高尿酸血癥與腎損害

1、高尿酸血癥與腎臟損害 高尿酸血癥的概述高尿酸血癥的概述高尿酸血癥的病因和危害高尿酸血癥的病因和危害高尿酸血癥腎損害高尿酸血癥腎損害腎功能不全與高尿酸血癥腎功能不全與高尿酸血癥治療治療內(nèi)內(nèi) 容容 提提 要要u高尿酸血癥（高尿酸血癥（HUAHUA）定義：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同）定義：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日日兩次兩次空腹血尿酸（空腹血尿酸（SUA SUA ）水平：男）水平：男 性性420 mol/L420 mol/L，女性，女性360 mol/L360 mol/L。u高尿酸血癥不能等同于痛風(fēng)高尿酸血癥不能等同于痛風(fēng) 高尿酸血癥定義高尿酸血癥定義高尿酸高尿酸 血癥血癥痛風(fēng)痛風(fēng)高尿酸血癥的流行病學(xué)

2、高尿酸血癥的流行病學(xué)pHUA 的流行總體呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)的流行總體呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)p男性多女性男性多女性p年輕化年輕化p有一定的地區(qū)差異有一定的地區(qū)差異2012臺(tái)灣痛風(fēng)與高尿酸血癥診療指引臺(tái)灣痛風(fēng)與高尿酸血癥診療指引患病率患病率方圻等：中華內(nèi)科雜志方圻等：中華內(nèi)科雜志 1983；22：434 杜蕙等：中華風(fēng)濕病學(xué)雜志杜蕙等：中華風(fēng)濕病學(xué)雜志 1998；2（2）患病率患病率高尿酸血癥的流行病學(xué)高尿酸血癥的流行病學(xué)高尿酸血癥的流行病學(xué)高尿酸血癥的流行病學(xué)2013高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識(shí)高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識(shí) 患病率患病率2013高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識(shí)高尿酸血癥和痛風(fēng)

3、治療中國專家共識(shí) 患病年齡患病年齡高尿酸血癥的流行病學(xué)高尿酸血癥的流行病學(xué)高尿酸血癥的概述高尿酸血癥的概述高尿酸血癥的病因和危害高尿酸血癥的病因和危害高尿酸血癥腎損害高尿酸血癥腎損害腎功能不全與高尿酸血癥腎功能不全與高尿酸血癥治療治療內(nèi)內(nèi) 容容 提提 要要食物核蛋白食物核蛋白核核苷苷酸酸嘌嘌呤呤尿尿酸酸核核酸酸PNO體細(xì)胞核蛋體細(xì)胞核蛋白白尿酸的形成機(jī)理尿酸的形成機(jī)理5-磷酸核糖磷酸核糖+ATP5-磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸+谷氨酰胺谷氨酰胺1-氨基氨基-5-磷酸磷酸-核糖（核糖（PRA)次黃嘌呤核苷酸次黃嘌呤核苷酸(IMP)腺苷酸腺苷酸(AMP)核酸核酸次黃嘌呤核苷次黃嘌呤核苷次黃嘌呤次黃

4、嘌呤黃嘌呤黃嘌呤尿尿 酸酸腺苷腺苷鳥苷酸鳥苷酸(GMP)鳥苷鳥苷鳥嘌呤鳥嘌呤核酸核酸E3甘氨酸甘氨酸甲酸鹽甲酸鹽E7E5E6E6E8E8腺嘌呤腺嘌呤E4E1PRPPE2尿酸的合成尿酸的合成XOPRPPHGPRT尿酸在人體的轉(zhuǎn)運(yùn)尿酸在人體的轉(zhuǎn)運(yùn)外源性尿酸外源性尿酸腎臟排泄腎臟排泄600mg/日日內(nèi)源性尿酸內(nèi)源性尿酸80%20%每天產(chǎn)生每天產(chǎn)生750mg尿酸池尿酸池(1200mg)(1200mg)腸內(nèi)分解腸內(nèi)分解200mg/日日每天排泄約每天排泄約5001000mg尿酸合成增多因素尿酸合成增多因素特發(fā)性特發(fā)性次黃嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺乏次黃嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺乏PRPPPRPP合成酶活性合成酶活性溶

5、血溶血淋巴增殖性疾病淋巴增殖性疾病骨髓增生性疾病骨髓增生性疾病真性紅細(xì)胞增多癥真性紅細(xì)胞增多癥銀屑病銀屑病PagetPagets s病病IIIIII、V V、VIIVII型糖原累型糖原累積病積病橫紋肌溶解橫紋肌溶解運(yùn)動(dòng)運(yùn)動(dòng)飲酒飲酒肥胖肥胖高嘌呤飲食高嘌呤飲食尿酸排泄減少因素尿酸排泄減少因素特發(fā)性特發(fā)性腎功能不全腎功能不全多囊腎多囊腎隱匿性糖尿病隱匿性糖尿病高血壓高血壓酸中毒酸中毒饑餓性酮癥饑餓性酮癥甲旁亢甲旁亢甲減甲減BartterBartter綜合征綜合征DownDown綜合征綜合征藥物藥物飲酒飲酒結(jié)節(jié)病結(jié)節(jié)病高尿酸血癥的危害高尿酸血癥的危害血血 尿尿 酸酸 升升 高高沉積于關(guān)節(jié)沉積于關(guān)節(jié)沉

6、積于腎臟沉積于腎臟刺激血管壁刺激血管壁損傷胰腺損傷胰腺B B細(xì)胞細(xì)胞痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎尿酸性腎病尿酸性腎病尿酸結(jié)石尿酸結(jié)石動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化誘發(fā)或加重誘發(fā)或加重糖尿病糖尿病關(guān)節(jié)變形關(guān)節(jié)變形尿尿 毒毒 癥癥加重冠心病加重冠心病高血壓高血壓高尿酸的危害高尿酸的危害高尿酸血癥的概述高尿酸血癥的概述高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制和危害高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制和危害高尿酸血癥腎損害高尿酸血癥腎損害腎功能不全與高尿酸血癥腎功能不全與高尿酸血癥治療治療內(nèi)內(nèi) 容容 提提 要要p大量研究證實(shí)，隨著大量研究證實(shí)，隨著 SUA 的增高，慢性腎的增高，慢性腎 ?。ú。–KD）、糖尿?。?、糖尿病腎病的患病率顯著增加，而生

7、存率顯著下降腎病的患病率顯著增加，而生存率顯著下降pSUA 也是急慢性腎衰竭發(fā)生及預(yù)后差的強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因素也是急慢性腎衰竭發(fā)生及預(yù)后差的強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因素p降低降低 SUA 對(duì)腎臟疾對(duì)腎臟疾 病的控制有益病的控制有益p日本，對(duì)于日本，對(duì)于CKD 3 級(jí)以上的合并高尿酸血癥患者，常規(guī)治療方案級(jí)以上的合并高尿酸血癥患者，常規(guī)治療方案推薦使用別嘌呤醇及推薦使用別嘌呤醇及 苯溴馬隆，通過降尿酸治療延緩苯溴馬隆，通過降尿酸治療延緩CKD 進(jìn)展，進(jìn)展，預(yù)防心血管事件發(fā)生預(yù)防心血管事件發(fā)生高尿酸血癥對(duì)腎的損害高尿酸血癥對(duì)腎的損害2013高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識(shí)高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識(shí) p尿酸與

8、腎動(dòng)脈性高血壓尿酸與腎動(dòng)脈性高血壓 相關(guān)，尤其是使用利尿劑者。相關(guān)，尤其是使用利尿劑者。SUA 水平每水平每增加增加 60 mol/L，高血壓發(fā)病相對(duì)危險(xiǎn)增加，高血壓發(fā)病相對(duì)危險(xiǎn)增加 13%。pHUA顯著增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，更是心力衰竭、缺血性卒中顯著增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，更是心力衰竭、缺血性卒中發(fā)生及死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。發(fā)生及死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。p降低降低 SUA 可以顯著改善冠狀動(dòng)脈血流及擴(kuò)張型心肌病可以顯著改善冠狀動(dòng)脈血流及擴(kuò)張型心肌病 的左室功的左室功能，減少高血壓腎病患者心血管及全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)。能，減少高血壓腎病患者心血管及全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)。 增加增加CKDCKD的危險(xiǎn)因素的危險(xiǎn)因素20

9、13高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識(shí)高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識(shí) 1 1、尿酸和尿酸鹽沉積可導(dǎo)致小管萎縮和腎單位毀損。、尿酸和尿酸鹽沉積可導(dǎo)致小管萎縮和腎單位毀損。 2 2、尿酸鹽沉積引起的間質(zhì)炎癥反應(yīng)。、尿酸鹽沉積引起的間質(zhì)炎癥反應(yīng)。 3 3、高尿酸血癥引起的腎臟血管病變。、高尿酸血癥引起的腎臟血管病變。 4 4、尿酸形成腎內(nèi)小鈣化易引發(fā)繼發(fā)性細(xì)菌感染。、尿酸形成腎內(nèi)小鈣化易引發(fā)繼發(fā)性細(xì)菌感染。高尿酸血癥腎損害的機(jī)制高尿酸血癥腎損害的機(jī)制高尿酸血癥致腎臟疾病的分子機(jī)制高尿酸血癥致腎臟疾病的分子機(jī)制 Richard J et al.Is There a Pathogenetic Role

10、for Uric Acid in Hypertension and Cardiovascular and Renal Disease? Hypertension. 2003;41:1183-1190. Kang，DH et al. A Role for Uric Acid in the Progression of Renal Disease. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 28882897尿酸尿酸RAS nNOS 高血壓高血壓腎小球硬化腎小球硬化腎間質(zhì)纖維化腎間質(zhì)纖維化 尿酸尿酸MAP KinasesErk,p38NF- BAP-1COX2 (TXA2) MCP-1

11、PDGF 細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖炎癥炎癥OAT尿酸性腎病類型尿酸性腎病類型急性病變急性病變-急性腎功能衰竭急性腎功能衰竭 尿酸鹽結(jié)晶梗阻尿酸鹽結(jié)晶梗阻 藥物導(dǎo)致的間質(zhì)性腎炎藥物導(dǎo)致的間質(zhì)性腎炎慢性改變慢性改變 慢性間質(zhì)性腎炎慢性間質(zhì)性腎炎 結(jié)石梗阻結(jié)石梗阻 感染感染 藥物相關(guān)性腎病藥物相關(guān)性腎病急性高尿酸性腎病急性高尿酸性腎病短期內(nèi)出現(xiàn)少尿、無尿，血肌酐升高和血尿酸迅短期內(nèi)出現(xiàn)少尿、無尿，血肌酐升高和血尿酸迅速增高，尿中有結(jié)晶、血尿、白細(xì)胞尿。速增高，尿中有結(jié)晶、血尿、白細(xì)胞尿。這些損害大多數(shù)呈一過性改變，如果得到恰當(dāng)?shù)倪@些損害大多數(shù)呈一過性改變，如果得到恰當(dāng)?shù)闹委?，腎功能可恢復(fù)正常。治療，腎功能可

12、恢復(fù)正常。慢性尿酸性腎損害慢性尿酸性腎損害慢性高尿酸血癥腎病慢性高尿酸血癥腎病：早期蛋白尿和鏡下血尿，：早期蛋白尿和鏡下血尿，逐漸出現(xiàn)夜尿增多，尿比重下降。最終由氮質(zhì)血逐漸出現(xiàn)夜尿增多，尿比重下降。最終由氮質(zhì)血癥發(fā)展為尿毒癥。癥發(fā)展為尿毒癥。尿酸性腎結(jié)石尿酸性腎結(jié)石：2025并發(fā)尿酸性尿路結(jié)并發(fā)尿酸性尿路結(jié)石，患者可有腎絞痛、血尿及尿路感染癥狀。石，患者可有腎絞痛、血尿及尿路感染癥狀。.腎動(dòng)脈硬化腎動(dòng)脈硬化痛風(fēng)石沉積痛風(fēng)石沉積腎小球硬化腎小球硬化尿酸鹽結(jié)晶尿酸鹽結(jié)晶高尿酸血癥的概述高尿酸血癥的概述高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制和危害高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制和危害高尿酸血癥腎損害高尿酸血癥腎損害腎功能不全與高

13、尿酸血癥腎功能不全與高尿酸血癥治療治療內(nèi)內(nèi) 容容 提提 要要慢 性 腎 病 及 高 血 壓 患 者 發(fā) 生 高 尿 酸 血 癥 的 機(jī) 制飲 酒高嘌呤飲食血管內(nèi)皮損傷組織缺血、缺氧腎小球硬化入球小動(dòng)脈收縮 胰島素抵抗（高胰島素血癥）腎小球?yàn)V過率組織ATP合成降解腺苷、次黃嘌呤嘌呤氧化酶局部乳酸產(chǎn)生血乳酸水平尿酸產(chǎn)生尿酸分泌尿酸/陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白尿酸濾過腎小管Na+-H+交換Na+重吸收尿酸重吸收Na+偶聯(lián)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)利尿劑使用細(xì)胞外液濃縮腎小管上皮細(xì)胞重吸收體液慢 性 腎 病 及 高 血 壓 血尿酸水平尿酸性腎病引起的慢性腎衰尿酸性腎病引起的慢性腎衰 慢性腎衰引起的繼發(fā)性高尿酸血癥慢性腎衰引起的繼發(fā)

14、性高尿酸血癥先有反復(fù)發(fā)作的痛風(fēng)史及高尿酸血癥后有腎功能不全先有腎病史或腎功不全后有高尿酸血癥血尿酸/尿尿酸血尿酸/尿尿酸血尿酸/血肌酐血尿酸/血肌酐少有痛風(fēng)發(fā)作高尿酸血癥的概述高尿酸血癥的概述高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制和危害高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制和危害高尿酸血癥腎損害高尿酸血癥腎損害腎功能不全與高尿酸血癥腎功能不全與高尿酸血癥治療治療內(nèi)內(nèi) 容容 提提 要要急性高尿酸性腎病的治療急性高尿酸性腎病的治療堿化尿液堿化尿液血液凈化血液凈化穩(wěn)定細(xì)胞膜：可用谷胱甘肽，必要時(shí)可臨時(shí)使穩(wěn)定細(xì)胞膜：可用谷胱甘肽，必要時(shí)可臨時(shí)使用糖皮質(zhì)激素用糖皮質(zhì)激素改善腎血流量：可用前列地爾等改善腎血流量：可用前列地爾等抑制尿酸合成抑

15、制尿酸合成慢性高尿酸性腎病的治療慢性高尿酸性腎病的治療和通常的高尿酸血癥的治療方法一致和通常的高尿酸血癥的治療方法一致延緩腎病進(jìn)展延緩腎病進(jìn)展干預(yù)治療切點(diǎn)：干預(yù)治療切點(diǎn)：SUA420 mol/LSUA420 mol/L（男性），（男性），360 360 mol/Lmol/L（女性）（女性）控制目標(biāo)：控制目標(biāo)：SUA360 mol/LSUA360 mol/L（對(duì)于有痛風(fēng)發(fā)作的（對(duì)于有痛風(fēng)發(fā)作的患者，患者，SUA300 mol/LSUA300 mol/L）2013高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識(shí)高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識(shí) 2013高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識(shí)高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共

16、識(shí) 高尿酸血癥的治療高尿酸血癥的治療改善生活方式改善生活方式降尿酸治療降尿酸治療2013高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識(shí)高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識(shí) 1 健康飲食：已有痛風(fēng)、HUA、有代謝性和心血管危險(xiǎn)因素及中老年人群，飲食應(yīng)以低嘌呤食物為主。2 多飲水，戒煙限酒：每日飲水量保證尿量在每天1500 ml以上，最好在每天2000 ml以上。同時(shí)提倡戒煙，禁啤酒和白酒，紅酒適量。3 堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)，控制體重：每日中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)30 min以上。肥胖者應(yīng)減體重，使體重控制在正常范圍。改善生活方式改善生活方式2013高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識(shí)高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識(shí) 高尿酸血癥的治療高尿酸血

17、癥的治療改善生活方式改善生活方式降尿酸治療降尿酸治療 避免應(yīng)用使血尿酸升高的藥物避免應(yīng)用使血尿酸升高的藥物 堿化尿液：堿化尿液：將尿?qū)⒛騪HpH維持在維持在 評(píng)估和治療與評(píng)估和治療與HUAHUA相關(guān)的危險(xiǎn)因素：相關(guān)的危險(xiǎn)因素：降壓、降脂、降糖，降壓、降脂、降糖，改善胰島素抵抗，保護(hù)腎功能改善胰島素抵抗，保護(hù)腎功能 降尿酸藥物降尿酸藥物2013高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識(shí)高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識(shí) 降尿酸藥物分類降尿酸藥物分類拉布立酶拉布立酶培戈洛酶培戈洛酶起始劑量起始劑量100mg/d，中、重度慢性腎功能不全的患者起，中、重度慢性腎功能不全的患者起始劑量始劑量 50mg/d每周可遞增

18、每周可遞增50100mg，一日最大量，一日最大量 600mg肌酐清除率檢查腎功能：肌酐清除率檢查腎功能： - Ccr60ml/min，推薦劑量為，推薦劑量為50mg-100mg/d - Ccr15ml/min， 禁用禁用 別嘌呤醇別嘌呤醇非布司他非布司他作用機(jī)制作用機(jī)制 對(duì)黃嘌呤氧化酶對(duì)黃嘌呤氧化酶(XO)高度選擇性抑制高度選擇性抑制 不影響其它嘌呤、嘧啶合成和代謝不影響其它嘌呤、嘧啶合成和代謝 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 同時(shí)抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶同時(shí)抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶(XO) 高效抑制，具有強(qiáng)力降低尿酸強(qiáng)力降低尿酸的作用； 小劑量即可發(fā)揮較高活性，相對(duì)安全。相對(duì)安全。非布司他

19、非布司他不同于別嘌呤醇的、新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑不同于別嘌呤醇的、新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇（活性體）別嘌呤醇（活性體）活性本體活性本體不活性體不活性體非布司他（活性體）非布司他（活性體）腎臟腎臟尿中排泄尿中排泄糞中排泄糞中排泄尿中排泄尿中排泄腎臟腎臟排泄路徑：別嘌呤醇是在肝排泄路徑：別嘌呤醇是在肝臟代謝后成為活性產(chǎn)物臟代謝后成為活性產(chǎn)物-羥羥基嘌呤，只通過腎臟排泄，基嘌呤，只通過腎臟排泄，是單途徑排泄。所以，是單途徑排泄。所以，腎功腎功能不全的患者需要調(diào)整劑量能不全的患者需要調(diào)整劑量。排泄路徑：非布司他是在肝臟代排泄路徑：非布司他是在肝臟代謝后成為非活動(dòng)產(chǎn)物，通過膽汁謝后成為非活動(dòng)產(chǎn)

20、物，通過膽汁和腎臟排泄，是多途徑排泄。包和腎臟排泄，是多途徑排泄。包括糞便和尿，括糞便和尿，所以輕、中度腎功所以輕、中度腎功能不全患者，無需調(diào)整劑量。能不全患者，無需調(diào)整劑量。肝臟肝臟肝臟肝臟非布司他非布司他腎功能不全患者無需調(diào)整劑量腎功能不全患者無需調(diào)整劑量降尿酸至達(dá)標(biāo)率：苯溴馬隆30%別嘌呤醇20 ml/min的腎功能不全患者。對(duì)于Ccr60 ml/min的成人無需減量，每日50100 mg。用藥13周檢查血尿酸濃度，在后續(xù)治療中，成人及14歲以上患者每日50100 mg。長期治療年以上（平均個(gè)月）可以有效溶解痛風(fēng)石。該藥與降壓、降糖和調(diào)脂藥物聯(lián)合使用沒有藥物相互影響。注意事項(xiàng)：治療期間需

21、大量飲水以增加尿量（治療初期飲水量不得少于15002000 ml），以促進(jìn)尿酸排泄，避免排泄尿酸過多而在泌尿系統(tǒng)形成結(jié)石。在開始用藥的前2周可酌情給予碳酸氫鈉或枸櫞酸合劑，使患者尿液的pH調(diào)節(jié)在之間。定期測(cè)量尿液的酸堿度。禁忌證：嚴(yán)重腎功能損害者（腎小球?yàn)V過率低于20 ml/min）及患有嚴(yán)重腎結(jié)石的患者。孕婦、有可能懷孕婦女以及哺乳期婦女禁用。丙磺舒用法及用量：成人一次0.25 g，每日2次，一周后可增至一次0.5 g，每日2次。 根據(jù)臨床表現(xiàn)及血和尿尿酸水平調(diào)整藥物用量，原則上以最小有效量維持。注意事項(xiàng)：不宜與水楊酸類藥、阿司匹林、依他尼酸、氫氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖藥同服。服用

22、本品時(shí)應(yīng)保持?jǐn)z入足量水分（每日2500 ml左右），防止形成腎結(jié)石，必要時(shí)同時(shí)服用堿化尿液的藥物。定期檢測(cè)血和尿pH值、肝腎功能及血尿酸和尿尿酸等。禁忌證：對(duì)本品及磺胺類藥過敏者。肝腎功能不全者。伴有腫瘤的高尿酸血癥者，或使用細(xì)胞毒的抗癌藥、放射治療患者，均不宜使用本品，因可引起急性腎病。有尿酸結(jié)石的患者屬于相對(duì)禁忌證。尿酸酶尿酸酶可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而降低SUA水平。生物合成的尿酸氧化酶主要有：重組黃曲霉菌尿酸氧化酶（Rasburicase），又名拉布立酶，粉針劑，目前適用于化療引起的高尿酸血癥患者；聚乙二醇化重組尿酸氧化酶（PEG-uricase），靜脈注射使用。二者均有快速、強(qiáng)力降低SUA的療效，主要用于重度HUA、難治性痛風(fēng)，特別是腫瘤溶解綜合征患者；培戈洛酶（P