惡性腫瘤與血栓

1、2012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future Together12012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future Together 腫瘤發(fā)生的止血異常有血栓形成和彌散性血管內(nèi)凝血(DIC) 。與其它原因發(fā)生的血栓有所不同，它一般影響下肢深靜脈，而且是孤立的，腫瘤的靜脈血栓可以是游走性的，可累及淺靜脈和深靜脈，及一些少見(jiàn)的部位，如：上臂和胸部。22012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future Together有些病例對(duì)抗凝治療無(wú)效，在一些癌癥患者，靜脈血栓可以是首發(fā)癥狀，在患者還無(wú)任何其它

2、癥狀時(shí)出現(xiàn)，直到數(shù)月甚或數(shù)年才發(fā)現(xiàn)腫瘤，靜脈血栓是癌癥的重要并發(fā)癥大約可在4%20% 患者中發(fā)生動(dòng)脈血栓少見(jiàn)可見(jiàn)于骨髓增生性疾病。32012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future Together42012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future Together 在癌癥患者尸體解剖中經(jīng)常見(jiàn)到血栓栓塞，與4%20% 的臨床發(fā)生率相比尸檢靜脈血栓發(fā)生率可高達(dá)50% ，癌癥患者靜脈血栓的發(fā)生率在胰腺、胃、腦、卵巢、腎和肺，以及出現(xiàn)轉(zhuǎn)移瘤時(shí)最高，近來(lái)更發(fā)現(xiàn)淋巴瘤中靜脈血栓發(fā)生率高，患者接受化療時(shí)靜脈血栓發(fā)生高6.5 倍，還發(fā)現(xiàn)應(yīng)用

3、抗血管增生藥者靜脈血栓高，應(yīng)用反應(yīng)停治療多發(fā)性骨髓瘤可導(dǎo)致大約7%10% 的下肢靜脈血栓。52012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future Together住院的癌癥患者靜脈血栓發(fā)生率高，癌癥患者手術(shù)比非癌癥患者同樣手術(shù)術(shù)后深部靜脈血栓增加 2 倍,致死性肺栓塞增加 3 倍，通過(guò)前瞻性研究對(duì)癌癥患者臨床靜脈血栓的發(fā)病率比較清楚的是乳腺癌患者在 I 或II 期乳腺癌者應(yīng)用他莫昔芬(Tamoxifen)治療者血栓栓塞的危險(xiǎn)約 1%.62012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future Together在一組大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中，估價(jià)

4、 Tamoxifen 對(duì)乳腺癌的預(yù)防，將高危的健康婦女隨機(jī)分為T(mén)amoxifen 或安慰劑歷時(shí)5 年，深部靜脈血栓的危險(xiǎn)在Tamoxifen 組每年為0.314%而安慰劑組為每年0.084%，與此相關(guān)的肺栓塞為0.069%和0.023%，而且在年齡大于 50歲的婦女血栓發(fā)生率最高。72012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future Together在 II 期乳腺癌婦女接受化療者其血栓發(fā)生率在 5%和13% 之間，其中絕經(jīng)期之后的婦女血栓發(fā)生率最高，化療加用 Tamoxifen也比單用化療增加血栓危險(xiǎn)，有報(bào)道乳腺癌已轉(zhuǎn)移的患者接受化療其血栓發(fā)生率為 17.6%

5、 ，在患進(jìn)展性癌癥患者血栓栓塞的危險(xiǎn)較高，如接受化療的腦瘤患者，腺癌患者，如直腸癌，胰腺癌，和胃腸癌似乎特別易于發(fā)生靜脈血栓，但是目前尚未精確地估計(jì)其血栓發(fā)生率。82012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future Together 有報(bào)道在進(jìn)展性卵巢癌接受化療的患者血栓發(fā)生率為 10.6% ，癌癥患者進(jìn)行手術(shù)時(shí)其術(shù)后血栓形成比經(jīng)歷同樣手術(shù)的非癌癥患者約高 2 倍。日本婦產(chǎn)腫瘤學(xué)會(huì)統(tǒng)計(jì)了19912007 年十五年中子宮癌切除的患者肺栓塞增加了 6.5 倍，下肢靜脈血栓增加了 3.5 倍。子宮惡性腫瘤患者的PE和DVT高出良性子宮切除疾病的 16倍。2008 年A

6、SCO 報(bào)導(dǎo)惡性腫瘤PE、DVT比非腫瘤人群高出 6 倍。92012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future Together Sack 等綜合文獻(xiàn)報(bào)道指出：最常見(jiàn)的并發(fā)血栓的腫瘤好發(fā)于胰腺、肺和胃。Lieberman通過(guò)回顧性的系列分析報(bào)道，在男性中肺和胰腺的癌是最常見(jiàn)并發(fā)血栓形成，而在女性中最常見(jiàn)的并發(fā)血栓的是婦科的癌，如子宮和卵巢癌。結(jié)腸和胰腺的癌，很可能是并發(fā)血栓形的癌的分布與在總?cè)丝谥邪┑念l率相關(guān)。 102012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future Together Trousseau報(bào)道的血栓性靜脈炎是惡性腫瘤

7、的先兆，但是有關(guān)原發(fā)性深部靜脈血栓的患者有發(fā)生癌的危險(xiǎn)還存在爭(zhēng)論，雖然不少學(xué)者的報(bào)道認(rèn)為原發(fā)性深部靜脈血栓是隱匿性癌的信號(hào)，但是仍然有些學(xué)者認(rèn)為對(duì)這種患者嚴(yán)格的觀察有無(wú)隱匿性癌是否合宜。一般認(rèn)為在年齡大的患者若出現(xiàn)原發(fā)性深部靜脈血栓應(yīng)該警惕是否有隱匿性癌，在男性應(yīng)注意前列腺、結(jié)腸和膀胱癌，而在女性應(yīng)注意結(jié)腸、乳腺和子宮內(nèi)膜癌，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的篩選檢驗(yàn)。112012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future Together122012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future Together 應(yīng)用免疫化學(xué)或電子顯微鏡技術(shù)已經(jīng)證實(shí)在原

8、發(fā)癌和轉(zhuǎn)移癌之中和周圍有纖維蛋白，同樣也發(fā)現(xiàn)，血小板血栓和生長(zhǎng)中的瘤細(xì)胞緊密結(jié)合，表明血小板在腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中有一定的功用，這種病理所見(jiàn)表明止血作用引起的腫瘤周圍纖維蛋白的沉積和血小板的激活可能在宿主對(duì)生長(zhǎng)的腫瘤的反應(yīng)中起重要作用。132012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future Together這種反應(yīng)在輕度時(shí)可能有助于限制腫瘤生長(zhǎng)，但是過(guò)度的反應(yīng)對(duì)宿主是有害的( 即產(chǎn)生血栓) 和有助于腫瘤(促進(jìn)血管生成和腫瘤生長(zhǎng)) ，與纖維蛋白原相關(guān)的蛋白(Fibrinogen - related proteins FRPs) 在腫瘤中的分布為在癌癥患者中高凝狀態(tài)的發(fā)生

9、原因提供了重要線索，有實(shí)驗(yàn)證明給予纖維蛋白原和抗纖維蛋白原抗體可選擇性地濃集在動(dòng)物和人的腫瘤，也有實(shí)驗(yàn)證明在大鼠和人的腫瘤中有FRPs.142012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future Together近年來(lái)大量的免疫組化，電子顯微鏡已經(jīng)顯示在人和動(dòng)物腫瘤的幾種原位瘤和轉(zhuǎn)移瘤中 FRPs沉積并且有交聯(lián)的纖維蛋白，F(xiàn)RPs的解剖分布因腫瘤而異，在癌癥中 FRPs是沉積于圍繞腫瘤細(xì)胞的基質(zhì)中，相反在腫瘤基質(zhì)中心區(qū) FRPs不明顯，應(yīng)用抗體鑒定 FRPs確認(rèn)有纖維蛋白原和各種相關(guān)的蛋白，包括未交聯(lián)的和交聯(lián)的纖維蛋白，以及纖維蛋白原和纖維蛋白降解產(chǎn)物，在腫瘤中纖維

10、蛋白的沉積也因腫瘤類型而異。152012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future Together 已有報(bào)道：50% 癌癥患者和 90% 有轉(zhuǎn)移瘤的患者顯示 1 至數(shù)個(gè)凝血參數(shù)異常。最常見(jiàn)的包括凝血因子水平升高( 如纖維蛋白原，因子 V，VIII，IX 和XI)，纖維蛋白原/纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDPs) 增加和血小板增加，癌癥患者高凝狀態(tài)的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，一般的因素如發(fā)生急性相反應(yīng)，蛋白代謝異常，壞死，血液動(dòng)力學(xué)的改變( 如臥床導(dǎo)致瘀血) 都會(huì)有助于凝血的激活，但是關(guān)鍵的作用是由于腫瘤細(xì)胞特殊的促凝機(jī)制。162012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Bui

11、lding the Future Together惡性腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)多種途徑和止血系統(tǒng)相互作用，基本上可分為 2 類，其一是腫瘤細(xì)胞的活性，包括促凝活性，纖維蛋白溶解活性和釋放細(xì)胞因子 如白細(xì)胞介素(IL- 1) ，腫瘤壞死因子(TNF) 和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF) ，其二直接與其它血細(xì)胞相互作用，如內(nèi)皮細(xì)胞，血小板和單核細(xì)胞。172012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future Together 腫瘤細(xì)胞的促凝活性，大量的文獻(xiàn)報(bào)道腫瘤細(xì)胞有各種促凝活性(Procoagulant activit ies PCAs) ，其中已明確認(rèn)定的是組織因子(TF)

12、和癌促凝物(CP) 。TF是47KD 的穿膜糖蛋白，它和因子VII形成大分子復(fù)合物，這是凝血過(guò)程啟動(dòng)的第一步。182012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future Together這種復(fù)合物可激活因子 X 和IX.用免疫組化方法可在正常和惡性瘤組織中發(fā)現(xiàn)它們，CP是68KD 的半胱氨酸蛋白酶，它可以直接激活因子 I 而不依賴因子 VII，已在惡性腫瘤組織中檢查出來(lái)，人的腫瘤中還發(fā)現(xiàn)數(shù)種其它PCAs，包括腫瘤細(xì)胞膜上伴有因子 V 受體的微體，這有助于組合凝血酶原酶復(fù)合物，以及能夠使纖維蛋白交聯(lián)的類因子 XIII 活性。腫瘤細(xì)胞還可引起內(nèi)皮細(xì)胞激活并釋放促凝物質(zhì)。

13、192012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future Together(1)TF依賴因子VII，因此不能使缺因子VII血漿的凝固時(shí)間縮短，或者直接激活因子X(jué) 為因子X(jué)a，CP的作用與其相反因CP可直接激活因子X(jué) 不依賴因子VII，(2)各有特定的抑制劑，TF有大量脂類，因此對(duì)磷脂酶- C敏感，而CP對(duì)半胱氨酸蛋白酶抑制物如碘乙酰胺或HgCL2 敏感，202012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future Together(3)使用抗TF單抗和抗CP單抗對(duì)各自的凝血試驗(yàn)有不同的抑制作用，(4)TF的活性可被組織因子途徑抑制物(TF

14、PI) 抑制，而TFPI對(duì)CP無(wú)抑制作用，近年來(lái)應(yīng)用全反式維甲酸( AT R A )治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL) ，一些報(bào)道指出APL 細(xì)胞表達(dá)TF和CP，AT R A可以減低APL 細(xì)胞表達(dá)TF和CP212012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future TogetherTF可見(jiàn)于單核細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞等，而CP僅見(jiàn)于惡性細(xì)胞，在急性髓系白血病中發(fā)病時(shí)可在骨髓單個(gè)核細(xì)胞發(fā)現(xiàn)CP但在完全緩解后不能再查出，這些都表明CP系被未分化的幼稚細(xì)胞和惡性細(xì)胞所表達(dá)，一旦細(xì)胞分化正常即不再表達(dá)，在不同類型細(xì)胞中TF可被AT R A下調(diào)，因此這兩種主

15、要的細(xì)胞促凝物TF和CP不同表達(dá)和調(diào)節(jié)對(duì)于了解惡性腫瘤凝血激活的病理生理以及監(jiān)測(cè)腫瘤的治療反應(yīng)可能有重要意義。此外癌癥患者血小板釋放微顆粒到血漿也與PCA 有關(guān)。222012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future Together許多腫瘤細(xì)胞在它們的表面能夠表達(dá)纖溶系統(tǒng)所需要的全部蛋白，如尿激酶型(U- PA )和組織型纖溶酶原激活劑(t - PA ) ，也能產(chǎn)生纖溶酶原激活劑抑制物 1 和2( PA I- 1 和PA I - 2) ，此外在腫瘤細(xì)胞膜上存在特殊的受體，它們有利于所有纖溶成分的組合，這些受體除調(diào)節(jié)纖維蛋白外可能對(duì)腫瘤的不同功能的調(diào)節(jié)具有重要作

16、用。232012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future Together通過(guò)這些受體介導(dǎo)有助于纖溶系統(tǒng)激活，而且可能在一些白血病患者發(fā)生出血的原因中有重要作用，相反某些實(shí)體瘤患者出現(xiàn)的血漿纖溶活性的受損可能是這些患者血栓形成的原因，近來(lái)的報(bào)道表明纖溶酶原激活劑和它們的抑制物的失衡可能在腫瘤浸潤(rùn)、腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移中起作用，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些蛋白的一種或多種在一些惡性腫瘤患者中是無(wú)病間隔和長(zhǎng)期生存指數(shù)。242012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future Together腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生一些不同的炎性細(xì)胞因子，其中有些可影響內(nèi)皮細(xì)胞的

17、抗凝特性，如TNF - 2 和IL - 1以及脂多糖(LPS或內(nèi)毒素)可引起內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá) TF和PA I - 1，下調(diào)凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(Thrombomodulin TM) 而TM- 凝血酶水平的減低可使蛋白 C 系統(tǒng)的激活減低，而蛋白C 是重要的抗凝系統(tǒng)，也有報(bào)道認(rèn)為來(lái)自腫瘤的IL - 1在一些急性白血病患者 DIC 的發(fā)病中起作用。252012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future Together此外在人和動(dòng)物的腫瘤細(xì)胞還分泌一種多肽血管通透因子(VPF) 或血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，這就闡明了為什么許多腫瘤微血管通透性增高，VEGF 在腫瘤血管增生

18、中起重要作用，在一些腫瘤細(xì)胞中VEGF 的合成已在分子水平上與這些細(xì)胞中 TF合成的調(diào)節(jié)相聯(lián)接，有些腫瘤細(xì)胞 TF基因的高表達(dá)可引起 VEGF 基因的高表達(dá)，因此細(xì)胞表面 VEGF 表達(dá)的分子關(guān)聯(lián)顯示凝血過(guò)程，炎性細(xì)胞因子和惡性腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移之間的重要的相互作用。262012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future Together 在實(shí)體瘤患者 TFPI 水平升高而TFPI抑制bFGF 引起的血管增生。腫瘤引起的新生血管結(jié)構(gòu)和功能異常其特點(diǎn)是高通透性導(dǎo)致血漿漏出造成比容增加，血黏度增高，血流淤滯易發(fā)生血栓。 腫瘤細(xì)胞與血細(xì)胞的相互作用包括內(nèi)皮細(xì)胞、血小板和單

19、核細(xì)胞巨噬細(xì)胞。272012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future Together 腫瘤細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞產(chǎn)物，也可以和單核 巨噬系統(tǒng)作用，并引起這些細(xì)胞表達(dá)TF，有報(bào)道由腫瘤患者分離的巨噬細(xì)胞比對(duì)照細(xì)胞表達(dá)更多的 TF，這可能與癌癥患者高凝狀態(tài)的發(fā)生有關(guān)也與腫瘤組織中纖維蛋白的沉積有關(guān)，也有材料顯示不同類型癌癥患者循環(huán)中的單核細(xì)胞TF的表達(dá)增加。282012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future Together可見(jiàn)高凝狀態(tài)或稱為易栓狀態(tài)(Thrombophilic state) 是由于腫瘤細(xì)胞本身可以影響止血作用各方面即

20、凝血過(guò)程，抗凝，纖溶和血小板，這不僅造成惡性腫瘤患者的易栓狀態(tài)，而且凝血，血小板等的改變，還有利于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。 292012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future Together 在癌癥患者多種危險(xiǎn)因子有助于引起高凝狀態(tài)，抗腫瘤療法包括單一的或多種的化療，激素療法和血液細(xì)胞生長(zhǎng)因子都不可避免的參與靜脈和動(dòng)脈血栓形成，化療可改變凝血因子和自然抗凝物的水平，降低纖溶活性和直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，已觀察到 49例II 期乳腺癌患者在化療前和化療過(guò)程中出現(xiàn)激活的部分凝血活酶時(shí)間(APTT)和凝血酶時(shí)間(TT) 縮短，在10例頭頸部癌患者注射 5Fu 后纖維蛋白

21、A肽( F PA ) 水平增加，注射結(jié)束后F PA 回復(fù)正常。302012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future Together在應(yīng)用環(huán)磷酰胺，methotrexate和5Fu(CMF)治療II 期乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)蛋白C和蛋白S抗原水平和活性減低( 可降 70%90%) 而PA I - 1 水平升高，在 40 例III 期和IV期肺癌患者化療后組織型纖溶酶原激活劑(t - PA ) 明顯下降，PA I - 1 增加，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)doxorubicin ，vincristine和bleomycin引起內(nèi)皮收縮和血小板粘附，而內(nèi)皮收縮可以暴露內(nèi)皮下基質(zhì)，它可以啟動(dòng)

22、凝血激活，312012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future Together在體外試驗(yàn)觀察到內(nèi)皮細(xì)胞與化療后的血漿溫育后與血小板的反應(yīng)性增加，但化療前的血漿無(wú)此作用，這一作用也可由于將血漿加熱或者加入可以封閉血小板糖蛋白IIb/IIIa 的合成多肽RGD而消失，而且內(nèi)皮細(xì)胞反應(yīng)性的增加與血漿中白細(xì)胞介素I(IL - 1) 有關(guān)，表明化療藥通過(guò)引起IL - 1 釋放(I L- 1 有助于黏附分子在內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá))未改變內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)對(duì)血小板的反應(yīng)性。322012 | 共創(chuàng)未來(lái)共創(chuàng)未來(lái)2012 | Building the Future Together 由于年齡，癌的類型和病期等因素因此難以確定每一藥物的病因作用和危險(xiǎn)程度，但對(duì)少數(shù)抗腫瘤藥物，如L- 門(mén)冬酰胺酶和Ta moxi fa n的引起高凝的作用了解最多，L- 門(mén)冬酰胺酶通過(guò)減低血漿中蛋白合成所需的L- 門(mén)冬氨酸而抑制白細(xì)胞的