于研究初期階段的體外釋放考察結(jié)果,幾批實(shí)驗(yàn)室規(guī)模樣品以及較少批次的中試規(guī)模樣品體外考察結(jié)果制定。由于體外數(shù)據(jù)積累的局限性以及尚未經(jīng)體內(nèi)試驗(yàn)驗(yàn)證,制定的釋放度檢查方法可能不夠完善。在報(bào)生產(chǎn)階段,由于產(chǎn)品已完成了臨床研究,對于產(chǎn)品體內(nèi)行為及安全有效性有了進(jìn)一步的認(rèn)知,可結(jié)合體內(nèi)研究結(jié)果對臨床前建立的體外釋放度測定方

24、法及限度的合理性做進(jìn)一步判斷。同時(shí)產(chǎn)品在不斷放大生產(chǎn)的過程中,可能需對處方組成、生產(chǎn)過程以及儀器設(shè)備等進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整,產(chǎn)品的釋放行為可能有一定變化,故生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中釋放度檢查方法也可能會進(jìn)行必要的調(diào)整。需要注意的是若對處方工藝等的調(diào)整可能影響到體內(nèi)釋放行為,則還應(yīng)通過體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)對改變后產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證。五、處方與制備工藝研究口服緩控釋制劑的處方與制備工藝研究可參照國家食品藥品監(jiān)督管理局已發(fā)布的化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則,并結(jié)合緩控釋制劑的特點(diǎn)進(jìn)行。(一處方工藝前工作1、文獻(xiàn)資料調(diào)研在進(jìn)行緩控釋制劑的研制前,需要充分了解臨床用藥的需求,以便根據(jù)臨床需求研制合適的緩控釋制劑。由于緩控釋

25、制劑較普通制劑的技術(shù)要求高,處方設(shè)計(jì)及制備工藝更為復(fù)雜,所以需更加注重處方前的文獻(xiàn)調(diào)研工作,包括對已上市的同類產(chǎn)品的調(diào)研,獲得盡可能多的信息,以為處方工藝設(shè)計(jì)提供依據(jù)。2、劑型、規(guī)格設(shè)計(jì)口服緩控釋制劑最常采用的劑型為片劑和膠囊(內(nèi)含膜包衣緩控釋小丸或顆粒,其他有緩控釋顆粒、緩控釋混懸劑等。對于具體藥物,需要根據(jù)其理化性質(zhì)特點(diǎn)、臨床用藥特點(diǎn)、可采用的輔料、工藝設(shè)備等情況確定具體劑型。例如親水凝膠骨架片制備工藝簡單,對設(shè)備沒有特殊要求;膜包衣緩控釋小丸的釋藥均一性較好,但對工藝及設(shè)備要求較高;滲透泵片在一定程度上可達(dá)到恒速釋藥,但對處方設(shè)計(jì)、輔料、工藝設(shè)備等方面有更高的要求?？诜徔蒯屩苿┑拿咳沼?/p>

26、藥劑量一般應(yīng)與普通制劑相同,特殊情況下,增加或減少劑量應(yīng)有充分的依據(jù)。在確定每日用藥劑量后,可根據(jù)擬定的每日給藥次數(shù)(1次或2次及具體劑型的特點(diǎn)確定制劑的規(guī)格。3、處方的初步設(shè)計(jì)在進(jìn)行緩控釋制劑的處方工藝研究前,需要充分了解原料藥的性質(zhì),如溶解性、穩(wěn)定性、與常用的輔料的相容性等等,以便為選擇合適的輔料和制備工藝提供依據(jù)。可以在文獻(xiàn)調(diào)研的基礎(chǔ)上,根據(jù)原料藥和輔料的性質(zhì),設(shè)計(jì)制訂幾種基本合理的處方,在此基礎(chǔ)上開展篩選和優(yōu)化?？诜徔蒯屩苿┲惺欠癜籴尣糠?以及速釋部分所占比例,需要結(jié)合臨床治療需要和藥物具體的理化性質(zhì)、生物藥劑學(xué)性質(zhì)等來確定,總的目標(biāo)是制劑的體內(nèi)釋藥與血藥濃度的經(jīng)時(shí)過程應(yīng)達(dá)到設(shè)計(jì)

27、要求。(二處方的篩選和優(yōu)化1、釋放度是處方篩選和優(yōu)化的重要指標(biāo)緩控釋制劑與普通制劑的最明顯的差別就是體內(nèi)釋放行為不同,而這種不同一般可以通過體外釋放度有所體現(xiàn),所以在進(jìn)行緩控釋制劑的處方篩選和優(yōu)化時(shí),需要充分重視釋放度的考察。前面已對釋放度研究的基本原則和要求進(jìn)行了闡述。在進(jìn)行處方篩選和優(yōu)化時(shí),可能還沒有建立釋放度檢查的最終方法,但應(yīng)初步建立比較合理的釋放度檢查方法,即基本可以區(qū)分不同產(chǎn)品的質(zhì)量,具有一定的耐用性。這樣,才能夠保障處方篩選和優(yōu)化工作的順利進(jìn)行。在處方篩選和優(yōu)化過程中,釋放度檢測方法的合理可行性也可得到進(jìn)一步的驗(yàn)證,并應(yīng)結(jié)合處方篩選研究中得到的信息,對釋放度檢查方法進(jìn)一步完善。2

28、、產(chǎn)品質(zhì)量控制的其他指標(biāo)也是處方篩選和優(yōu)化的指標(biāo)在處方篩選和優(yōu)化的工作中,也應(yīng)充分考慮產(chǎn)品的其他性質(zhì),如制劑的外觀性狀、片劑的硬度、壓片時(shí)顆粒的流動性、可壓性、制劑的穩(wěn)定性等。3、體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果是制劑處方的最終驗(yàn)證指標(biāo)由于體外釋放度測定條件與制劑在胃腸道中的釋藥環(huán)境存在差異,釋放度測定結(jié)果并不能完全反映制劑在體內(nèi)的釋藥情況。有時(shí)候體外釋放行為符合設(shè)計(jì)要求的緩控釋制劑,其體內(nèi)行為可能不完全符合要求。由于制劑最終需要應(yīng)用于臨床,故產(chǎn)品的體內(nèi)行為是否符合設(shè)計(jì)要求,是衡量產(chǎn)品質(zhì)量、處方工藝合理性,甚至釋放度檢測方法合理性的最終標(biāo)準(zhǔn)。必要時(shí),在處方工藝研究工作中可以通過動物藥代動力學(xué)試驗(yàn)初步考察制劑的體內(nèi)

29、行為。(三制備工藝研究1、工藝設(shè)計(jì)和研究在進(jìn)行工藝設(shè)計(jì)時(shí),應(yīng)結(jié)合具體品種的特點(diǎn),選擇適宜的制備工藝。由于緩控釋制劑的制備較普通制劑更加復(fù)雜,故需要對制備工藝中可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的環(huán)節(jié)和工藝參數(shù)進(jìn)行詳細(xì)的考察。在進(jìn)行工藝研究的過程中,釋放度同樣是重要評價(jià)指標(biāo)。同樣,在工藝研究的過程中,釋放度檢測方法的合理可行性也得到進(jìn)一步的驗(yàn)證,并應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果進(jìn)一步完善。2、工藝的放大由于緩控釋制劑的制備較普通制劑更加復(fù)雜,影響其質(zhì)量的因素也更加復(fù)雜。所以在進(jìn)行工藝放大研究的過程中,需要充分關(guān)注對關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制及其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。一方面,為保證放大工藝的可行性,應(yīng)在小試和中試生產(chǎn)的過程中,對工藝進(jìn)行充分

30、的研究,尋找到影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝因素以及關(guān)鍵工藝參數(shù)允許波動的范圍。另一方面,為保證工藝放大不影響產(chǎn)品質(zhì)量,需要對多批的小試、中試規(guī)模和工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究,積累數(shù)據(jù),以進(jìn)一步驗(yàn)證工藝的合理性。六、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定制劑質(zhì)量研究工作涉及研究項(xiàng)目的確定、方法的建立及驗(yàn)證、具體項(xiàng)目的研究考察等工作。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定涉及標(biāo)準(zhǔn)中收載項(xiàng)目、采用的方法及相關(guān)限度要求等的確定?？诜徔蒯屩苿┑馁|(zhì)量研究項(xiàng)目主要包括性狀、鑒別、釋放度、重(裝量差異、含量均勻度、微生物限度、含量測定等。其中釋放度研究及其限度確定是口服緩控釋制劑質(zhì)量研究與標(biāo)準(zhǔn)制定的重要內(nèi)容,本指導(dǎo)原則第四部分已做了專門討

31、論,此處不再贅述?？诜徔蒯屩苿┢渌|(zhì)量研究及標(biāo)準(zhǔn)制定工作,如性狀、鑒別、重(裝量差異、含量均勻度、微生物限度、含量測定等的研究及標(biāo)準(zhǔn)中相關(guān)項(xiàng)目的確定,其基本原則與普通制劑一致,有關(guān)技術(shù)要求可參見化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則。另外,緩控釋制劑制備工藝中若用到需要控制的有機(jī)溶劑(如包衣工藝中采用的有機(jī)溶劑,則應(yīng)進(jìn)行殘留溶劑檢查,并根據(jù)檢查結(jié)果及數(shù)據(jù)積累結(jié)果確定是否訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。相關(guān)技術(shù)要求可參見殘留溶劑檢查的技術(shù)指導(dǎo)原則。七、穩(wěn)定性研究根據(jù)研究目的不同,穩(wěn)定性研究內(nèi)容可分為影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長期留樣試驗(yàn)等?？诜徔蒯屩苿┓€(wěn)定性研究基本原則和

32、方法總體上與普通制劑一致,有關(guān)技術(shù)要求可參閱國家食藥監(jiān)局發(fā)布的化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則。在穩(wěn)定性考察指標(biāo)方面,除一般性指標(biāo)外,還應(yīng)重點(diǎn)考察釋放度的變化。若穩(wěn)定性研究結(jié)果顯示口服緩控釋制劑的釋放度隨貯存時(shí)間有較大變化,應(yīng)分析產(chǎn)生變化的原因和對體內(nèi)釋放行為的可能影響,必要時(shí)應(yīng)修改完善處方工藝。八、參考文獻(xiàn)1. Note for Guidance on Quality of Modified Release Products: A: Oral Dosage Forms (EMEA,20002. Quality of Prolonged Release Oral Solid Dosage For

33、ms. (EUDRA VOL3A, Q19a ,19923. In Vitro and In vivo Evaluation of Dosage Forms, USP25, 1088-1090.4. Guidance for Industry -Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In vivo Correlations. (FDA, 1997.5. Guidance for the Design and Evaluation of Oral Prolo

34、nged Dosage Forms.(Ministry of Health and Welfare, Japan, 19986. 緩釋、控釋和遲釋制劑指導(dǎo)原則,中國藥典2005版二部附錄.九、著者化學(xué)藥物口服緩控釋制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則課題研究組化學(xué)藥物口服緩控釋制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則起草說明(一起草背景與指導(dǎo)思想近年來,口服緩控釋制劑的研發(fā)已成為藥物制劑研究的一大熱點(diǎn),其注冊申報(bào)量也逐年遞增,但從申報(bào)資料中反映的情況來看,口服緩控釋制劑的研究工作仍存在一些不足。在藥學(xué)研究方面,比如處方篩選中未能結(jié)合原料藥本身的特點(diǎn);釋放度研究工作不夠深入,未能充分反映制劑的體外釋放特點(diǎn);釋放度目標(biāo)作為處

35、方篩選和質(zhì)量控制的重要指標(biāo),在確定上具有隨意性和盲目性,未能充分考慮藥物的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)、藥代動力學(xué)特點(diǎn)等重要因素,未與體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果結(jié)合考慮等。緩控釋制劑的研發(fā)較普通制劑有更高的要求和更高的技術(shù)含量。為更好地指導(dǎo)國內(nèi)口服緩控釋制劑的研發(fā),滿足國內(nèi)新藥研發(fā)的實(shí)際需要,有必要系統(tǒng)地制訂這方面的技術(shù)指導(dǎo)原則。同時(shí)通過指導(dǎo)原則起草過程中藥品審評中心人員的全面參與,以及與專家、研發(fā)單位的討論交流,也有助于加深我們對口服緩控釋制劑研發(fā)規(guī)律的認(rèn)識,促進(jìn)我國相關(guān)領(lǐng)域研發(fā)水平及技術(shù)評價(jià)水平的提高。鑒于藥學(xué)研究是緩控釋制劑整個(gè)研發(fā)工作的基礎(chǔ),制定相關(guān)指導(dǎo)原則具有更強(qiáng)的迫切性,故首先啟動了口服緩控釋制劑藥學(xué)研

36、究技術(shù)指導(dǎo)原則的起草工作。(二與其它指導(dǎo)原則的關(guān)聯(lián)性藥審中心已于2003年度起草了化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則等一系列的技術(shù)指導(dǎo)原則,其中涉及的基本原則和要求適用于口服緩控釋制劑的研發(fā)。本指導(dǎo)原則是在上述藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上起草的關(guān)于口服緩控釋制劑藥學(xué)研究方面的指導(dǎo)原則。因此,本指導(dǎo)原則與已發(fā)布的藥學(xué)研究指導(dǎo)原則間的關(guān)系是普遍性與特殊性的關(guān)系。在內(nèi)容上也主要是涉及口服緩控釋制劑的特殊性和需重點(diǎn)關(guān)注的問題。(三內(nèi)容設(shè)置的考慮FDA等國外藥品管理當(dāng)局出臺的緩控釋制劑指導(dǎo)原則多是從體外、體內(nèi)研究及其相關(guān)性方面來

37、闡述,涉及的專業(yè)面廣,但深入度不夠。這種模式與這些國家新藥研發(fā)水平較高的實(shí)際情況是相吻合的。我國的情況則有所不同,如指導(dǎo)原則的要求過于籠統(tǒng),則很難起到應(yīng)有的指導(dǎo)作用;另外,如包括的專業(yè)過多,在起草過程中的協(xié)調(diào)也比較困難。故本指導(dǎo)原則在內(nèi)容設(shè)置上僅限定在藥學(xué)研究方面。本指導(dǎo)原則基本內(nèi)容共分為六個(gè)部分。第一部分為概述,簡單介紹了口服緩控釋制劑的特點(diǎn)、指導(dǎo)原則的目的及基本結(jié)構(gòu);第二部分介紹了口服緩控釋制劑研究的基本思路,包括立題方面的考慮、藥學(xué)研究中的基本原則與思路、各部分研究工作間的聯(lián)系等;第三、四部分簡要介紹了口服緩控釋制劑的常用制備方法及釋放度研究的基本原則,作為后續(xù)進(jìn)一步討論制備工藝及質(zhì)量研究工作的基礎(chǔ);第五、六、七部分則分別對口服緩控釋制劑處方工藝研究、質(zhì)量研究與標(biāo)準(zhǔn)制定、穩(wěn)定性研究工作進(jìn)行了討論。(四其他需要說明的問