曲線圖論文劑量效應(yīng)曲線的累積正態(tài)分布擬合

1、曲線圖論文|劑量效應(yīng)曲線的累積正態(tài)分布擬合    本文由寫手聯(lián)盟-論文代寫代發(fā)表 收集整理發(fā)布，本站提供相關(guān)職稱論文發(fā)表服務(wù)。相關(guān)專業(yè)提示：正態(tài)分布曲線 正態(tài)分布曲線面積表 正態(tài)分布鐘形曲線 excel 正態(tài)分布曲線 正態(tài)分布曲線圖 標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布曲線 正態(tài)分布曲線的特點 正態(tài)分布累積 正態(tài)分布 累積函數(shù) 曲線擬合/ D$ |7 I& d9 i. Y$ e# j7 9 Y7 c1 n  ?% A* ?! f8 E摘要：1 R/ q+ 3 p6 C) X6 F  n3 q目的：研究S型劑量效應(yīng)曲線的累積正態(tài)分布

2、函數(shù)擬合。方法：構(gòu)建累積正態(tài)分布函數(shù)的適當(dāng)表達(dá)形式，對作者實驗室所獲得的實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，同時與常用的四參數(shù)方程擬合進(jìn)行比較。結(jié)果：兩種擬合方法具有高度的一致性。結(jié)論：正態(tài)分布模型是一種傳統(tǒng)的數(shù)學(xué)模型，在此處的應(yīng)用為實驗數(shù)據(jù)擬合提供了另一個可能的選擇，并為藥效學(xué)S型劑量效應(yīng)模型的研究分析提供了另一種思路。特別地，在常用于藥效學(xué)S型劑量效應(yīng)曲線擬合的數(shù)學(xué)模型中，其Hill系數(shù)被認(rèn)為沒有任何生理學(xué)含義，而累積正態(tài)分布函數(shù)中的相應(yīng)參數(shù)卻有明確的生理學(xué)含義，從數(shù)學(xué)上體現(xiàn)了藥理與藥效的內(nèi)在聯(lián)系。' P8 W9 W: V# W( 6 p- m1 L,   g1 A關(guān)鍵詞：S型劑

3、量效應(yīng)曲線，累積正態(tài)分布，四參數(shù)方程，一致性檢驗。- ?8 M5 v+ o( e% B9 K; a% p/ |+ l& S# T  T1 E前言：. K" m; w' e" T4 B" T( |7 F& n  K2 , y! w6 F& B: F劑量效應(yīng)曲線在藥效學(xué)研究中占有重要的地位。藥物的作用強(qiáng)度一般隨劑量增加而增大，但符合簡單直線關(guān)系的較少，一般均為各種曲線關(guān)系。如以劑量的對數(shù)對藥效作圖，多呈S型曲線。在擬合過程中，因計算量方面的考慮，歷史上總是想辦法轉(zhuǎn)化為直線進(jìn)行處理，如將S型曲線的1

4、5%85%近似當(dāng)作直線處理，或用各種數(shù)學(xué)方法將實驗數(shù)據(jù)的曲線關(guān)系轉(zhuǎn)化為直線關(guān)系，再利用對最小二乘法解偏微方程所獲的直線擬合公式，得出擬合方程參數(shù)。隨著計算機(jī)的普及和性能提高，計算量已不再作為一個主要的考慮因素，現(xiàn)在可根據(jù)最小二乘法的原理，用迭代法直接對殘差平方和求極小值，避免復(fù)雜的數(shù)學(xué)變換所帶來的誤差。用于擬合S型曲線的函數(shù)方程有多種，但未見以累積正態(tài)分布函數(shù)進(jìn)行擬合，現(xiàn)以細(xì)胞因子藥效測定數(shù)據(jù)對此進(jìn)行探討。( B( T3 2 i+ q1 q$ A' ?" A& X4 a! a% & c1實驗部份：( - z1 g& y. F$ Q/ u" ,

5、 q$ 8 u! f. O1.1材料和方法：; x# e0 u( a# w5 s3 U+ T0 x. % L6 g4 u' 1.1.1材料：G-CSF、IL-6活性測定實驗數(shù)據(jù)，由本室提供。  U$ Z3 j" K( ?* g! G3 ( z: _5 b4 L4 Y1.1.2軟件：MSEXCELXP。( c4 V* h- Y+ l$ X; o: m% C: A, I3 ! t9 ?6 3 - J+ y1.1.3方法：- z' v, g. l: W" + x( G& c, o+ o/ I7 rMTT法：細(xì)胞因子活性測定法參考文獻(xiàn)1、

6、2、3、4。5 y7 U( j+ z; N$ U" K3 w& '' n( S# * 4 y9 i最小二乘法：以實驗測定結(jié)果中的樣品濃度（取對數(shù)）或稀釋度單位為x，實測光密度值為y，組成一個實驗點。將每點的x值代入相應(yīng)的數(shù)學(xué)擬合模型，在假定的方程參數(shù)初值下得到y(tǒng)計算值，與各點的實測y值相減得殘差。求得所有點的殘差平方和，變動方程參數(shù)值使殘差平方和最小。用MSEXCEL軟件，以規(guī)劃求解加載宏自動調(diào)整參數(shù)值，獲得最終的擬合參數(shù)結(jié)果5。  N3 i% Q% y- R+ T+ V/ N: U" B' t6 J2 R) k 

7、; X! p一致性檢驗：擬合S型劑量效應(yīng)曲線的目的在于獲得相應(yīng)擬合參數(shù)，用于評價被測藥物的藥效學(xué)特征。因此，比較本文中兩種數(shù)學(xué)模型的擬合效果，可以用比較其獲得的具有相同生理意義的擬合參數(shù)，評價其擬合效果的一致性。8 S8 K( v4 ; D: Z8 f4 L. M+ 7 f1.2建立數(shù)學(xué)模型：- Q/ C  v" * q* l3 m7 m: n6 u& Y8 h# W( s0 k" E1.2.1在藥效實驗中，藥物劑量與藥效的關(guān)系是一個重要的研究內(nèi)容，如圖1所示。其中，以藥物劑量的對數(shù)對藥效作圖常呈S型，稱為S型劑量效應(yīng)曲線。+ ?% N

8、5 J# K: L% - x) _3 s1 G: o4 Z5 & n2 B8 U9 0 1.2.2在細(xì)胞因子類生物藥品如G-CSF、IFN、IL-6、IL-11、GM-CSF、EPO等的生物學(xué)活性測定中，常采用MTT法。如以細(xì)胞因子濃度的對數(shù)（或者倍比稀釋度）對光密度讀數(shù)作圖，均呈典型的S型曲線。內(nèi)含微處理器或用外接微機(jī)處理數(shù)據(jù)的現(xiàn)代酶標(biāo)儀，可以直接給出按四參數(shù)方程（式1）擬合得到的擬合參數(shù)，也可以按最小二乘法對實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合以獲得擬合參數(shù)，擬合曲線如圖2。四參數(shù)方程是一個廣泛采用的S型曲線擬合模型，具有數(shù)據(jù)處理功能的酶標(biāo)儀多數(shù)具備，本文中以其作為對照模型。, |) q, 3 / u

9、1 e) Y" e. H5 A6 _! H( b' 1 y" q1.2.3正態(tài)分布曲線及累積正態(tài)分布曲線如圖3，其中（式2）為大家所熟知的正態(tài)分布方程，對（式2）進(jìn)行積分得（式3），為累積正態(tài)分布方程。注意圖2中的四參數(shù)方程曲線非常類似于如圖3中的累積正態(tài)分布曲線。# N: R# L; A/ k6 7 o$ a% F3 U4 P' _2 E6 t. e2 D+ X  ! t1.2.4在細(xì)胞因子類生物藥品活性的實際測定中，常以倍比稀釋度（濃度呈對數(shù)單位遞減）做橫座標(biāo)，以光密度讀數(shù)做縱座標(biāo)，繪制S型劑量效應(yīng)曲線如圖4，函數(shù)關(guān)系上與圖2等價。,

10、 l$ " a+ ?" S; a6 Z. d& l5 B5 U; R在式（1）中，參數(shù)A、D分別代表最大（當(dāng)濃度極大時）最?。ó?dāng)濃度極小時）吸收（藥效指標(biāo)），也稱為曲線的上下平臺；C為中點濃度，當(dāng)樣品濃度等于C時的光密度等于(A+D)/2，正處于曲線的拐點處，此點為中點稀釋度，濃度為ED50（EC50、TC50、TD50、LC50、LD50）；B表示曲線的陡峭程度，稱斜率因子，一般認(rèn)為無明確的生理學(xué)含義。7 H. A! g& X3 y3 q. j5 d( f/ q+ $ Q3 Z; - j/ A& E2 W5 M, u5 l1.2.5在（式3）表示的

11、累積正態(tài)分布函數(shù)中，累積概率F(X)的值域為0100%，除正態(tài)分布的兩個特征參數(shù)均值u、方差σ外，引入兩個參數(shù)A、D，將值域轉(zhuǎn)化為最大、最小吸收（藥效），構(gòu)建用于擬合S型劑量效應(yīng)曲線的累積正態(tài)分布函數(shù)：: o. U" y  c5 R5 Q$ o) C3 g9 p% K! R$ a; E在筆者采用的MS-EXCEL軟件中，函數(shù)NORMDIST(x,μ,σ,TRUE)可獲得相應(yīng)的累積正態(tài)分布值，因此函數(shù)（式4）可表達(dá)為y=NORMDIST(LN(x),μ,σ,TRUE)*(A-D)

12、+D。并且以為橫座標(biāo)，以y為縱座標(biāo)，可得適用于擬合處理S型劑量效應(yīng)曲線實驗數(shù)據(jù)的累積正態(tài)分布函數(shù)模型。其中LN(x)x為藥品濃度，對x進(jìn)行對數(shù)化處理可用自然對數(shù)或以其它底數(shù)的對數(shù)；為藥效指標(biāo)。+ S( Q1 5 l6 X2 X. ': j# S- C# '9 W% I0 G1.2.6在細(xì)胞因子類生物藥品的活性測定中，常以倍比稀釋度做橫座標(biāo)，則細(xì)胞因子濃度隨稀釋度增加而降低，代表細(xì)胞因子藥效作用的光密度讀數(shù)也隨稀釋度增加而降低，此時用于擬合的函數(shù)（式4）應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的變換同樣，函數(shù)（式5）可表達(dá)為y=(1?NORMDIST(LN(x),μ,σ,TR

13、UE)*(A-D)+D，其中x為相應(yīng)實驗點的藥品稀釋倍數(shù)，獲得如圖4擬合細(xì)胞因子活性測定的累積正態(tài)分布曲線。在圖4中，四參數(shù)方程曲線（式1）參數(shù)取值為A=0.8，D=0.1，C=0.01，B=-1.4，此時的中點稀釋倍數(shù)為6.6439(稀釋倍數(shù)為2)；以累積正態(tài)分布曲線（式5）對之?dāng)M合得參數(shù)值為A=0.7938，D=0.1066，μ=6.6420，σ=1.6846時，兩曲線基本重合（12等距點殘差平方和為9.4E-05），并且具有相同生理學(xué)含義的參數(shù)值也基本相等。5 - u! F4 ) B  n% _; T& Y1 H2 |

14、0; e2 '0 f# E' E" O7 '1.3擬合處理：3 d7 s, q( h, e0 a! : _3 I, '0 A* W" |+ w以作者實驗室中的部分細(xì)胞因子類生物藥品的活性測定實驗數(shù)據(jù)，分別用四參數(shù)方程（式1）與累積正態(tài)分布（式5）兩種擬合函數(shù)模型，采用MS-EXCEL軟件按最小二乘法原理以前述方法進(jìn)行擬合，獲得各樣品測試的擬合參數(shù)結(jié)果。- c8 M$   m$ E  " a& % / a6 C/ q6 z& B, M: m; P' B1.4擬合

15、效果比較：. C  h0 R" w* d" p* V! D: ?8 m: d2 J* : Y# 6 H& l殘差平方和的最小值是評價擬合好壞的直接指標(biāo)。從實際應(yīng)用考慮，如上述兩種擬合方法無差別，則獲得的具有相同生理含義的相應(yīng)擬合參數(shù)應(yīng)相等，將多個樣品測試結(jié)果的相應(yīng)擬合參數(shù)成對作圖應(yīng)為一直線，以直線方程擬合，則有截距為0、斜率為1、相關(guān)系數(shù)為1的理論期望。因此，以四參數(shù)方程擬合的相應(yīng)參數(shù)值為橫座標(biāo)，以累積正態(tài)分布擬合的相應(yīng)參數(shù)值為縱座標(biāo)，對相應(yīng)的擬合參數(shù)結(jié)果作擬合效果一致性分析。( p6 F% u; Y! r$ H3 / * r 

16、0;J1 t+ d3 q" # N! 1.5結(jié)果：! Y! J, & F, ?/ P$ h8 x  e8 - W3 _  E" P, ( F7 s1.5.1對139例G-CSF活性測定實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，兩擬合方法獲得的具有相同生理含義的相應(yīng)擬合參數(shù)及殘差平方和的最小值極為接近，因篇幅原因不能給出全部的數(shù)據(jù)?？紤]到中點稀釋度是評價藥效的指標(biāo)，是最主要的參數(shù)，139例數(shù)據(jù)中的第77例樣品該指標(biāo)相對誤差最大，按倍比稀釋的12孔兩平行列原始測定數(shù)據(jù)為：0.404、0.4、0.354、0.261、0.167、0.113、0.07、0.0

17、53、0.034、0.014、0.007、0和0.413、0.403、0.363、0.26、0.173、0.111、0.062、0.043、0.029、0.018、0.009、0；按（式1）擬合所得的最大吸收A0.446954、最小吸收D0.011734、斜率因子B-1.15479、中點濃度C0.045794換算為中點稀釋度4.448687、殘差平方和0.00112，按（式5）擬合所得的最大吸收A0.437945、最小吸收D0.015487、方差S2.003633、均值U或中點稀釋度4.495227、殘差平方和0.001474。表1給出全部139例所得的各項可比較指標(biāo)，按上述一致性檢驗方法的分

18、析結(jié)果，均與理論期望非常接近。+ V# , |' F7 N! C. D+ m- N7 n5 V5 Z: H8 - / g6 S$ w1.5.2對47例IL-6活性測定實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果見表2，兩擬合方法同樣有很好的一致性。$ K- K( z& U& R6 : E1 ?0 / m1 ?' l7 4 a6 J2討論：0 a3 . g7 I, r8 x- |8 a: B3 . M% A8 U( T. a2.1用于描述藥物濃度與藥效學(xué)關(guān)系的數(shù)學(xué)模型，一般有線性、對數(shù)線性、雙曲線、S曲線等6、7、8。最常見的S型劑量效應(yīng)曲線模型，其數(shù)學(xué)表達(dá)式為（式6），變換后可得（式

19、7）。( D; A% E& '$ c' h/ y( G0 T* t: q! g: t3 5 ?5 R可以看出，當(dāng)E=y,c=x,E=D,E=A?D,EC=C,r=?B0max50時，（式7）則變?yōu)椋ㄊ?），即兩個不同表達(dá)的數(shù)學(xué)模型是完全等價的。換言之，用于細(xì)胞因子活性測定實驗數(shù)據(jù)擬合，常見于現(xiàn)代酶標(biāo)儀內(nèi)置處理程序的四參數(shù)方程，等同用于藥效學(xué)實驗數(shù)據(jù)擬合的S型劑量效應(yīng)曲線方程。特別是當(dāng)1,0max0E=E=（以藥效百分?jǐn)?shù)表達(dá)）時，則方程更為簡捷。( r. F+ G2 E8 t) a! c  d2 ' 8 C( 8 q9 u! j6 V 

20、; B2.2在藥理學(xué)教科書中，還簡單提及了質(zhì)反應(yīng)量效曲線如圖5與統(tǒng)計分布的關(guān)系，文獻(xiàn)7中也明確提及了質(zhì)反應(yīng)的“正態(tài)累積曲線”，但無進(jìn)一步的介紹。本文中的數(shù)據(jù)及分析顯示（式3）與（式1）的曲線極為相似，從而采用累積正態(tài)分布擬合實驗數(shù)據(jù)；作者認(rèn)為量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)的S型量效曲線均可能采用此法擬合，雖沒有從數(shù)學(xué)上證明（式3）可完全替代（式1），也因數(shù)據(jù)來源的局限沒有討論適用的范圍，但為擬合方程的選擇提出了另一種可能，是否可用（式3）擬合其它情況下的S型量效曲線，應(yīng)視具體的實驗數(shù)據(jù)確定。# E% , B$ s9 I/ M: Q- I% M6 E- M1 _5 w2.3（式6）中的r稱為Hill系

21、數(shù)，以及等價函數(shù)（式1）中的參數(shù)B，一般認(rèn)為沒有任何生理學(xué)含義，只表示曲線的陡峭程度。如采用本文介紹的累積正態(tài)分布函數(shù)（式3），對S型劑量效應(yīng)曲線進(jìn)行擬合，除相應(yīng)參數(shù)與（式1）、（式6）中相應(yīng)參數(shù)同樣具有生理學(xué)含義外，特別是參數(shù)σ，代表正態(tài)分布方差，也就是測試藥物在實驗個體上藥效分布的數(shù)學(xué)描述，具有明確的生理學(xué)含義。對照兩種擬合方法，有理由相信，上述表示曲線陡峭程度的參數(shù)其生理學(xué)含義，同樣是代表測試藥物在實驗個體上的藥效分布，不同處在于它們并不能直接代表分布方差。/ $ : v: P5 e0 A6 c( X0 g7 5 8 . r  d2.4藥效學(xué)實驗數(shù)據(jù)采用（式3）擬合，則比用（式6）或等價的（式1）擬合可提供更多的有價值信息。如在細(xì)胞因子類生物藥品的活性測定中，有可能通過有目的調(diào)整細(xì)胞培養(yǎng)條件，調(diào)整檢測細(xì)胞對細(xì)胞因子敏感性的分布方差，從而調(diào)整擬合曲線的陡峭程度，以獲得更好的